Θεραπευτική προσέγγιση των καρκίνων των νεφρών και της ουροδόχου κύστεως

Ο καρκίνος των νεφρών είναι μία από τις δέκα συχνότερες κακοήθειες παγκοσμίως. Υπάρχουν τουλάχιστον δέκα διαφορετικοί μοριακοί και ιστολογικοί υπότυποι, με εκείνον εκ διαυγών κυττάρων να είναι ο συχνότερος. Περίπου το 2%-3% όλων των καρκίνων του νεφρού είναι κληρονομούμενοι. Το συνηθέστερο γενετικό σύνδρομο που ευθύνεται για την ανάπτυξή του είναι το VonHippel – Lindau.

Γράφει η
Φλώρα Σταυρίδη
Ογκολόγος – Παθολόγος, Συνεργάτις ΥΓΕΙΑ

Η αναστολή της λειτουργίας του ογκοκατασταλτικού γονιδίου VHL είναι η συνηθέστερη γενετική μεταβολή που οδηγεί στην καρκινογένεση. Πρόσφατες μελέτες ανέδειξαν το ιδιαίτερα υψηλό φορτίο μεταλλάξεων, αλλά και της ετερογένειας που χαρακτηρίζουν τον καρκίνο του νεφρού.

Ο εντοπισμένος καρκίνος του νεφρού αντιμετωπίζεται κατά κύριο λόγο με μερική ή ριζική νεφρεκτομή, είτε λαπαροσκοπικά (laparoscopic partial nephrectomy) είτε ρομποτικά (robot-assisted partial nephrectomy). Η επιλογή της ενδεδειγμένης χειρουργικής προσέγγισης γίνεται με κριτήρια που σχετίζονται τόσο με τα χαρακτηριστικά του όγκου όσο και με τον ασθενή.

Πρόσφατα, σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη, που εξέτασε την επικουρική χρήση του Sunitinib, ενός αναστολέα τυροσινικής κινάσης, για έναν χρόνο, έναντι καμίας θεραπευτικής παρέμβασης, σε ασθενείς που είχαν ήδη υποβληθεί σε νεφρεκτομή, διαπιστώθηκε παράταση του διαστήματος χωρίς νόσο (PFS progression free survival) στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν Sunitinib.

Περισσότερα και ασφαλέστερα συμπεράσματα σχετικά με την ομάδα των ασθενών που ωφελούνται περισσότερο από την επικουρική χρήση του sunitinib θα προκύψουν από τυχαιοποιημένες μελέτες που θα ανακοινωθούν στο επόμενο διάστημα.

Όσον αφορά τη μεταστατική νόσο του καρκίνου του νεφρού, η πληρέστερη κατανόηση του παθοφυσιολογικού μηχανισμού της καρκινογένεσης, που κυρίως αφορά την αγγειογένεση, έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών επιλογών. Διακρίνονται κυρίως σε τρεις μεγάλες κατηγορίες: τους VEGFR αναστολείς, τους mTΟR αναστολείς και πρόσφατα την ανοσοθεραπεία.

Σε ασθενείς με διαυγοκυτταρικό τύπο καρκίνου του νεφρού, συνήθως χρησιμοποιούνται το sunitinib ή pazopanib (αναστολείς τυροσινικής κινάσης), καθώς και το bevacizumab (μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι VEGF), με βάση τυχαιοποιημένες μελέτες που ανέδειξαν βελτίωση στο PFS με τη χρήση τους. Άλλες επιλογές μπορεί να είναι το sorafenib (αναστολέας ΤΚΙ) ή το temsirolimus (αναστολέας μονοπατιού mTOR). Η επιλογή των παραπάνω φαρμάκων καθορίζεται κυρίως από την κλινική κατάσταση του ασθενή και την προγνωστική ομάδα στην οποία ανήκει.

Στη δεύτερη γραμμή θεραπείας για τον μεταστατικό καρκίνο νεφρού, η χρήση της ανοσοθεραπείας και του nivolumab (αναστολέας υποδοχέα PD-1) μέσω δύο μεγάλων τυχαιοποιημένων μελετών ανέδειξε βελτίωση της συνολικής επιβίωσης έναντι του προηγούμενου standard of care παράγοντα Everolimus, με αποτέλεσμα σήμερα να προτιμάται όπου είναι διαθέσιμο. Τα Cabozantinib, Axitinib, Pazopanib (αναστολείς ΤΚis), καθώς και το Everolimus (αναστολέας μονοπατιού mTOR) είναι επίσης εγκεκριμένα φάρμακα στην ένδειξη αυτή, ενώ η τελική επιλογή καθορίζεται κυρίως από την προηγηθείσα θεραπεία που έχει λάβει ο ασθενής.

Αναμένονται μέσω τυχαιοποιημένων μελετών αξιόπιστοι βιοδείκτες για την καλύτερη επιλογή των ασθενών.

Καρκίνος της ουροδόχου κύστεως

Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως παρουσιάζεται συνηθέστερα με ανώδυνη αιματουρία και αφορά ασθενείς άνω των 65 ετών στο 70% των περιπτώσεων. Σε ασθενείς με καλή φυσική κατάσταση και νεόπλασμα που διηθεί το μυϊκό τοίχωμα της ουροδόχου κύστεως, η ριζική κυστεκτομή και λεμφαδενεκτομή θεωρείται η θεραπεία εκλογής.

Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα υποστηρίζεται μέσω μετανάλυσης 11 τυχαιοποιημένων μελετών, που προσδιορίζουν 5% απόλυτο όφελος στην πενταετή επιβίωση με τη χρήση τους.

Οι ασθενείς υψηλού κινδύνου υποτροπής, όπως εκείνοι με θετική λεμφαδενική νόσο, που δεν έλαβαν προεγχειρητική χημειοθεραπεία, είναι αυτοί που θα ωφεληθούν περισσότερο από τη χρήση επικουρικής χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα.

Στη μεταστατική νόσο που δεν μπορεί να εξαιρεθεί χειρουργικά, οι χημειοθεραπευτικοί συνδυασμοί με βάση την πλατίνα θεωρούνται η θεραπεία εκλογής πρώτης γραμμής, εφόσον η κλινική κατάσταση του ασθενή επιτρέπει τη χρήση της. Τα συνηθέστερα σχήματα εκλογής είναι τα gemcitabine/cisplatine (GC) ή MVAC (methotrexate, vinblastin, adriamycin, cisplatin).

Προσφάτως, ο FDA (Αμερικάνικος Οργανισμός Φαρμάκων) ενέκρινε και νέα φάρμακα ανοσοθεραπείας για τη χρήση τους σε ουροθηλιακό ή καρκίνο ουροδόχου κύστεως.

Τα Atezolizumab και durvalumab είναι μονοκλωνικά αντισώματα που ανήκουν στην κατηγορία των checkpoint αναστολέων, δηλαδή παραγόντων που στοχεύουν σημεία-κλειδιά στο ανοσοποιητικό σύστημα, επιτρέποντάς τους να αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα ως παθολογικά και να τους επιτίθενται.

Εμποδίζοντας τη σύνδεση της πρωτεΐνης PDL1, που υπερεκφράζεται στα νεοπλάσματα ουροδόχου κύστεως, με τον υποδοχέα PDL, οι ανωτέρω ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο στη συνέχεια στοχεύει τα καρκινικά κύτταρα.

Το Penbrolinumab και το Nivolumab στοχεύουν στον υποδοχέα PD1 με ανάλογη δράση.

Το Atezolizumab έχει λάβει έγκριση από τον Αμερικάνικο Οργανισμό Φαρμάκων (FDA) για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα μετά από επιδείνωση στην πλατίνα, ενώ ήδη μελετάται και ως πρώτης γραμμής θεραπεία.

Το pembrolizumab, στην τυχαιοποιημένη μελέτη KEYNOTE-05, ανέδειξε σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο ουροθηλίου βελτίωση στη συνολική επιβίωση όταν χρησιμοποιήθηκε σαν δεύτερης γραμμής θεραπεία, ενώ ήδη μελετάται και στην πρώτη γραμμή.

Αναμένεται η πιστοποίηση, μέσω έγκριτων τυχαιοποιημένων μελετών, βιοδεικτών που θα οδηγούν στην καλύτερη επιλογή των ασθενών που θα ωφεληθούν από την ανοσοθεραπεία.

Bιβλιογραφία
Bellmunt J, Orsola A, Leow JJ. Bladder cancer: ESMO practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Annals of Oncology, 2014; 25: 40-48.
Abdelaziz A, Vaishampayan U. Cabozantinib for the treatment of kidney cancer. Expert Rev Anticancer Ther, 2017; 17: 577-584.
Gupta S, Gill D, Poole A, et al. Systemic immunotherapy for urothelial cancer: current trends and future directions. Cancers (Basel) 2017; 9: 15.
Choueiri TK, Motzer RJ. Systemic Therapy for Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2017; 376: 354-362.

Νοέμβριος 2017