Σύγχρονη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C

Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, η θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C έχει βασιστεί στο συνδυασμό πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης-άλφα (PEG-IFN) -2a ή -2b και ριμπαβιρίνης (RBV).

Γράφειο ο,
Γεώργιος Παπαθεοδωρίδης
Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας-Γαστρεντερολογίας ΕΚΠΑ 

Η διάρκεια της θεραπείας αυτής εξαρτάται από αρχικές παραμέτρους, όπως ο HCV γονότυπος, τα επίπεδα HCV RNA ορού και η παρουσία κίρρωσης, αλλά και από την απόκριση στη θεραπεία η οποία εκτιμάται στις 4 εβδομάδες (ταχεία ιολογική απόκριση) και στις 12 εβδομάδες θεραπείας (πρώιμη ιολογική απόκριση).

Τα τελευταία χρόνια, οι πολυμορφισμοί στο γονίδιο της ιντερλευκίνης 28b (IL28B, ιντερφερόνη λάμδα 3) βρέθηκαν επίσης να επηρεάζουν σημαντικά τις πιθανότητες μακροχρόνιας ιολογικής απόκρισης (SVR: μη ανιχνεύσιμο HCV RNA ορού στους 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας) στο συνδυασμό PEG-IFN και RBV. Ο προσδιορισμός των πολυμορφισμών της IL28B είναι πιθανόν να ταυτοποιήσει ασθενείς με αυξημένη πιθανότητα SVR σε PEG-IFN και RBV, αλλά η προγνωστική αξία είναι μάλλον χαμηλή.

Σε ασθενείς με HCV γονότυπο 2 ή 3, ο συνδυασμός PEG-IFN και RBV συνήθως χορηγείται για 24 εβδομάδες επιτυγχάνοντας SVR σε 75%-85% των περιπτώσεων. Σε ασθενείς με HCV γονότυπο 1 ή 4, ο συνδυασμός PEG-IFN και RBV συνήθως χορηγείται για 48 εβδομάδες επιτυγχάνοντας SVR σε 40%-50% των ασθενών με γονότυπο 1 και 55%-65% των ασθενών με γονότυπο 4. Οι πιθανότητες SVR με τον συνδυασμό PEG-IFN και RBV είναι αρκετά χαμηλότερες σε ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία σε αυτή τη θεραπεία. Ανεξάρτητα από τον HCV γονότυπο, υπάρχουν ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C που δεν μπορούν να λάβουν PEG-IFN ή/και RBV για διάφορους λόγους:

• Πρώτον και πιο σημαντικό στην κλινική πράξη, θεραπεία με PEG-IFN αντενδείκνυται σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.
• Δεύτερον, ασθενείς μπορεί να μην ανέχονται ή και να έχουν άλλη αντένδειξη για PEG-IFN ή RBV. Για όλα αυτά υπήρχε ανάγκη για νεότερα φάρμακα με καλύτερη αποτελεσματικότητα, ανοχή και ασφάλεια στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C.

Tα τελευταία 2-3 έτη, δύο πρώτης γενιάς αναστολείς της NS3/4A πρωτεάσης του HCV, boceprevir και telaprevir, έχουν εγκριθεί για χρήση σε συνδυασμό με PEG-IFN και RBV για θεραπεία ασθενών με γονότυπο 1. Η τριπλή θεραπεία με boceprevir ή telaprevir, σε σχέση με τη διπλή θεραπεία PEG-IFN και RBV, βελτιώνει σημαντικά την πιθανότητα SVR κατά 25%-31% σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με γονότυπο 1, κατά 40%-64% σε ασθενείς με προηγούμενη υποτροπή, κατά 33%-45% σε ασθενείς με προηγούμενη μερική απόκριση και κατά 24%-28% σε ασθενείς με προηγούμενη μηδενική απόκριση. Οι εγκεκριμένοι θεραπευτικοί αλγόριθμοι διαφέρουν ανάλογα με τον χρησιμοποιούμενο αναστολέα πρωτεάσης και τον τύπο του ασθενούς.

Σύμφωνα με τις εγκρίσεις των αναστολέων πρωτεάσης στην Ευρώπη, όλοι οι ασθενείς που θα λάβουν boceprevir θα πρέπει να ξεκινούν μόνο με PEG-IFN και RBV (στις συνιστώμενες δόσεις για ασθενείς με HCV γονότυπο 1) για 4 εβδομάδες. Μετά τις 4 εβδομάδες, προστίθεται το boceprevir. Η τριπλή θεραπεία διαρκεί 24 εβδομάδες (συνολική θεραπεία 28 εβδομάδων) σε πρωτοθεραπευόμενους μη κιρρωτικούς ασθενείς που επιτυγχάνουν μη ανιχνεύσιμο HCV RNA με ευαίσθητη ποσοτική PCR στις 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας.

Η τριπλή θεραπεία διαρκεί 32 εβδομάδες (μέχρι τις 36 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας) και ακολουθείται από 12 εβδομάδες θεραπείας με PEG-IFN και RBV σε μη κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς και μη κιρρωτικούς ασθενείς με προηγούμενη υποτροπή ή μερική απόκριση που έχουν ανιχνεύσιμο HCV RNA στις 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας (συνολική θεραπεία 48 εβδομάδων).

Τέλος, η τριπλή θεραπεία διαρκεί 44 εβδομάδες σε όλους τους ασθενείς με κίρρωση και τους ασθενείς με προηγούμενη μηδενική απόκριση (συνολική θεραπεία 48 εβδομάδων). Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν τριπλή θεραπεία με boceprevir θα πρέπει να ελέγχονται για HCV RNA με ευαίσθητη ποσοτική PCR (HCV RNA 100 IU/mL στις 12 εβδομάδες ή το HCV RNA είναι ανιχνεύσιμο στις 24 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας.

Όλοι οι ασθενείς που θα λάβουν telaprevir ξεκινούν εξαρχής τριπλή θεραπεία με telaprevir και PEG-IFN και RBV (στις συνιστώμενες δόσεις για ασθενείς με HCV γονότυπο 1) που διαρκεί 12 εβδομάδες. Αρχική θεραπεία 4 εβδομάδων με PEG-IFN και RBV δεν απαιτείται για την τριπλή θεραπεία με telaprevir, αλλά δεν επηρεάζει αρνητικά την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού αυτού, εφόσον χρησιμοποιηθεί.

Η τριπλή θεραπεία με telaprevir ακολουθείται από συνδυασμό PEG-IFN και RBV για 12 εβδομάδες σε μη κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ή με προηγούμενη υποτροπή ασθενείς που επιτυγχάνουν μη ανιχνεύσιμο HCV RNA με ευαίσθητη PCR στις 4 και 12 εβδομάδες θεραπείας (συνολική διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων).

Αντίθετα, η τριπλή θεραπεία ακολουθείται από συνδυασμό PEG-IFN και RBV για 36 εβδομάδες στους πρωτοθεραπευόμενους μη κιρρωτικούς ασθενείς με ανιχνεύσιμο HCV RNA στις 4 ή και 12 εβδομάδες θεραπείας, καθώς και σε όλους τους κιρρωτικούς ασθενείς και τους ασθενείς με προηγούμενη μερική ή μηδενική απόκριση (συνολική διάρκεια θεραπείας 48 εβδομάδων). Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται ως αναποτελεσματική εφόσον τα επίπεδα του HCV RNA είναι >1.000 IU/mL στις 4 ή 12 εβδομάδες ή το HCV RNA είναι ανιχνεύσιμο στις 24 εβδομάδες θεραπείας.

Η χρήση boceprevir ή telaprevir σε συνδυασμό με PEG-IFN και RBV συνοδεύεται από τις παρενέργειες της PEG-IFN και RBV και μάλιστα αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης αναιμίας, ενώ υπάρχει κίνδυνος και νέων παρενεργειών ανάλογα με το φάρμακο. Ειδικότερα, το boceprevir μπορεί να σχετίζεται με δυσγευσία και το telaprevir με εξάνθημα, κνησμό και πρωκταλγία. Η πιθανότητα παρενεργειών και ειδικότερα σοβαρών παρενεργειών είναι υψηλότερη σε ασθενείς με κίρρωση και προχωρημένη ηπατική νόσο, οι οποίοι θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα.

Επιπρόσθετα, οι αναστολείς πρωτεάσης έχουν δυνητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και γι? αυτό επιβάλλεται λεπτομερής καταγραφή όλων των άλλων φαρμακευτικών ουσιών που λαμβάνει ο ασθενής και εκτίμηση της πιθανότητας αλληλεπιδράσεων.

Το σχετικά υψηλό άμεσο κόστος των αναστολέων πρωτεάσης έχει οδηγήσει σε προσπάθειες για βέλτιστη χρησιμοποίησή τους στους ασθενείς που θα έχουν το μέγιστο όφελος. Γι? αυτό σε αρκετές χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Ελλάδος, η τριπλή θεραπεία συνιστάται κυρίως σε ασθενείς με γονότυπο 1 που έχουν σχετικά χαμηλή πιθανότητα SVR με το συνδυασμό PEG-IFN και RBV, όπως:

1. οι πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με σοβαρή ίνωση ή κίρρωση ή και υψηλή ιαιμία (επίπεδα ΗCV RNA 800.000 IU/mL),
2. οι πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με ήπια-μέτρια ίνωση και χαμηλή ιαιμία (επίπεδα ΗCV RNA <800.000 IU/mL) που δεν επιτυγχάνουν ταχεία ιολογική ανταπόκριση στις 4 εβδομάδες θεραπείας με PEG-IFN και RBV, και
3. όλοι οι επαναθεραπευόμενοι ασθενείς (Κατευθυντήριες οδηγίες ΚΕΕΛΠΝΟ 2013).

Στα επόμενα χρόνια αναμένεται να κυκλοφορήσουν νεότερα, ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C. Αυτά θα είναι κυρίως αντιιικά (direct acting antivirals, DAAs): νεότεροι αναστολείς της NS3/4A πρωτεάσης, αναστολείς της NS5B πολυμεράσης [νουκλεοτιδικά και μη νουκλεοτιδικά ανάλογα] και αναστολείς της NS5A περιοχής του HCV. Oι νέοι συνδυασμοί φαρμάκων και ειδικά οι συνδυασμοί χωρίς PEG-IFN αναμένεται ότι θα επιτρέψουν την ασφαλή αντιμετώπιση όλων των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C, ακόμη και αυτών με αντένδειξη για PEG-IFN, όπως ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση.

Συνεπώς, θα υπάρξουν εντυπωσιακές αλλαγές στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C τα επόμενα χρόνια, αλλά και σημαντική αύξηση του κόστους της θεραπείας αυτής, η οποία θα αποτελέσει πιθανότατα την κύρια πρόκληση σε αυτό το χώρο σε αρκετές χώρες.

Bιβλιογραφία
1. EASL. Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011 Aug; 55: 245-264.
2. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009 Apr; 49: 1.335-1.374.
3. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010 Jul; 139: 120-129.
4. Cholongitas E, Papatheodoridis GV. Review article: novel therapeutic options for chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2008 May; 27: 866-884.
5. Alexopoulou A, Papatheodoridis GV. Current progress in the treatment of chronic hepatitis C. World J Gastroenterol 2012; 18: 6.060-6.069.
6. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1.195-1.206.
7. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1.207-1.217.
8. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2.405-2.416.
9. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2.417-2.428.
10. Thompson AJ, Locarnini S. Direct-acting antiviral agents for the treatment of HCV. Antivir Ther 2012; 17: 1.105-1.107.

Οκτώβριος 2016