Υπότυποι και μοριακή ταξινόμηση καρκίνου του μαστού

Ο καρκίνος του μαστού, όπως και κάθε νεόπλασμα, διαγιγνώσκεται και ταξινομείται στη βάση των ιστολογικών του χαρακτηριστικών.

Γράφει ο
Σάββας Παπαδόπουλος MD, IFCAP
Παθολογοανατόμος
Διευθυντής Παθολογοανατομικού Εργαστηρίου ΥΓΕΙΑ

Η ταξινόμηση (ιστολογική κατάταξη) του διηθητικού αδενοκαρκινώματος του μαστού σε διαφορετικούς τύπους δεν έχει περιγραφική μόνο αξία, αλλά προσδιορίζει την πρόγνωση και συμβάλλει στην κατανόηση του καρκίνου του μαστού.

Ως διηθητικό ορίζεται το καρκίνωμα του οποίου τα κύτταρα έχουν επεκταθεί πέραν της αδενικής δομής, στο συνδετικό υπόστρωμα του μαστού, και διακρίνεται όπως και το in situ σε δύο ευρείες κατηγορίες, στο πορογενές και στο λοβιακό, οι οποίες προέρχονται από την τελική πορολοβιακή μονάδα του μαζικού αδένα. O Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) κατατάσσει τα επιθηλιακά διηθητικά νεοπλάσματα (αδενοκαρκινώματα) του μαστού όπως φαίνεται στον πίνακα 1 (σελ. 10 βιβλίου WHO).

Κλασικό – μη ειδικού τύπου (NOS) πορογενές καρκίνωμα
Αντιπροσωπεύει το 40%-75% ανάλογα με τις δημοσιευθείσες σειρές των καρκινωμάτων του μαστού και εμφανίζεται συνήθως μετά την τέταρτη δεκαετία της ζωής. Δεν έχει ειδικά μακροσκοπικά χαρακτηριστικά. Μικροσκοπικά διακρίνεται για την ποικιλία του κυτταρικού μεγέθους, τα λιγότερο ή περισσότερο εμφανή πυρήνια, τη μικρή ή μεγάλη ατυπία και τα ποικίλα πρότυπα ανάπτυξης.

Στο 80% των περιπτώσεων συνυπάρχει σε μικρή ή σε μεγαλύτερη έκταση και in situ – DCIS (ενδοπορικό) καρκίνωμα. Για να καταταχθεί ένα διηθητικό καρκίνωμα ως NOS, πρέπει να μην παρουσιάζει ειδικά χαρακτηριστικά σε ποσοστό >50% της συνολικής του έκτασης. Ποσοστό 70%-80% των καρκινωμάτων αυτών έχει θετικούς ορμονικούς υποδοχείς και ποσοστό 20%-30% υπερεκφράζει την πρωτεΐνη HER2/NEU.

Μικτό
Μικτό χαρακτηρίζεται το αδενοκαρκίνωμα που παρουσιάζει σε έκταση 10%-49% χαρακτηριστικά του μη ειδικού πορογενούς καρκινώματος και στην υπόλοιπή του έκταση τα χαρακτηριστικά ενός ειδικού τύπου καρκινώματος. Έτσι τα μικτά αδενοκαρκινώματα κατατάσσονται κατά πρώτον σε μικτά πορογενή με ειδικού τύπου καρκινώματα και κατά δεύτερον σε μικτά πορογενή με λοβιακά καρκινώματα.

Πολύμορφο
Πολύμορφο χαρακτηρίζεται το αδενοκαρκίνωμα του οποίου άνω του 50% των κυττάρων του έχουν γιγάντιους-ανώμαλους πυρήνες με πολυάριθμες μιτώσεις. Το μέγεθός του είναι κατά μέσο όρο 5,4 εκ. και παρουσιάζει νεκρώσεις και κυστική εκφύλιση. Είναι εξ ορισμού χαμηλής διαφοροποίησης καρκίνωμα (βαθμού 3), αρνητικό στους υποδοχείς οιστρογόνων και προγεστερόνης και κατά τη διάγνωση εμφανίζεται με μεταστάσεις στους σύστοιχους μασχαλιαίους λεμφαδένες.

Με οστεοκλαστικού τύπου γιγαντοκύτταρα
Πορογονές διηθητικό καρκίνωμα με πολυάριθμα γιγαντοκύτταρα οστεοκλαστικού τύπου, τα οποία αποτελούν μέρος του υποστρώματος. Το τελευταίο είναι αγγειοβριθές, παρουσιάζει έντονη ινοβλαστική αντίδραση, φλεγμονώδη στοιχεία και αιμορραγικές διηθήσεις με εναποθέσεις αιμοσιδηρίνης, που του προσδίδουν καστανέρυθρη χροιά.

Τα γιγαντοκύτταρα είναι θετικά στo αντίσωμα έναντι του CD68 και αρνητικά στα αντισώματα έναντι των κυτταροκερατινών, του επιθηλιακού μεμβρανικού αντιγόνου (ΕΜΑ), της πρωτεΐνης S100 και έναντι των υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης. Η πρόγνωση είναι καλή και καθορίζεται από το στοιχείο του καρκινώματος και όχι από το ποσοστό των γιγαντοκυττάρων. Ποσοστό 70% έχει πενταετή επιβίωση, ενώ κατά τη στιγμή της διάγνωσης το 1/3 των περιπτώσεων έχει διηθημένους σύστοιχους μασχαλιαίους λεμφαδένες.

Με στοιχεία χοριοκαρκινώματος
Εξαιρετικά σπάνιο καρκίνωμα που εμφανίζεται σε γυναίκες ηλικίας 50-70 ετών και παρουσιάζει ιστολογικά χαρακτηριστικά διαφοροποίησης προς χοριοκαρκίνωμα. Σε πολλές περιπτώσεις πορογενούς καρκινώματος μαστού υπάρχει αύξηση της τιμής της β-χοριακής γοναδοτροπίνης στον ορό, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι υπάρχει και διαφοροποίηση προς χοριοκαρκίνωμα. Σε αυτές τις περιπτώσεις με τον ανοσοϊστοχημικό έλεγχο παρατηρούνται ελάχιστα διάσπαρτα κύτταρα θετικά στο αντίσωμα έναντι της βHCG.

Με στοιχεία μελανώματος
Και αυτό είναι εξαιρετικά σπάνιο καρκίνωμα. Αποτελεί συνδυασμό πορογενούς καρκινώματος και μελανώματος με τη συμμετοχή και ενδιάμεσων μορφών. Η ύπαρξη μελανίνης σε ένα πορογενές καρκίνωμα δεν σημαίνει αυτόματα και μελανινοκυτταρική διαφοροποίηση. Οι περισσότεροι μελανινοκυτταρικοί όγκοι του μαστού αποτελούν μεταστατικές εστίες κακοήθους μελανώματος.

Λοβιακό καρκίνωμα
Αποτελεί το 5%-15% των διηθητικών καρκινωμάτων του μαστού. Εμφανίζει υψηλό ποσοστό πολυκεντρικότητας και το περίπου 13% των περιπτώσεων παρουσιάζει εστία και στον άλλο μαστό. Η μακροσκοπική του εικόνα είναι ακανόνιστη, συνήθως με τελείως ασαφή όρια.

Στην κλασική του μορφή, που πρωτοπεριγράφηκε το 1941 από τους Foote και Stewart, αποτελείται από μικρά ομοιόμορφα κύτταρα, που αναπτύσσονται διάσπαρτα ή σε γραμμοειδείς ή σε στοχοειδείς πέριξ πόρων σχηματισμούς. Ποσοστό 70%-95% έχει θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων και υπερεκφράζει σε πολύ χαμηλότερο επίπεδο την πρωτεΐνη HER2/NEU.

Στη μεγάλη τους πλειονότητα τα λοβιακά καρκινώματα είναι διπλοειδή, γεγονός που συνδυάζεται με τις λιγότερες χρωμοσωματικές ανωμαλίες και μεταβολές που έχουν σε σχέση με τα πορογενή καρκινώματα. Τα τελευταία είναι συνήθως υπερδιπλοειδή- ανευπλοειδή. Η πλοειδία ενός όγκου μελετάται τόσο με την κυτταρομετρία ροής όσο και με συστήματα ανάλυσης εικόνας.

Ποσοστό 80%-100% των λοβιακών καρκινωμάτων δεν εκφράζει ανοσοϊστοχημικώς την πρωτεΐνη E-cadherin, σε αντίθεση με τα πορογενή, στα οποία το ποσοστό κυμαίνεται στο 30%-60%. Ίσως η αδρανοποίηση του γονιδίου της E-cadherin, που εμπλέκεται στη διατήρηση της συνοχής των επιθηλιακών κυττάρων και δρα ως κατασταλτικός παράγοντας στη διαφοροποίηση και στην ικανότητα διηθητικής ανάπτυξης, να αποτελεί ένα πρώιμο στάδιο στην καρκινογένεση του λοβιακού καρκινώματος.

Οι διάφοροι υπότυποι που αναφέρονται σήμερα είναι οι παρακάτω:

• Συμπαγής τύπος: Αποτελείται από μεγάλες καρκινωματώδεις βλάστες ομοιόμορφων μικρών κυττάρων με μικρή συνοχή και περισσότερες μιτώσεις από το κλασικού τύπου. Το υπόστρωμα είναι ελάχιστο.
• Κυψελιδώδης τύπος: Μικρές αθροίσεις 20 ή περισσότερων κυττάρων.
• Σωληνολοβιακό: Μικροσωληνώδεις σχηματισμοί στο πλαίσιο ενός κλασικού λοβιακού καρκινώματος. Προσοχή στη διάκριση από το μικτό, όπου συνυπάρχουν λοβιακό και σωληνώδες καρκίνωμα.
• Πολύμορφο: Έχει τον τρόπο ανάπτυξης του κλασικού, αλλά παρουσιάζει μεγαλύτερη κυτταρική πολυμορφία.
• Ιστοκυτταροειδές: Χαρακτηρίζεται από διάχυτη ανάπτυξη κυττάρων με άφθονο ηωσινόφιλο ή βασίφιλο αφρώδες κυτταρόπλασμα, μοιάζουν δε με μυοβλάστες. Η διαφορική διάγνωση γίνεται από το κοκκιοκυτταρικό όγκο.

Ειδικοί τύποι καρκινώματος μαστού

Σωληνώδες
Είναι συνήθως μικρού μεγέθους (0,2-2 εκ.), υψηλής διαφοροποίησης καρκίνωμα, που αποτελείται από στρογγυλές, ωοειδείς ή γωνιώδεις βλάστες. Το ποσοστό των σωληνωδών βλαστών κυμαίνεται από 100% (Tavassoli) μέχρι 75% (Rosen). Όγκοι που παρουσιάζουν ποσοστό σωληνώδους πρότυπου δομής μεταξύ 50% και 90% πρέπει να κατατάσσονται ως μικτά καρκινώματα.

Τα καρκινωματώδη κύτταρα είναι διατεταγμένα σ? ένα στίχο κυρίως και παρουσιάζουν μικρή ατυπία με σπάνιες μιτώσεις. Η συνύπαρξη in situ καρκινώματος με υψηλόβαθμη κυτταρική ατυπία, σύνθετων αδενικών σχηματισμών, μεγάλης κυτταρικής ατυπίας και μιτώσεων είναι στοιχείο εναντίον της διάγνωσης του σωληνώδους καρκινώματος.

Στη διαφορική διάγνωση από τη σκληρυντική αδένωση και τη μικροαδενική αδένωση, σημαντική βοήθεια παρέχει η ανοσοϊστοχημική εξέταση με αντισώματα έναντι μυοεπιθηλιακών κυττάρων, κολλαγόνου IV και λαμινίνης. Η πρόγνωση είναι άριστη και σχεδόν πάντα το σωληνώδες καρκίνωμα έχει θετικούς ορμονικούς υποδοχείς και δεν εκφράζει τις πρωτεΐνες HER2/NEU και EGFR.

Ηθμοειδές διηθητικό καρκίνωμα
Συνδυάζεται με το σωληνώδες, με το οποίο έχει και τα ίδια κυτταρικά χαρακτηριστικά και αποτελείται από συμπαγείς διάτρητες αθροίσεις (ηθμούς) στο 90% τουλάχιστον της έκτασής του. Σε περίπτωση που κατά 50% είναι ηθμοειδές και στην υπόλοιπη έκταση σωληνώδες, τότε μπορεί να χαρακτηριστεί ηθμοειδές.

Η διάκριση από το χαμηλόβαθμο in situ (ενδοπορικό) πορογενές καρκίνωμα βασίζεται στην ύπαρξη μυοεπιθηλιακών κυττάρων στην περιφέρεια που ανιχνεύονται και ανοσοϊστοχημικώς. Όπως και το σωληνώδες, έχει άριστη πρόγνωση (90%-100% δεκαετή επιβίωση) και εκφράζει σε ποσοστό 100% τους υποδοχείς οιστρογόνων και 69% τους υποδοχείς προγεστερόνης.

Μυελοειδές
Σχετικά περίγραπτος καστανόφαιος, μαλακός ή ελαστικός όγκος μεγαλύτερης διαμέτρου 2-3 εκ., με περιοχές νέκρωσης ή αιμορραγίας. Ο όγκος αποτελείται από αναστομούμενες συγκυτιώδεις μάζες κυττάρων με μεγάλη ατυπία και πολυμορφία, μεγάλο αριθμό μιτώσεων και πυκνή λεμφοπλασματοκυτταρική αντίδραση του υποστρώματος. Τα όρια του όγκου πρέπει να είναι απωθητικά και όχι διεισδυτικά.

Αν ένας όγκος έχει μερικά από τα χαρακτηριστικά του μυελοειδούς ή όλα τα χαρακτηριστικά, αλλά σε έκταση μικρότερη από το 75% της συνολικής, ή συνυπάρχει με ενδοπορικό καρκίνωμα, τότε κατατάσσεται ως άτυπο μυελοειδές. Η αναφορά όμως σε έντυπο ιστολογικής εξέτασης του άτυπου μυελοειδούς μόνο σύγχυση μπορεί να δημιουργήσει και γι? αυτό καλό είναι να αποφεύγεται.

Το μυελοειδές καρκίνωμα δεν εκφράζει τους οιστρογονικούς υποδοχείς και έχει πολύ χαμηλό ποσοστό υπερέκφρασης της πρωτεΐνης HER2/NEU. Υψηλό ποσοστό μυελοειδούς καρκινώματος παρατηρείται σε γυναίκες φορείς μεταλλάξεων του γονιδίου BRCA1. Αναφέρεται ότι το μυελοειδές καρκίνωμα έχει καλύτερη πρόγνωση απ? ό,τι το σύνηθες πορογενές διηθητικό καρκίνωμα.

Βλεννοπαραγωγό αδενοκαρκίνωμα μαστού

1. Βλεννώδες: Είναι συχνότερο σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση. Αποτελεί το 2% περίπου όλων των διηθητικών καρκινωμάτων του μαστού και χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη μεμονωμένων ή σε αθροίσεις καρκινωματωδών κυττάρων μέσα σε λίμνες βλέννης. Σε αντίθεση με βλεννώδη καρκινώματα άλλων οργάνων, δεν παρατηρείται συνήθως συνύπαρξη ενδοκυττάριας (κύτταρα δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου) και εξωκυττάριας παραγωγής βλέννης.

Για να χαρακτηριστεί βλεννώδες ένα καρκίνωμα, πρέπει να έχει τα χαρακτηριστικά του βλεννώδους στο 90% της έκτασής του. Η δεκαετής επιβίωση κυμαίνεται από 80% έως 100%. Για τη διαφορική διάγνωση από τις αλλοιώσεις που μοιάζουν στη βλεννοκήλη πρέπει να εκτιμηθούν οι παρακείμενες δομές, αν δηλαδή υπάρχουν διατεταμένοι πόροι γεμάτοι βλέννη με επιθήλιο υπερπλαστικό, αν μέσα στις λίμνες παρατηρούνται δύο είδη κυττάρων (μυοεπιθήλια και επιθηλιακά), αν συνυπάρχει χαμηλόβαθμη πυρηνική ατυπία in situ καρκίνωμα.

Η διαφορική διάγνωση πρέπει να περιλαμβάνει, εκτός των άλλων, το κυστικό υπερεκκριτικό καρκίνωμα, την κυστική υπερεκκριτική υπερπλασία (κυστικοί χώροι με περιεχόμενο ροδόχρουν, κολλοειδόμορφο και επιθήλιο με ή χωρίς ατυπία), τη νεανική θηλωμάτωση και το μυξοειδές ινοαδένωμα.

2. Βλεννώδες κυσταδενοκαρκίνωμα – Βλεννώδες καρκίνωμα με υψηλά κυλινδρικά κύτταρα: Εξαιρετικά σπάνιοι όγκοι μεγαλύτερης διαμέτρου, 0,8 έως 19 εκ., κυστικοί, με ζελατινώδες περιεχόμενο, αποτελούμενοι από βλάστες, τα κύτταρα των οποίων είναι υψηλά, κυλινδρικά, με άφθονη ενδοκυττάρια βλέννη και πυρήνες χωρίς ουσιώδη ατυπία στη βάση των κυττάρων.

Καρκίνωμα με κύτταρα σφραγιστήρος δακτυλίου
Διακρίνονται δύο τύποι. Ο ένας σχετίζεται με το λοβιακό καρκίνωμα και χαρακτηρίζεται από άφθονη ενδοκυττάρια παραγωγή βλέννης, που απωθείται στο ένα άκρο του κυττάρου. Ο άλλος τύπος προσομοιάζει με το διάχυτου τύπου κατά Lauren καρκίνωμα στομάχου. Τα κύτταρα είναι μεμονωμένα ή διατάσσονται σε δοκίδες ή μικρές αθροίσεις.

Νευροενδοκρινή καρκινώματα
Αντιστοιχούν στο 2%-5% όλων των καρκινωμάτων του μαστού. Εκφράζουν σε ποσοστό >50% των κυττάρων θετική ανοσοϊστοχημική χρώση στα αντισώματα Χρωμογρανίνης Α ή και Συναπτοφυσίνης καθώς και την Ειδική Νευρωνική Ενολάση (NSE). Ο βαθμός κακοήθειας, ο σπουδαιότερος προγνωστικός παράγοντας γι? αυτούς τους όγκους, καθορίζεται με βάση την κυτταρική ατυπία και τον αριθμό των μιτώσεων. Οι νευροενδοκρινείς όγκοι με βλεννώδη διαφοροποίηση έχουν καλύτερη πρόγνωση.

Διακρίνονται σε τρεις κατηγορίες:
1. Συμπαγές νευροενδοκρινικό καρκίνωμα: Αποτελείται από φωλεές ή δοκιδώδεις αθροίσεις νεοπλασματικών κυττάρων που διαχωρίζονται από λεπτά διαφραγμάτια ινώδους συνδετικού ιστού. Τα νεοπλασματικά κύτταρα είναι ατρακτόμορφα ή πλασματοκυτταροειδή με λεπτοκοκκιώδες ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα, ή μεγαλύτερα, με διαυγές κυτταρόπλασμα, αθροίζονται δε κατά τόπους σε ροζετοειδείς σχηματισμούς. Οι μιτώσεις κυμαίνονται από 4 (στο καρκινοειδούς τύπου συμπαγές νευροενδοκρινικό καρκίνωμα) μέχρι 12 (στο κυψελιδώδους τύπου συμπαγές νευροενδοκρινικό καρκίνωμα) σε 10 οπτικά πεδία Χ40.

2. Μικροκυτταρικό καρκίνωμα: Δεν διαφέρει μορφολογικά από το αντίστοιχο του πνεύμονα. Η διαφορική διάγνωση γίνεται με βάση την έκφραση των κυτταροκερατινών 7 και 20. Το μικροκυτταρικό του πνεύμονα είναι συνήθως αρνητικό και στις δύο, ενώ του μαστού μόνο στην 20. Η E-Cadherin δεν εκφράζεται συνήθως στο λοβιακό καρκίνωμα, ενώ το σύνολο των νευροενδοκρινών καρκινωμάτων είναι θετικό στο εν λόγω αντίσωμα.

3. Νευροενδοκρινικό καρκίνωμα από μεγάλα κύτταρα: Αποτελείται από μεγάλες αθροίσεις καρκινωματωδών κυττάρων με άφθονο κυτταρόπλασμα, πυρήνες μεγάλης πολυμορφίας με λεπτοκοκκιώδη χρωματίνη και πολυάριθμες μιτώσεις (18-65 μιτώσεις σε 10 οπτικά πεδία Χ40).

Τα νευροενδοκρινή καρκινώματα πρέπει να διαχωρίζονται από τα καρκινώματα με νευροενδοκρινείς χαρακτήρες. Τα τελευταία εκφράζουν μόνο ανοσοφαινοτυπικά και σε ποσοστό περί το 10%-20% του συνολικού όγκου τα αντισώματα χρωμογρανίνης Α ή και συναπτοφυσίνης.

Θηλώδες διηθητικό καρκίνωμα
Παρουσιάζεται σε μεταεμμηνοεπαυσιακές γυναίκες και στην αμιγή του μορφή είναι ιδιαίτερα σπάνιο. Η διάκριση από το θηλώδες in situ καρκίνωμα είναι αρκετά δυσχερής, γιατί το εκλαμβανόμενο ως διηθητικό στοιχείο μπορεί να είναι εγκλωβισμένες αδενικές αθροίσεις στην αντιδραστική κάψα του ινώδους συνδετικού ιστού. Η ύπαρξη χρόνιας φλεγμονώδους αντίδρασης ή αιμορραγίας είναι στοιχείο υποβοηθητικό προς την κατεύθυνση της διήθησης, αν και το μόνο αξιόπιστο κριτήριο είναι η ύπαρξη αθροίσεων στο παρακείμενο μαζικό παρέγχυμα ή στο λιπώδη συνδετικό ιστό.

Μικροθηλώδες διηθητικό καρκίνωμα
Αντιστοιχεί σε ποσοστό μικρότερο του 2% όλων των καρκινωμάτων του μαστού και αποτελείται από μικρές θηλές ή αθροίσεις σε κενούς χώρους του υποστρώματος, που προσομοιάζουν σε κυστικά διευρυσμένα αγγεία. Τα κύτταρα του όγκου είναι μικρά, σχετικά ομοιόμορφα, με ελάχιστες μιτώσεις. Ανευρίσκονται συχνά έμβολα σε αγγεία και λεμφαδενικές μεταστάσεις.

Αποκρινές καρκίνωμα
Διακρίνεται από τα ιδιαίτερα κυτταρικά χαρακτηριστικά και όχι από τη μορφολογία των βλαστών. Τα κύτταρα έχουν μεγάλους ποικιλόμορφους πυρήνες με προέχοντα πυρήνια και κυτταρόπλασμα ομοιογενές, διαυγές ή κενοτοπιώδες ή κοκκιώδες ηωσινόφιλο, πρέπει δε να αποτελούν ποσοστό μεγαλύτερο από το 90% του συνολικού όγκου. Ανοσοϊστοχημικώς είναι πάντα θετικό στο αντίσωμα έναντι της GCDFP-15 και αρνητικό στο αντίσωμα έναντι του BCL-2 και στους υποδοχείς οιστρογόνων και προγεστερόνης.

Μεταπλαστικό καρκίνωμα
Υπολογίζεται σε ποσοστό μικρότερο του 1% όλων των καρκινωμάτων του μαστού. Είναι σημαντικό να αναγνωρίζονται καρκινώματα που εκδηλώνουν φαινότυπο μεταπλασίας και προέρχονται από τους πόρους, και να διακρίνονται από τους μικτούς αδενικούς-στρωματικούς όγκους ή από τους καθαρά στρωματικούς όγκους.

Γενικά σε αυτή την κατηγορία περιλαμβάνονται πορογενή διηθητικά καρκινώματα με εστίες πλακώδους ή ατρακτοκυτταρικής διαφοροποίησης και τα καρκινώματα με παραγωγή χονδρόμορφου ή οστεοειδούς υποστρώματος. Πολλά από τα τελευταία περικλείουν περιοχές βλεννώδους καρκινώματος. Παρά το μεγάλο μέγεθος του όγκου (συνήθως είναι μεγαλύτεροι από 4 εκ.), οι λεμφαδενικές μεταστάσεις είναι σχετικά σπάνιες. Είναι συνήθως αρνητικά στους ορμονικούς υποδοχείς, τόσο στο καρκινωματώδες όσο και στο μεταπλαστικό στοιχείο του όγκου.

• Ακανθοκυτταρικό (εκ πλακωδών κυττάρων) καρκίνωμα
• Κερατινοποιούμενο από μεγάλα κύτταρα
• Ατρακτόμορφο
• Ακανθολυτικού τύπου
• Αδενοκαρκίνωμα με ατρακτοκυτταρική διαφοροποίηση
• Αδενοπλακώδες καρκίνωμα
• Αδενοπλακώδες καρκίνωμα χαμηλού βαθμού κακοήθειας
• Μικτά επιθηλιακά/μεσεγχυματικά μεταπλαστικά καρκινώματα
• Καρκίνωμα με οστική μετάπλαση
• Καρκίνωμα με χονδρική μετάπλαση

Πλούσιο σε λιπίδια καρκίνωμα ή λιποεκκριτικό καρκίνωμα
Το καρκίνωμα που το 90% τουλάχιστον των κυττάρων του περιέχει άφθονο ουδέτερο λίπος. Τα κύτταρα έχουν άτυπους πυρήνες και άφθονο, διαυγές, αφρώδες ή κενοτοπιώδες κυτταρόπλασμα. Η διάκριση του λίπους από βλέννη πρέπει να γίνει με ιστοχημικές χρώσεις σε νωπό κυρίως υλικό.

Εκκριτικό
Είναι ο καρκίνος μαστού της νεανικής και παιδικής ηλικίας και έχει ως πρότυπο ανάπτυξης θηλώδη ή συμπαγή ή ηθμοειδή δομή και απωθητικά όρια. Τα κύτταρα έχουν κυτταροπλασματικά κενοτόπια θετικά στη χρώση PAS και βλεννοκαρμίνης, και χαμηλό μιτωτικό δείκτη. Οι νεκρώσεις είναι σπάνιες. Τα καρκινωματώδη κύτταρα είναι θετικά στα αντισώματα έναντι του επιθηλιακού μεμβρανικού αντιγόνου (ΕΜΑ), της αλφα-λακτοσφαιρίνης και της πρωτεΐνης S-100.

Ογκοκυτταρικό καρκίνωμα
Είναι καρκινώματα που τα κύτταρά τους σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 70% έχουν άφθονο λεπτοκοκκιώδες κυτταρόπλασμα, που οφείλεται στην άθροιση μιτοχονδρίων. Έχουν αναφερθεί ελάχιστα σποραδικά περιστατικά με αυτά τα χαρακτηριστικά.

Αδενοειδές κυστικό καρκίνωμα
Αποτελεί το 0,1% όλων των καρκινωμάτων του μαστού και είναι μορφολογικά όμοιο με το αντίστοιχο των σιελογόνων αδένων. Είναι χαμηλής κακοήθειας καρκίνωμα και απαιτεί μόνο απλή μαστεκτομή. Η διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνει από την κολλαγονική σφαιριδίωση (collagenous spherulosis – σπάνια, καλοήθη, περίγραπτη αλλοίωση, αποτέλεσμα μυοεπιθηλιακής υπερπλασίας) και το ηθμοειδές διηθητικό καρκίνωμα. Το τελευταίο είναι θετικό στους ορμονικούς υποδοχείς σε αντίθεση με το αδενοειδές κυστικό.

Κυψελιδικό (acinic cell) καρκίνωμα
Άριστης πρόγνωσης καρκίνωμα, όμοιο με το αντίστοιχο της παρωτίδας.
Πλούσιο σε γλυκογόνο – διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα (GRCC)
Πρέπει ποσοστό >90% των κυττάρων του καρκινώματος να έχουν άφθονο, διαυγές κυτταρόπλασμα που περιέχει γλυκογόνο. Η διάγνωση γίνεται ιστοχημικά με τη χρώση PAS, με και χωρίς ενζυμική κατεργασία με διάσταση. Έχει συνήθως το πρότυπο ανάπτυξης του μη ειδικού πορογενούς καρκινώματος και είναι πιο επιθετικό από αυτό.

Αποκρινές καρκίνωμα
Είναι ιδιαίτερα σπάνιο, όμοιο με αυτό των σμηγματογόνων αδένων του δέρματος.

Νόσος Paget
Παρουσιάζεται ως εκζεματοειδής αλλοίωση της θηλής και της θηλαίας άλω. Αποτελείται από μεμονωμένα ή σε αθροίσεις μεγάλα κύτταρα με άτυπους πυρήνες και διαυγές κυρίως κυτταρόπλασμα, τα οποία αθρίζονται στη βασική στιβάδα της επιδερμίδας. Η διαφορική διάγνωση από τη Νόσο του Bowen, το κακόηθες μελάνωμα και τα μεμονωμένα κερατινοκύτταρα με διαυγές ή κενοτοπιώδες κυτταρόπλασμα γίνεται στη βάση ανοσοϊστοχημικών και ιστοχημικών ευρημάτων.

Σε αντίθεση με το κακόηθες μελάνωμα, τα κύτταρα της Νόσου Paget είναι αρνητικά στα αντισώματα έναντι της πρωτεΐνης S-100 και HMB-45. Επίσης, στη Νόσο του Bowen τα νεοπλασματικά κύτταρα είναι συνήθως αρνητικά στα αντισώματα έναντι κυτταροκερατινών χαμηλού μοριακού βάρους, του καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου (CEA) και HER2/NEU.

Φλεγμονώδες καρκίνωμα
Είναι μια μορφή τοπικά προχωρημένου, κακής πρόγνωσης καρκινώματος και αναφέρεται στο μαστό που CφλεγμαίνειE. Η φλεγμονή αυτή αντιστοιχεί μορφολογικά στην ύπαρξη πολλών λεμφαγγειακών καρκινωματωδών εμβόλων στο δέρμα του μαστού. Το υποκείμενο στο μαζικό παρέγχυμα καρκίνωμα δεν έχει ειδικά χαρακτηριστικά και είναι συνήθως πορογενές χαμηλής διαφοροποίησης αρνητικό στους υποδοχείς οιστρογόνων και υπερεκφράζει την πρωτεΐνη HER2/NEU.

Απροσδιόριστου τύπου καρκίνωμα
Κατά τον Αzzοpardi, το 3-4% των καρκινωμάτων του μαστού ανήκει σ? αυτήν την κατηγορία. Θεωρούνται απροσδιόριστα τα καρκινώματα που δεν έχουν σαφή μορφολογικά χαρακτηριστικά πορογενούς ή λοβιακού καρκινώματος.

Ιστοπαθολογικοί προγνωστικοί παράγοντες
Οι κύριοι μορφολογικοί-ιστοπαθολογικοί παράγοντες που καθορίζουν την πρόγνωση του καρκίνου του μαστού, είναι το μέγεθος του όγκου, η ύπαρξη ή όχι μεταστάσεων στους λεμφαδένες, ο ιστολογικός τύπος και ο βαθμός κακοήθειας του καρκινώματος.

Η σταδιοποίηση των αδενοκαρκινωμάτων με βάση το μέγεθος του όγκου (Τ), την ύπαρξη λεμφαδενικών (Ν) ή απομακρυσμένων (Μ) μεταστάσεων είναι γνωστή ως σύστημα ΤΝΜ.

Βαθμός κακοήθειας
Ο προσδιορισμός του βαθμού κακοήθειας είναι σημαντικό στοιχείο προγνώσεως. Ο τρόπος προσδιορισμού πρέπει να είναι αναπαραγώγιμος, και να ελαττώνει όσο γίνεται περισσότερο τον υποκειμενικό παράγοντα, με δεσμεύσεις και συμμόρφωση σε σαφές πρωτόκολλο.

Το ευρέως κοινά αποδεκτό σύστημα αξιολόγησης του καρκίνου του μαστού είναι η τροποποιημένη κατά Εlston και Ellis μέθοδος Nottingham του αρχικού κατά Bloom και Richardson συστήματος.
Η μέθοδος περιλαμβάνει την εκτίμηση τριών στοιχείων της μορφολογίας του όγκου: το σχηματισμό σωληναρίων, τη μορφολογία των πυρήνων και τον αριθμό των μιτώσεων. Κάθε στοιχείο βαθμολογείται από 1 έως 3. Η άθροιση των βαθμών παρέχει το συνολικό ιστολογικό βαθμό κακοήθειας.

• Σχηματισμός σωληναρίων: Όταν ο όγκος σχηματίζει σωλήνες σε ποσοστό μεγαλύτερο του 75% της έκτασής του, βαθμολογείται ως 1. Όταν το ποσοστό αυτό κυμαίνεται στο 10%-75%, τότε βαθμολογείται ως 2 και, όταν οι σωληνώδεις σχηματισμοί αντιπροσωπεύουν ποσοστό μικρότερο του 10%, τότε βαθμολογείται ως 3.
• Μορφολογία πυρήνων: Μικροί πυρήνες με μικρή αύξηση του μεγέθους σε σύγκριση με τα κανονικά επιθηλιακά κύτταρα, κανονικό περίγραμμα, ομοιόμορφη κατανομή της χρωματίνης και μικρή διακύμανση του μεγέθους βαθμολογούνται ως 1. Κύτταρα μεγαλύτερα από το φυσιολογικό, με φυσσαλιδώδεις αραιοχρωματικούς πυρήνες, ορατά πυρήνια και μικρή διάκυμανση στο μέγεθος και στο σχήμα, βαθμολογούνται ως 2. Φυσαλλιδώδεις πυρήνες, συχνά με εμφανή πυρήνια, που παρουσιάζουν εκσεσημασμένη διακύμανση στο μέγεθος και στο σχήμα, πολλές φορές με πολύ μεγάλες και περίεργες μορφές, βαθμολογούνται ως 3.
• Μιτώσεις: Ο βαθμός εξαρτάται από τον αριθμό των μιτώσεων ανά 10 οπτικά πεδία μεγάλης μεγέθυνσης (hpf 40x), που υπολογίζονται στην περιφέρεια του όγκου. Το μέγεθος των οπτικών πεδίων διαφέρει ανάλογα με τον τύπο των αντικειμενικών φακών με τον οποίο είναι εφοδιασμένο το μικροσκόπιο. Η διάμετρος του οπτικού πεδίου του μικροσκοπίου μετράται άπαξ με τη βοήθεια μικρομετρικής κλίμακας και μπορεί να είναι μεταξύ 0,44 και 0,63.

Ο βαθμός κακοήθειας προκύπτει από την άθροιση των αριθμών για τις σωληνώδεις βλάστες, την πολυμορφία των πυρήνων και τον αριθμό των πυρηνοκινησιών, ως ακολούθως :

• Βαθμός κακοήθειας 1 = άθροισμα 3 ως 5
• Βαθμός κακοήθειας 2 = άθροισμα 6 ως 7
• Βαθμός κακοήθειας 3 = άθροισμα 8 ως 9

Ο προσδιορισμός του βαθμού κακοήθειας δεν πρέπει να περιορίζεται στο διηθητικό καρκίνωμα μη ειδικού τύπου, αλλά να πραγματοποιείται για όλους τους ιστολογικούς υπότυπους, με εξαίρεση το σωληνώδες και το μυελοειδές καρκίνωμα, όπου ο βαθμός κακοήθειας είναι προφανής.

Ο βαθμός κακοήθειας είναι σημαντικός δείκτης επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο μαστού. Ασθενείς με βαθμό κακοήθειας 1 έχουν 85% πιθανότητα δεκαετούς επιβίωσης σε αντίθεση με τις ασθενείς με βαθμό κακοήθειας 3, όπου το ποσοστό είναι μικρότερο του 45%.

Σε υπερβολικά μικρά παρασκευάσματα ή σε κακώς μονιμοποιημένα παρασκευάσματα πρέπει να αποφεύγεται ο προσδιορισμός του βαθμού κακοήθειας του καρκινώματος.

Μοριακή ταξινόμηση
Ασθενείς με ίδια κλινικά και κλασικά παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά έχουν διαφορετική πορεία και κατάληξη, όπως διαφορετική πορεία έχουν και ασθενείς με ίδια ανοσοφαινοτυπικά χαρακτηριστικά. Σε πολλές αναδρομικές μελέτες έχει φανεί ότι στο 30% των ER+ καρκινωμάτων, ανεξαρτήτως της ύπαρξης ή μη λεμφαδενικών μεταστάσεων, δεν ωφελεί η ορμονοθεραπεία. Πρόκειται δηλαδή για μία νόσο με πολλές και διαφορετικές βιολογικά οντότητες. Θα πρέπει δηλαδή να βρεθούν και να προσδιοριστούν με μεγαλύτερη σαφήνεια τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της νόσου, ώστε η θεραπευτική αντιμετώπιση να είναι στοχευόμενη και αποτελεσματική.

Μεγάλη ώθηση στον προσδιορισμό αυτών των ιδιαίτερων και επιμέρους χαρακτηριστικών, ο οποίος γίνεται με την ανάλυση του γονιδιακού προφίλ του καρκίνου του μαστού, έδωσε η πρόοδος της τεχνολογίας. Οι τεχνικές που χρησιμοποιούνται είναι η αυτοματοποιημένη ανοσοϊστοχημεία, η RT PCR, οι μικροσυστοιχίες και ο in situ υβριδισμός, η δε ανάλυση γίνεται με τη μέτρηση της γονιδιακής δραστηριότητας, η οποία καθορίζεται από τον αριθμό των mRNA και την ποσότητα του τελικού προϊόντος που τα γονίδια κωδικοποιούν, δηλαδή τις πρωτεΐνες.

• Μικροσυστοιχίες: Στο υπό εξέταση δείγμα καρκίνου μαστού μετράται το επίπεδο των mRNA μιας ομάδας προκαθορισμένων γονιδίων (π.χ. ανάπτυξης και πολλαπλασιασμού) και συγκρίνεται με το επίπεδο του mRNA των ίδιων γονιδίων σε ένα καθορισμένο δείγμα αναφοράς. Το υπό εξέταση mRNA είναι σεσημασμένο με κόκκινο φθοριόχρωμα και εκείνο της αναφοράς με πράσινο φθοριόχρωμα.

  Η μέτρηση της έκφρασης των γονιδίων γίνεται με τις unsupervised αναλύσεις, χωρίς κλινικά endpoints, όπου καθορίζονται οι CεσωτερικοίE υπότυποι του όγκων και με τις supervised αναλύσεις. Οι τελευταίες είναι σχεδιασμένες στη βάση κλινικών endpoints με γνωστή ομάδα γονιδίων για την ταξινόμηση των νεοπλασμάτων.

• Ανοσοϊστοχημεία: Στη βάση αντίδρασης αντιγόνου αντισώματος μελετάται και μετράται με ημιποσοτικές μεθόδους το επίπεδο έκφρασης των πρωτεϊνών σε επίπεδο πυρήνα, κυτταροπλάσματος ή κυτταρικής μεμβράνης.
• In situ υβριδισμός: H τεχνική του in situ υβριδισμού βασίζεται στη θεμελιώδη ιδιότητα των πυρηνικών οξέων να σχηματίζουν σύμφωνα με το νόμο της συμπληρωματικότητας των βάσεων (αδενίνη – θυμίνη, γουανίνη – κυτοσίνη) σταθερά διμερή που ονομάζονται υβρίδια. Τα τελευταία μπορεί να αποτελούνται από δύο αλύσους DNA. Η μία είναι αυτή που προκύπτει από το CάνοιγμαE της έλικας και η δεύτερη του ιχνηθέτη (probe). Οι ιχνηθέτες που χρησιμοποιούνται είναι σημασμένοι με φθοριόχρωμα ή βασίζονται στην ενζυμική κατάλυση μεταλλικού αργύρου. O in situ υβριδισμός μπορεί να εφαρμοστεί σε όλα τα είδη υλικού, όπως τα κυτταρικά επιχρίσματα και οι τομές παραφίνης και κρυοστάτη.
• RT PCR (Real-Time Polymerase Chain Reaction): Είναι μια τεχνική που βασίζεται στην PCR (απομόνωση και σε πολλαπλασιασμό μιας αλληλουχίας DNA, μέσω της ενζυμικής αναπαραγωγής του DNA) και χρησιμοποιείται για να ενισχύσει και ταυτόχρονα να μετρήσει την ποσότητα του υπό εξέταση DNA του ιστού. Έτσι κάθε αλληλουχία του DNA του δείγματος μετράται σε απόλυτους αριθμούς αντιγράφων.

Με τις unsupervised αναλύσεις καθορίστηκαν οι διαφορετικοί υπότυποι του καρκίνου του μαστού: η ομάδα των ER θετικών, που περιλαμβάνουν τους luminal A και luminal Β, και η ομάδα των ER αρνητικών, που περιλαμβάνουν τους τριπλά αρνητικούς (βασικού τύπου) και τους Her2 θετικούς.

Η έκφραση των ορμονικών υποδοχέων μελετάται με την ανοσοϊστοχημεία και προσδιορίζεται με διαφορετικές μεθόδους, όπως το εκατοστιαίο ποσοστό των θετικών πυρήνων και τα συστήματα διαβάθμισης Allred και H score, που βασίζονται στην ένταση και την έκταση της πυρηνικής χρώσης.

Τα ER θετικά καρκινώματα αφορούν στο 60% όλων των καρκινωμάτων μαστού, είναι ετερογενής ομάδα και χαρακτηρίζονται από υψηλό βαθμό έκφρασης γονιδίων σχετιζόμενων με τους υποδοχείς οιστρογόνων, χαμηλό βαθμό έκφρασης Her2 clusters και χαμηλό ή υψηλό βαθμό έκφρασης γονιδίων πολλαπλασιασμού. Διαχωρίζονται στους Luminal A και στους Luminal Β.

Οι Luminal A αφορούν στο 40% καρκίνων μαστού, είναι καλής πρόγνωσης και χαρακτηρίζονται από υψηλό βαθμό έκφρασης γονιδίων σχετιζόμενων με τους υποδοχείς οιστρογόνων, χαμηλό βαθμό έκφρασης των Her2 clusters και χαμηλό βαθμό έκφρασης γονιδίων πολλαπλασιασμού.

Οι Luminal Β αφορούν στο 20% των καρκίνων μαστού, είναι δυσμενέστερης πρόγνωσης από τον τύπο Α και χαρακτηρίζονται από μειωμένο βαθμό έκφρασης γονιδίων σχετιζόμενων με τους υποδοχείς οιστρογόνων, διάφορο βαθμό έκφρασης των Her2 clusters και υψηλό βαθμό έκφρασης γονιδίων πολλαπλασιασμού.

Οι πλούσιοι σε Her2 υπότυποι αφορούν περίπου στο 50% των Her2 θετικών και στο 10%-15% του συνόλου των γυναικών με καρκίνο του μαστού, είναι κακής πρόγνωσης και χαρακτηρίζονται από υψηλό βαθμό έκφρασης των Her2 clusters και των γονιδίων πολλαπλασιασμού και χαμηλό βαθμό έκφρασης γονιδίων σχετιζόμενων με τους υποδοχείς οιστρογόνων.

Οι μέθοδοι προσδιορισμού του Her2 είναι η ανοσοϊστοχημεία και ο in situ υβριδισμός. Ένα καρκίνωμα ορίζεται ως θετικό, δηλαδή υπερεκφράζει την πρωτεΐνη Her2 ανοσοϊστοχημικώς, όταν ποσοστό >30% των κυττάρων παρουσιάζει πλήρη μεμβρανική χρώση με παχύ δακτύλιο και σημειώνεται ως 3+. Ορίζεται επίσης θετικό (με γονιδιακή επαύξηση) όταν τα γονιδιακά αντίγραφα είναι >6 ή ο λόγος σημάτων HER2/CEP17 είναι >2,2. Ορίζεται ως αμφίσημο/απροσδιόριστο ανοσοϊστοχημικώς όταν ποσοστό ?30% των κυττάρων παρουσιάζει πλήρη μεμβρανική χρώση με παχύ δακτύλιο ή ποσοστό >30% των κυττάρων παρουσιάζει πλήρη μεμβρανική χρώση με λεπτό δακτύλιο και σημειώνεται 2+.

Ορίζεται ως αμφίσημο/απροσδιόριστο με τη μέθοδο FISH ή SISH όταν τα γονιδιακά αντίγραφα είναι 4-6 ή ο λόγος σημάτων HER2/CEP17 ισούται με 1,8-2,2. Αφορά περίπου στο 2%-3% των περιπτώσεων και, όταν συμβαίνει, πρέπει να αξιολογηθούν άλλα 20 κύτταρα από τον ίδιο παθολογοανατόμο, άλλα 40 κύτταρα από δεύτερο παθολογοανατόμο και, σε ασυμφωνία του λόγου Her2/CEP17, επανάληψη του test.

Ορίζεται ως αρνητικό ανοσοϊστοχημικώς όταν ποσοστό >10% των κυττάρων παρουσιάζει ατελή μεμβρανική χρώση με λεπτό δακτύλιο ή κύτταρα με μεμβρανική χρώση και σημειώνεται 1+ ή όταν δεν παρατηρείται καθόλου μεμβρανική χρώση και σημειώνεται 0. Ορίζεται επίσης αρνητικό (χωρίς γονιδιακή επαύξηση) όταν τα γονιδιακά αντίγραφα είναι
Οι υπότυποι που έχουν χαμηλή έκφραση των Claudins αφορούν στο 5-10% καρκίνων μαστού, είναι κακής πρόγνωσης και χαρακτηρίζονται από χαμηλό βαθμό έκφρασης Her2 clusters, των γονιδίων πολλαπλασιασμού και των σχετιζόμενων με τους υποδοχείς οιστρογόνων γονιδίων.

Σημειώνεται επίσης ότι στα εν λόγω καρκινώματα παρατηρείται χαμηλή έκφραση ή απουσία έκφρασης των E-Cadherin & Claudin-3, είναι μορφολογικώς ατρακτοκυτταρικά καρκινώματα, παρουσιάζουν λεμφοκυτταρικές διηθήσεις και έχουν χαρακτηριστικά stem cell. Χαρακτηρίζονται από ασταθή έκφραση των basal type κυτταροκερατινών CK5, CK14, CK17 και από χαμηλό βαθμό έκφρασης των luminal type κυτταροκερατινών CK 18, CK19.

Τα τριπλά αρνητικά καρκινώματα αφορούν περίπου στο 5%-10% καρκίνων μαστού και είναι κακής πρόγνωσης. Χαρακτηρίζονται από πολύ υψηλό βαθμό έκφρασης γονιδίων πολλαπλασιασμού, υψηλό βαθμό έκφρασης του EGFR και των κυτταροκερατινών CK5, CK14, CK17, είναι δε όπως ορίζονται ER -, PR -, HER2 – και παρουσιάζουν το 80% των BRCA1 μεταλλάξεων.

Ο γονιδιακός έλεγχος του καρκίνου του μαστού γίνεται με τις δοκιμασίες πολυγονιδιακής έκφρασης και η γονιδιακή υπογραφή του ορίζεται από έναν κατάλογο γονιδίων που συνδέονται με την πρόγνωση ή την ανταπόκριση σε ορισμένη θεραπεία. Για τον καθορισμό αυτού του γονιδιακού προφίλ διατίθενται σήμερα τεσσάρων ειδών CπλατφόρμεςE, οι τρεις από τις οποίες χρησιμοποιούν ιστούς μονιμοποιημένους σε φορμόλη και εγκλεισμένους στην παραφίνη και η τέταρτη ιστούς φρέσκους ή κατεψυγμένους.

• Στην ανοσοϊστοχημική «πλατφόρμα» ανήκει το Mammostat, που αναλύει πάνελ 5 αντισωμάτων και χρησιμοποιείται για την κατάταξη των ER+ και LN- ασθενών που λαμβάνουν ταμοξιφαίνη σε υψηλού, μέσου και χαμηλού κινδύνου υποομάδες.
• Στην «πλατφόρμα» του in situ υβριδισμού υπάρχουν το eXagenBC test, στο οποίο χρησιμοποιείται ένα πάνελ τριών αντισωμάτων για τα ER+ καρκινώματα και ένα δεύτερο πάνελ άλλων τριών αντισωμάτων για τα ER- καρκινώματα για να προσδιοριστεί η ομάδα ασθενών με υψηλό κίνδυνο υποτροπής.
• Στην «πλατφόρμα» του RTPCR υπάρχει το Oncotype DX Breast Cancer Assay (Genomic Health Inc. Redwood City, California, USA), τεστ που βασίζεται στην ανάλυση 21 γονιδίων, χωρισμένων σε 7 ομάδες. Μία ομάδα έχει 5 γονίδια πολλαπλασιασμού, μία άλλη 4 γονίδια που αφορούν στην έκφραση των ορμονικών υποδοχέων, και μία τρίτη δύο γονίδια για το Her2.

  Κάθε ομάδα έχει ένα δικό της συντελεστή που πολλαπλασιάζεται με το αποτέλεσμα της μέτρησης των γονιδίων, το δε συνολικό άθροισμα όλων των ομάδων λαμβάνει τιμές από 0 έως 100. Τα καρκινώματα με τελικό score 30 θεωρούνται υψηλού κινδύνου. Η στρωματοποίηση των ασθενών με καρκινώματα μαστού ER+ και LN- με το Oncotype Dx έδειξε ότι υπερτερεί από εκείνη που γίνεται με τους κλασικούς προγνωστικούς παράγοντες.

  Το μισό του 92% των ασθενών που χαρακτηρίστηκαν υψηλού κινδύνου βάσει των κριτηρίων του NCCN (2004), άλλαξε με το Oncotype Dx σε χαμηλού κινδύνου υποτροπής (7%) στη δεκαετία. Επίσης, η μελέτη NSABP B-20 έδειξε ότι σε ασθενείς με χαμηλό δείκτη υποτροπής η προσθήκη χημειοθεραπείας στην ορμονοθεραπεία δεν είχε όφελος σε ό,τι αφορά την επιβίωση και τη μεταστατική νόσο.

• Στην «πλατφόρμα» των μικροσυστοιχιών υπάρχουν το MammaPrint (Agenda BV, Amsterdam, The Netherlands) που βασίζεται σε 70 γονίδια και αφορά σε γυναίκες ηλικίας μικρότερης των 60 ετών. καθώς και τη γονιδιακή υπογραφή του Rotterdam (Erasmus University Cancer Center in Rotterdam, The Netherlands), που βασίζεται σε 76 γονίδια και αφορά σε γυναίκες με αρνητικούς λεμφαδένες ανεξάρτητα από την έκφραση ή μη των ορμονικών υποδοχέων.

  Σε αυτήν την CπλατφόρμαE ανήκει και το Cytochrome P450 CYP 2D6 test, που βασίζεται σε ένα και μοναδικό γονίδιο και προβλέπει το όφελος από τους αναστολείς της αρωματάσης σε σχέση με την ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς.

Οι διαφορετικοί μοριακοί υπότυποι του καρκίνου του μαστού αντιμετωπίζονται σήμερα διαφορετικά.
Σε γενικές γραμμές ο υπότυπος Luminal A με ενδοκρινική θεραπεία, ο υπότυπος Her2 enriched με στοχευμένη αντιHer2 θεραπεία, ο Luminal B με συνδυασμό ενδοκρινική και χημειοθεραπεία και ο Basal like ή τριπλά αρνητικός με χημειοθεραπεία.

Ο προσδιορισμός των υποτύπων αυτών είναι δυνατόν να γίνει μόνο με παθολογοανατομικές παραμέτρους, δηλαδή ER, PgR, Her, βαθμό διαφοροποίησης και Ki67.
Το γονιδιακό προφίλ των καρκινωμάτων του μαστού ενσωματώνεται στην κλινική πράξη μόνο όταν συνδυάζεται με τους κλασικούς παθολογοανατομικούς προγνωστικούς και προβλεπτικούς παράγοντες.

Τι γίνεται τελικώς στα καρκινώματα μαστού;

Καθορίζονται:

• ο μορφολογικός υπότυπος (πορογενές, λοβιακό ή ειδικού τύπου),
• ο βαθμός διαφοροποίησης,
• το μέγεθος του όγκου,
• η ύπαρξη ή όχι λεμφαδενικών μεταστάσεων,
• οι ορμονικοί υποδοχείς (ER και PgR),
• η υπερέκφραση ή ενίσχυση σήματος του Her2,
• ο δείκτης πολλαπλασιασμού Ki67, 
• σε ειδικές περιπτώσεις, ο κίνδυνος υποτροπής στη βάση γονιδιακής υπογραφής (π.χ. Oncotype Dx).

Bιβλιογραφία

1. Weidner N. Breast Diseases. In: Weidner N. The Difficult Diagnosis in Surgical Pathology. 1st ed. Saunders, Philadelphia USA 1996: 625-679.
2. Rosen PP. Breast Pathology. 1st ed. Lippincott-Raven Philadelphia USA 1997.
3. Ομάδα εργασίας της Ευρωπαϊκής Άνωσης. Οδηγίες για την παθολογοανατομική εξέταση των μαστών σε προγράμματα πληθυσμιακού ελέγχου για καρκίνο του μαστού. Αρχεία Παθολογοανατομικής Τόμος 12, Παράρτημα 1, 1998: 22-25.
4. Rosen PP, Oberman HA. Tumor of the mammary gland. Third series Fascicle 7 In Atlas of the Pathology. AFIP Washington USA 1993.
5. Rosai J. Ackerman’s Surgical Pathology. 8th ed. Mosby ST. Louis Missuri USA, 1996.
6. Someren, Sewell CW. Differential diagnosis in Pathology: Breast Disorders. 1st ed. Igaku Shoin New York, 1997.
7. Sloane JP. Biopsy Pathology of the breast. 1st ed. Chapman and Hall Medical London, 1985.
8. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004; 351: 2.817.
9. Mamounas EP, Tang G, Fisher B, et al. Association between the 21-gene recurrence score assay and risk of locoregional recurrence in node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-20. J Clin Oncol 2010; 28: 1.677.
10. Dowsett M, Cuzick J, Wale C, et al. Prediction of risk of distant recurrence using the 21-gene recurrence score in node-negative and node-positive postmenopausal patients with breast cancer treated with anastrozole or tamoxifen: a TransATAC study. J Clin Oncol 2010; 28: 1.829.
11. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines. Available at: www.nccn.org.
12. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, et al. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol 2009; 20: 1.319.
13. Van?t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002; 415: 530.
14. Van de Vijver MJ, He YD, van?t Veer LJ, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002; 347: 1999.

Οκτώβριος 2016