Στρωματικοί όγκοι του γαστρεντερικού συστήματος (GIST)

Σε διάστημα έξι χρόνων από την ανωνυμία, τη σύγχυση και την μηδενική ή ελάχιστη θεραπευτική ανταπόκριση, οι όγκοι GIST ήλθαν στο προσκήνιο, αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά και αποτελούν μοντέλο στοχευόμενης θεραπείας με θεαματικά αποτελέσματα.

Γράφει ο
Σάββας Π. Παπαδόπουλος
Παθολογοανατόμος

Οι στρωματικοί όγκοι (GIST) είναι μεσεγχυματογενείς όγκοι και αντιπροσωπεύουν το 0,2 % όλων των νεοπλασμάτων και το 80% των σαρκωμάτων του γαστρεντερικού συστήματος. Εμφανίζονται συνήθως, κατά τη διάρκεια της 5ης, 6ης και 7ης δεκαετίας της ζωής μας, σπάνια πριν απο τα 40 χρόνια. Στον ελληνικό πληθυσμό πρέπει να περιμένουμε περίπου 140 νέες περιπτώσεις κάθε χρόνο1.

Οι GIST είναι συνήθως ασυμπτωματικοί όγκοι που ανευρίσκονται τυχαία κατά τον ενδοσκοπικό ή λαπαροσκοπικό έλεγχο, και αναπτύσσονται σε όλο το μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα. Το 50% των GIST εντοπίζονται στο στόμαχο, το 25% στο λεπτό έντερο, το 10% στο παχύ έντερο και το υπόλοιπο 15% σε άλλες θέσεις όπως το ορθό, ο οισοφάγος και το μεσεντέριο2.

Ιστολογικά διακρίνουμε δύο κυρίαρχους τύπους: τα ατρακτοειδή GIST που αντιπροσωπεύουν το 70% και τα επιθηλιοειδή GIST που αντιπροσωπεύουν το 20%. Το υπόλοιπο 10% αντιστοιχεί στον μικτό τύπο, όπου βλέπουμε τόσο ατρακτοειδή όσο και επιθηλιοειδή στοιχεία. Τα επιθηλιοειδή GIST παλαιότερα διαγιγνώσκοντο ως λειομυοβλαστώματα.

Η διάγνωση των GIST βασίζεται στην έκφραση του ΚΙΤ και λιγότερο του CD 34. Περίπου το 95% των GIST εκφράζουν το αντίσωμα CD 117 με διαφορετική ένταση χρώσης αλλά και διαφορετικά pattern, δηλαδή είτε μεμβρανική χρώση, είτε κυτταροπλασματική διάχυτη ή στικτή παραπυρηνική. Η ένταση και ή έκταση καθώς και το διαφορετικό pattern της χρώσης δεν συνδυάζονται με την ευαισθησία του όγκου στο Imatinib.

Αρνητικοί ή ασθενούς έκφρασης στο kit όγκοι GISTείναι εκείνοι οι όγκοι που η κλινική τους εικόνα, η εντόπιση, η μορφολογία τους και η υπόλοιπη, εκτός του CD117, ανοσοϊστοχημική τους έκφραση τα καθιστά εξ ορισμού GIST.

Η πρόγνωση των GIST καθορίζεται από το μέγεθος του όγκου και τον αριθμό των μιτώσεων, χαρακτηριστικά που κατατάσσουν τους όγκους αυτούς σε πολύ χαμηλού κινδύνου, ενδιάμεσου κινδύνου και υψηλού κινδύνου.

Δεν υπάρχουν καλοήθη GIST. Ένας όγκος που έχει χαρακτηρισθεί ως χαμηλού κινδύνου είναι δυνατόν να δώσει στο μέλλον μεταστάσεις. Στην πανελλαδική μελέτη παρατηρήσαμε ότι οι όγκοι με διάμετρο μεγαλύτερη από 10 εκ. που αντιπροσωπεύουν το 22% του συνόλου των GIST και οι όγκοι με περισσότερες από 10 μιτώσεις σε 50 ο οπου x40 αντιπροσωπεύουν το 18% των GIST, είναι υψηλού κινδύνου. To 35% των GIST είναι υψηλού κινδύνου και το 65% χαμηλού, πολύ χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου. Ασθενείς με όγκους διαμέτρου μεγαλύτερης από 10 εκ. έχουν πενταετή επιβίωση 20%. H πενταετής επιβίωση σε ασθενείς με όγκους μικρότερης διαμέτρου κυμαίνεται μεταξύ 50 και 65 %3.

Το C-kit είναι το κυτταρικό ομόλογο του ογκογονιδίου v-kit που απομονώθηκε το 1986 στο feline ινοσάρκωμα HZ4-FeSV. Το πρωτοογκογονίδιο c-kit εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 4q11-q12 και κωδικοποιεί μία πρωτεϊνη 145 kD που είναι ο διαμεμβρανικός υποδοχέας kit και προσδέτης του είναι ο SCF ή Steel factor. Η πρωτεϊνη kit είναι δομικά ομόλογος με τις πρωτεϊνες Bcr-Abl και PDGFR (υποδοχέας του αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων) που έχουν και αυτές δράση τυροσινικής κινάσης. Ο διαμεμβρανικός αυτός υποδοχέας έχει πέντε εξωκυττάριους επιτόπους πρόσδεσης τύπου ανοσφαιρινών και στο ενδοκυττάριο τμήμα δύο επιτόπους με ενζυματική δράση τυροσινικής κινάσης και πολλαπλές θέσεις αυτοφοσφορυλίωσης4.

Το C-kit ανευρίσκεται σε πολλούς φυσιολογικούς ιστούς και διαδραματίζει σπουδαίο ρόλο στην αιμοποίηση, μελανινογένεση, σπερματογένεση και κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα5. Η ενεργοποίηση αυτού του υποδοχέα σε φυσιολογικές συνθήκες πραγματοποιείται με τον διμερισμό του μετά την πρόσδεση του SCF και έχει δράση αντιαποπτωτική και αναγεννητική, και στους όγκους GIST πραγματοποιείται χωρίς τον διμερισμό του, εξαιτίας μεταλλάξεων που επιτυγχάνουν μόνιμη ενεργοποίηση του kit. Οι συχνότερες μεταλλάξεις (67,50%) συμβαίνουν στο εξώνιο 11 που κωδικοποιεί το ενδοκυττάριο παραμεμβρανικό τμήμα της πρωτεϊνης. Ένας δεύτερος τύπος μεταλλάξεων ρυθμιστικού τύπου συμβαίνουν στο εξώνιο 9 που κωδικοποιεί το εξωκυττάριο τμήμα της πρωτεϊνης (11%), και στα εξώνια 13 (1%) και 17 (0,5%) που κωδικοποιούν τους ενδοκυττάριους επιτόπους ενζυματικής δράσης τυροσινικής κινάσης.

Οι όγκοι με μεταλλάξεις στο εξώνιο 11 απαντούν καλύτερα στη θεραπεία με imatinib με ποσοστό ανταπόκρισης 83,5%, σε αντίθεση με τους όγκους που έχουν μεταλλάξεις στο εξώνιο 9 και ποσοστό ανταπόκρισης 48%.6

Ο αριθμός των χρωμοσωμιακών αλλοιώσεων είναι ανάλογος του βαθμού κακοήθειας των GIST. Οι χαμηλού κινδύνου GIST έχουν κανονικό καρυότυπο και μόνο απώλεια του χρωμοσώματος 14, οι ενδιάμεσου κινδύνου έχουν επιπλέον απώλειες νουκλεοτιδίων στα 1p, 9q, 11p, 22q και οι υψηλού κινδύνου τρεις ή περισσότερες από τις παραπάνω και επιπλέον ενίσχυση των 8q και 17q7.

Πρόσφατα στη θεραπεία των GIST στο imatinib (GLIVEC) έχει προστεθεί το sunitinib (SUTEND) και βρίσκονται σε κλινικές μελέτες φάσεως II άλλα τρία φάρμακα, το nilitinib (TASIGNA)*, το everolimus (RAD 001)*1 και το AMG 707 (multikinase inhibitor).

Βιβλιογραφία

1. Πανελλαδική Μελέτη Στρωματικών Όγκων Γαστρεντερικού από την Ομάδα Πεπτικού της Ελληνικής Παθολογοανατομικής Εταιρείας.Ανακοίνωση στο 12ο Μετεκπαιδευτικό Συνέδριο Κλινικής Ογκολογίας το 2004.
2. Emory et al. Am J Surg Pathol 1999; 23:82
3. De Matteo et al Hum Pathol 2002; 23: 466
4. Taylor and Mechalfe Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14: 517
5. Hirota et al Science 1998;279: 577
6. Heinrich et al J Clin Oncol 2003; 21: 4342
7. Heinrich et al Hum Pathol 2002; 33: 484
* κλινική μελέτη CAMN107A2103
*1 Alan Van Oosterom, ASCO 2005, Abstract 9033