Θεραπεία της αυτοανόσου θρομβοπενικής πορφύρας

Το πιο βασικό στοιχείο στη θεραπεία της αυτοανόσου θρομβοπενικής πορφύρας (ΑΘΠ), η σύγχρονη ονομασία της οποίας είναι πρωτοπαθής αυτοάνοσος θρομβοπενία, είναι η σωστή επιλογή του χρόνου για ιατρική παρέμβαση.

Γράφει ο
Βασίλης Σεϊτανίδης
Παθολόγος – Αιματολόγος ΥΓΕΙΑ

Μεγάλο ποσοστό «ασθενών» με ΑΘΠ υπερθεραπεύεται και πολλές κλινικές εκδηλώσεις που παρουσιάζουν οι ασθενείς είναι ιατρογενείς. Όταν η ΑΘΠ χρειάζεται θεραπεία, πρέπει να χρησιμοποιηθούν θεραπευτικοί χειρισμοί (συνήθως φαρμακευτικοί), οι οποίοι έχουν υψηλό βιολογικό και κοινωνικοοικονομικό κόστος. Η χρησιμοποίηση αυτών των θεραπειών, όταν δεν είναι αναγκαίες, δεν είναι απλώς περιττή αλλά και επιζήμια. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ? όψιν ως χρυσός κανόνας στην αντιμετώπιση της ΑΘΠ, όπως χρυσός κανόνας θα πρέπει να θεωρείται και η θέση ότι στόχος της θεραπείας της ΑΘΠ δεν είναι η αποκατάσταση του φυσιολογικού αριθμού των αιμοπεταλίων, αλλά αριθμός αιμοπεταλίων που είναι αρκετός για την αποκατάσταση της αιμόστασης.

Για την επιλογή του σωστού χρόνου παρέμβασης, αλλά και του τύπου της θεραπείας που θα πρέπει να εφαρμοστεί σε δεδομένο ασθενή, έχουν δημιουργηθεί ορισμένοι αλγόριθμοι, οι οποίοι βασίζονται στην παρουσία ή όχι αιμορραγικών εκδηλώσεων και στον αριθμό των αιμοπεταλίων. Ωστόσο, υπάρχουν και άλλες παράμετροι που θα πρέπει επίσης να ληφθούν υπ’ όψιν, στην έναρξη ή επανέναρξη θεραπείας στην ΑΘΠ. Οι παράγοντες αυτοί, όσο και αν φαίνονται δευτερεύοντες, για ορισμένους ασθενείς έχουν ιδιαίτερη σημασία και η αγνόησή τους ενδεχομένως να οδηγήσει σε δραματική θεραπευτική αστοχία. Τέτοιοι παράγοντες είναι η ηλικία του ασθενούς, η επαγγελματική και κοινωνική του δραστηριότητα, οι συνυπάρχουσες παθολογικές καταστάσεις και η εκτίμηση του θεράποντος ιατρού ως προς την υπευθυνότητα και τη συνεργασιμότητα του ασθενούς.

Επίσης, η θεραπευτική στρατηγική είναι διαφορετική αν πρόκειται για ασθενή στον οποίο για πρώτη φορά γίνεται η διάγνωση ΑΘΠ, ή αν πρόκειται για γνωστό ασθενή που παρουσίασε υποτροπή μετά την ύφεση της νόσου και τίθεται θέμα επανέναρξης της θεραπείας.

Υπάρχουν ορισμένοι γενικοί κανόνες, οι οποίοι χρειάζεται να ακολουθούνται στη θεραπεία της ΑΘΠ, ώστε να ελαχιστοποιείται η πιθανότητα απειλητικής αιμορραγίας, ιδιαίτερα από το ΚΝΣ. Ο πρώτος κανόνας είναι ότι όλοι οι ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο των 20.000 κκχ πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία, ανεξάρτητα αν παρουσιάζουν αιμορραγικές εκδηλώσεις ή όχι. Για μετάγγιση αιμοπεταλίων σε ασθενείς με θρομβοπενία που έχει προκληθεί από χημειοθεραπεία έχει τεθεί ως όριο ο αριθμός των 10.000 κκχ.

Ο δεύτερος κανόνας είναι ότι όλοι οι ασθενείς που παρουσιάζουν αιμορραγικές εκδηλώσεις πρέπει να θεραπεύονται, ακόμα και αν στη δεδομένη στιγμή τα αιμοπετάλιά τους είναι σε «ασφαλή» επίπεδα (>20.000 κκχ). Η έναρξη της θεραπείας σε αυτούς είναι επιβεβλημένη και ενδεχομένως επείγουσα, όταν οι αιμορραγικές εκδηλώσεις έχουν το χαρακτήρα γενικευμένου πετεχειώδους εξανθήματος ή υγρής πορφύρας.

Ο τρίτος κανόνας είναι ότι όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι σταθερά 30.000 – 50.000 κκχ μπορεί να είναι ανεκτός, υπό την προϋπόθεση ότι ο ασθενής δεν παρουσιάζει αιμορραγικές εκδηλώσεις, βρίσκεται υπό ιατρική παρακολούθηση, είναι εκπαιδευμένος σχετικά με το νόσημά του και είναι συνεργάσιμος.

Η παρακολούθηση και η εκπαίδευση του ασθενούς χωρίς καμία θεραπευτική παρέμβαση είναι αποδεκτή τακτική στην ΑΘΠ, τη στιγμή μάλιστα όπου οι υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές για τη νόσο αυτή δεν είναι ελεύθερες από βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες ανεπιθύμητες συνέπειες. Επιπλέον, υπάρχει πάντα το ενδεχόμενο της αυτόματης, πλήρους ή μερικής ύφεσης της νόσου, ιδίως στα παιδιά.

Η αρχική προσέγγιση

Για τον ασθενή με ήπια θρομβοπενία (αιμοπετάλια 50.000 – 100.000) χωρίς αιμορραγικές εκδηλώσεις, όπου η διάγνωση έγινε τυχαία σε γενική εξέταση αίματος, συνιστάται παρακολούθηση μόνο και ενημέρωσή του σχετικά με τη δυναμική της νόσου. Επίσης, συνιστάται διακοπή όλων των λαμβανόμενων φαρμάκων που ενδεχομένως να παρεμβαίνουν στην παραγωγή ή στη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων.

Στον ασθενή με μέτρια θρομβοπενία (αιμοπετάλια 30.000 – 50.000), εάν δεν υπάρχουν αιμορραγικές εκδηλώσεις και πρόκειται για συνεργάσιμο και υπεύθυνο άτομο, δίνονται οδηγίες για στενή ιατρική παρακολούθηση και εκπαίδευση. Η παρακολούθηση συνίσταται σε γενική εξέταση αίματος και σε κλινική εξέταση (αναζήτηση πετεχειών) ανά εβδομάδα. Σε ασθενείς με δυναμική πορεία των αιμοπεταλίων προς τα κάτω δικαιολογείται η ανά δεύτερη ημέρα μέτρηση των αιμοπεταλίων και η κλινική εξέτασή τους. Αργότερα, εφόσον σταθεροποιηθεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων και αν δεν υπάρχουν αιμορραγικές εκδηλώσεις, η παρακολούθηση γίνεται σε μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα.

Οι ασθενείς αυτοί δεν μπορούν να υποβληθούν σε καμία χειρουργική επέμβαση. Για τέτοιες επεμβάσεις χρειάζονται τουλάχιστον 50.000 κκχ αιμοπετάλια. Για συνήθεις οδοντιατρικές επεμβάσεις ο ελάχιστος αριθμός των αιμοπεταλίων είναι 30.000 κκχ.

Εισαγωγή στο νοσοκομείο

Εισαγωγή στο νοσοκομείο και άμεση έναρξη θεραπείας επιβάλλεται όταν υπάρχει απειλητική για τη ζωή θρομβοπενία (Στον ασθενή με απειλητική θρομβοπενία που δεν έχει αιμορραγικές εκδηλώσεις (ιδιαίτερα σπάνιο εύρημα) χορηγούνται μόνο κορτικοειδή. Για τους ασθενείς με απειλητική ή σοβαρή θρομβοπενία και αιμορραγικές εκδηλώσεις τα κορτικοειδή συνοδεύονται από ενδοφλέβια χορήγηση γ-σφαιρίνης (IVIG). Εάν υπάρχει σοβαρή αιμορραγία μπορεί να χορηγηθούν αιμοπετάλια. Τα μεταγγιζόμενα αιμοπετάλια στην ΑΘΠ καταστρέφονται ταχύτατα. Εάν όμως έχει προηγηθεί IVIG, η επιβίωσή τους βελτιώνεται και μπορούν να συμβάλουν ουσιαστικά στον έλεγχο της αιμορραγίας. Η χορήγηση ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIα επίσης είναι δυνατόν να αποδειχτεί χρήσιμη σε μερικές περιπτώσεις σοβαρής αιμορραγίας.

Τα κορτικοειδή στην ΑΘΠ

Τα κορτικοειδή αποτελούν την πρώτη γραμμή θεραπείας στην ΑΘΠ. Χορηγούνται τόσο στον ασθενή που έχει εισαχθεί στο νοσοκομείο όσο και στον εξωτερικό ασθενή. Η δόση για την πρεδνιζολόνη είναι 1 – 1,5 mg/kg βάρους σώματος ημερησίως, ή αντίστοιχη δόση για τη μεθυλπρεδνιζολόνη. Η θεραπεία λαμβάνεται από το στόμα και καλό είναι να χορηγηθεί στον ασθενή γαστροπροστασία με ΡΡΙ. Δεν υπάρχει συμφωνία για τη διάρκεια χορήγησης των κορτικοειδών ούτε και για το ρυθμό μείωσης της δόσης μετά την επίτευξη του στόχου.

Η γ-σφαιρίνη

Η χορήγηση ενδοφλέβιας IgG ανοσοσφαιρίνης (IVIG) αποτελεί αποτελεσματικό και ασφαλή θεραπευτικό χειρισμό, που σε περιπτώσεις επικίνδυνης αιμορραγίας ή χειρουργείου μπορεί να προσφέρει πολύτιμη βοήθεια. Χορηγείται σε δόσεις 1 gr/kg επί δύο ημέρες και σε δόση 400 mg/kg επί 4 ημέρες. Η αύξηση των αιμοπεταλίων είναι ταχύτατη στο 80% των ασθενών, αλλά σπανίως διαρκεί περισσότερο από τρεις εβδομάδες. Έτσι, η IVIG θεωρείται ιδανική όταν θέλουμε να αυξήσουμε τον αριθμό των αιμοπεταλίων. Μπορεί να συνδυαστεί με κορτικοειδή με τα οποία έχει συνεργική δράση.

Αντι-D ανοσοσφαιρίνη

Σε ασθενείς με ΑΘΠ που δεν έχουν σπληνεκτομηθεί και είναι Rh+, αντί της IVIG μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντι-D ανοσοσφαιρίνη. Η χορήγηση είναι i.v. σε δόση 75 μg/kg. Με τη δόση αυτή αναμένεται απόκριση στο 70% των ασθενών, εμφανής από το πρώτο 24ωρο.

Σπληνεκτομή

Ο σπλήνας κατέχει κυρίαρχη θέση στην καταστροφή των αιμοπεταλίων, όπως και σημαντική θέση παραγωγής αυτοαντισωμάτων έναντι των αιμοπεταλίων στην ΑΘΠ. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η σπληνεκτομή καθιερώθηκε και χρησιμοποιείται με επιτυχία τα τελευταία 50 χρόνια στη ΑΘΠ ως θεραπεία πρώτης γραμμής στην αρχή και δεύτερης μετά την εισαγωγή των κορτικοειδών, της IVIG και της αντι-D σφαιρίνης.
Η σπληνεκτομή χρησιμοποιείται σήμερα ως θεραπεία δεύτερης γραμμής στους ενήλικους ασθενείς με χρόνια ΑΘΠ, όταν η νόσος είναι ανθεκτική στις θεραπείες πρώτης γραμμής, ή υποτροπιάζει γρήγορα, ή όταν χρειάζονται υψηλές δόσεις κορτικοειδών για να διατηρήσουν τον αριθμό των αιμοπεταλίων σε ασφαλή επίπεδα (>30.000 κκχ).

Το μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-CD20

Το μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-CD20 (Rituximab) έχει χρησιμοποιηθεί από 7ετίας στο πλαίσιο κλινικών μελετών στην αντιμετώπιση της ΑΘΠ αλλά και άλλων αυτοάνοσων αιματολογικών νοσημάτων. Τα αποτελέσματα υπήρξαν ενθαρρυντικά και έγιναν αφορμή τα τελευταία τρία χρόνια για συστηματικές μελέτες, που επικεντρώθηκαν τόσο στις θεραπευτικές δυνατότητες του Rituximab στην ΑΘΠ όσο και στο μηχανισμό δράσης του στο νόσημα αυτό.

Θρομβοποιητικοί παράγοντες

Τo Romiplostin (Nplate) είναι ένα πεπτίδιο που μιμείται την θρομβοποιητίνη (ΤΡΟ). Στην πραγματικότητα πρόκειται για τέσσερα πεπτίδια που είναι ενωμένα με γέφυρες από το αμινοξύ γλυκίνη με την περιοχή Fc της βαριάς αλύσου της ανοσοσφαιρίνης IgG. Αυτό το μόριο έχει την ικανότητα να διεγείρει τους υποδοχείς της ΤΡΟ. Το Romiplostin δεν έχει καμία σχέση με την ενδογενή ΤΡΟ (χημική ή ανοσολογική), απλώς έχει την ικανότητα να μιμείται τη δράση της στον υποδοχέα, χωρίς να προκαλεί την παραγωγή αντισωμάτων. Αλλά και στις περιπτώσεις όπου θα προκαλούσε την ανάπτυξη αντισωμάτων δεν θα υπήρχε περίπτωση διασταυρωμένης ανοσίας με την ενδογενή ΤΡΟ, από την οποία διαφέρει ριζικά. Το Romiplostin είναι λυοφιλοποιημένη σκόνη που διαλύεται σε ενέσιμο ύδωρ και χορηγείται υποδορίως σε δόσεις 1-10 μg ανά εβδομάδα.

Το Eltrombopag (Revolade) είναι δεύτερης γενιάς θρομβοποιητικός παράγοντας. Δεν πρόκειται για πεπτίδιο, αλλά για ένα μικρό μόριο (hydrazone) που μιμείται τη δράση της TPO, διεγείροντας τους υποδοχείς της. Το Eltrombopag συνδέεται με τον υποδοχέα της ενδογενούς TPO, όχι όμως ακριβώς στην ίδια θέση όπου συνδέεται αυτή με τον υποδοχέα της. Αυτή είναι μια παρατήρηση που πιθανότατα έχει ιδιαίτερη κλινική σημασία. Υπάρχει η άποψη ότι το Eltrombopag δεν απωθεί την ενδογενή ΤΡΟ καταλαμβάνοντας τη θέση της στον υποδοχέα, αλλά συνδέεται με τον υποδοχέα σε θέση που είναι «μακριά» από τη θέση σύνδεσης της ΤΡΟ. Έτσι, μπορούν να «συνυπάρχουν» στον υποδοχέα και να έχουν μάλιστα συμπληρωματική ή αθροιστική δράση.

Το Eltrombopag χορηγείται από του στόματος μια φορά την ημέρα με άδειο στομάχι. Τα γαλακτοκομικά και οι τροφές με ασβέστιο παρεμποδίζουν την απορρόφησή του. Η αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων με τη χορήγηση Eltrombopag είναι δοσοεξαρτώμενη. Συνήθως αρχίζει μετά την όγδοη ημέρα και η μέγιστη τιμή επιτυγχάνεται περίπου τη 16η ημέρα. Σε 14 ημέρες μετά την τελευταία δόση τα αιμοπετάλια επιστρέφουν στην αρχική τιμή τους.

Με τις σημερινές γνώσεις για τους θρομβοποιητικούς παράγοντες δεύτερης γενιάς τα δύο ερωτήματα που προκύπτουν είναι:
α) Σε ποιες περιπτώσεις θα πρέπει να χρησιμοποιούνται.
β) Σε ποια φάση της θεραπείας έχουν την πλέον χρήσιμη απόδοση.

Η παρούσα ανασκόπηση αναφέρεται αποκλειστικά στην ΑΘΠ, στην οποία οι θρομβοποιητικοί παράγοντες έχουν θέση και έχουν αποδειχθεί πολύ αποτελεσματικοί για ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών, των οποίων η νόσος είναι ανθεκτική σε άλλους χειρισμούς. Επιπλέον, φαίνεται ότι είναι ασφαλείς για το χρονικό διάστημα κατά το οποίο έχουν δοθεί και υπάρχουν σχετικά στοιχεία.

Όσον αφορά στη χρονική στιγμή της χορήγησή τους, προς το παρόν χορηγούνται σε ασθενείς που παραμένουν σοβαρά θρομβοπενικοί μετά τη σπληνεκτομή. Καθώς όμως θα συσσωρεύονται δεδομένα για την ασφάλειά τους σε μακροχρόνια βάση, είναι πολύ πιθανό να πάρουν τη θέση θεραπείας δεύτερης γραμμής, εκτοπίζοντας από τη θέση αυτή τη σπληνεκτομή.

Στις κλινικές μελέτες, τόσο το Romiplostin όσο και το Eltrombopag απεδείχθησαν ασφαλείς παράγοντες για το χρονικό διάστημα κατά το οποίο έχουν χορηγηθεί (ήδη υπάρχουν στοιχεία για τρία έτη). Παραμένουν πάντως κάποια ερωτήματα ως προς τη μακροχρόνια επίδρασή τους στην ίνωση του μυελού, την πιθανότητα θρόμβωσης και την αντιδραστική θρομβοκυττάρωση.

Βιβλιογραφία
1. Bussel JB, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007; 357:2237 – 2247.
2. Garvey B. Rituximab in the treatment of autoimmune haematological disorders. Br J Haematol 2008; 141:149 – 169.
3. Godeau B, et al. Immune thrombocytopenic purpura in adults. Curr Opin Hematol 2007; 14: 535 – 556.
4. Mathias SD, et al. Impact of chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP) on health-related quality of life: a conceptual model 2008.
5. Matzdorff A, Arnold G. Treatment of chronic immune thrombocytopenic purpura: the patient?s perspective. Eur J Hemat 2007; 78:381 – 388.
6. Zaja F, et al. A prospective Randomized Study Comparing Rituximab and Dexamethasone vs Dexamethasone Alone in ITP: Results of Final Analysis and Long Term Follow-up. ASH Annual Meeting Abstracts, Vol 112, Issue 11, November 16, 2008.