Ορθολογική χρήση αντιβιοτικών

Η ανακάλυψη των αντιβιοτικών αναμφίβολα είναι ένα από τα μεγαλύτερα επιτεύγματα της ιατρικής.

Γράφει ο
Ηρακλής Αβραμόπουλος 
Παθολόγος

Η θεαματική αποκατάσταση της υγείας του ασθενούς οδήγησε τους γιατρούς στην υπερκατανάλωση αντιβιοτικών με συνέπεια την εμφάνιση αντοχής των μικροοργανισμών σε αυτά. Παρ’ ότι σήμερα τα αντιβιοτικά ανακαλύπτονται με όλο και πιο αργό ρυθμό η συχνότητα των ανθεκτικών μικροοργανισμών συνεχίζει να αυξάνει(1). Επομένως είναι απαραίτητο κάθε ιατρός να κατανοήσει τη σημασία που έχει η σωστή χρήση αντιβιοτικών και η αποφυγή της αλόγιστης χρήσης τους.

Η στρατηγική χορήγησης των αντιβιοτικών πρέπει να λαμβάνει υπόψη ορισμένα βασικά ερωτήματα:

Έχει ο ασθενής βακτηριακή λοίμωξη; Οι περισσότερες λοιμώξεις του αναπνευστικού σε εξωτερικούς ασθενείς είναι ιογενείς και επομένως αυτοϊώνται. Σε νοσηλευόμενους ασθενείς η εμφάνιση πυρετού δεν σημαίνει πάντοτε λοίμωξη. Μερικές φορές πρόκειται για φαρμακευτικό πυρετό και η θεραπεία συνίσταται σε διακοπή των αντιβιοτικών και όχι σε επιπλέον χορήγηση άλλων. Μία εξέταση που από παλιά χρησιμοποιείται για τη διάκριση των βακτηριακών από τις ιογενείς λοιμώξεις είναι ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων. Σε ασθενείς με σοβαρές βακτηριακές λοιμώξεις ο αριθμός των λευκών συνήθως είναι αυξημένος και μάλιστα υπερέχουν τα πολυμορφοπύρηνα, οι άωρες μορφές τους και τα μεταμυελοκύτταρα. Αντίθετα, οι περισσότερες ιογενείς λοιμώξεις δεν αυξάνουν τα ουδετερόφιλα, αλλά τα λεμφοκύτταρα ή τα μονοκύτταρα⁽³⁾.

Ποιό είναι το υπεύθυνο παθογόνο; Με βάση την κλινική εικόνα, αλλά και τις εργαστηριακές εξετάσεις, μπορεί να εντοπισθεί η ανατομική θέση της λοίμωξης. Για παράδειγμα, ο συνδυασμός πυρετού, καύσου στην ούρηση και αυξημένου αριθμού πυοσφαιρίων στη γενική ούρων, υποδηλώνει ουρολοίμωξη. Ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να γνωρίζει ότι οι μικροοργανισμοί που προκαλούν ανεπίπλεκτη ουρολοίμωξη προέρχονται από την εντερική χλωρίδα και συνηθέστερα είναι η E. Coli, η Klebsiella και ο Proteus. Επομένως η αντιμικροβιακή αγωγή θα πρέπει να καλύπτει αυτούς τους μικροοργανισμούς.

Ποια είναι η ευαισθησία των μικροοργανισμών στο νοσοκομείο και στην κοινότητα; Σε ασθενείς που παρουσιάζουν λοίμωξη κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους η εμπειρική χορήγηση αντιμικροβιακής αγωγής θα πρέπει να λάβει υπόψη της την ευαισθησία της χλωρίδας, όχι μόνο του νοσοκομείου αλλά και του τμήματος (π.χ. ΜΕΘ, χειρουργείο, παθολογική κλινική) στο οποίο αναπτύχθηκε η λοίμωξη. Πολλά νοσοκομεία έχουν υψηλή συχνότητα ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκου και ως εκ τούτου η αντιμικροβιακή θεραπεία έναντι σταφυλόκοκκου θα πρέπει να περιλαμβάνει τη βανκομυκίνη, μέχρι να ληφθούν τα αποτελέσματα των καλλιεργειών.

Έχει ο ασθενής λάβει πρόσφατα αντιμικροβιακή αγωγή; Η θαυμαστή ικανότητα των μικροοργανισμών να προσαρμόζονται σε κάθε περιβάλλον έχει ως αποτέλεσμα κάθε νέο παθογόνο να είναι ανθεκτικό σε αντιβιοτικά που χορηγήθηκαν το προηγούμενο χρονικό διάστημα. Μετά την πάροδο μερικών εβδομάδων χωρίς αντιβιοτικά ο ανθρώπινος οργανισμός συνήθως αποικίζεται με λιγότερο ανθεκτική χλωρίδα.

Περιοχή της λοίμωξης

Σε ασθενή με μηνιγγίτιδα δεν πρέπει να χορηγηθούν αντιβιοτικά τα οποία δεν περνούν τον αιματεγκεφαλικό φραγμό, όπως οι κεφαλοσπορίνες 1ης γενεάς, η γενταμυκίνη, η κλινδαμυκίνη. Επίσης, επειδή στον εγκέφαλο δεν υπάρχουν φαγοκύτταρα και οψωνίνες, θα πρέπει να προτιμηθούν βακτηριοκτόνα και όχι βακτηριοστατικά φάρμακα. Οι β-λακτάμες, που αποτελούν θεραπεία εκλογής στη μηνιγγίτιδα, παρ’ ότι σε φυσιολογικές συνθήκες δεν διέρχονται τον αιματεγκεφαλικό φραγμό, λόγω της φλεγμονής και της αυξημένης αιμάτωσης, παρουσιάζουν ικανοποιητικές συγκεντρώσεις στην περιοχή. Εάν είναι απαραίτητη η χορήγηση αμινογλυκοσίδης, αυτή θα πρέπει να γίνει με ενδορραχιαία ή ενδοκοιλιακή έγχυση. Στην ενδοκαρδίτιδα η εκβλάστηση είναι προστατευμένη από τη δράση των αντιβιοτικών. Γι’ αυτό το λόγο η θεραπεία της πρέπει να γίνεται με βακτηριοκτόνα φάρμακα, σε υψηλές δόσεις και για παρατεταμένο χρονικό διάστημα⁽⁴⁾.

Στην οστεομυελίτιδα υπάρχει νεκρωμένο οστό το οποίο δεν αιματώνεται και άρα συμπεριφέρεται ως ξένο σώμα. Γι’ αυτό, εκτός από τη μακροχρόνια χορήγηση αντιβιοτικών, χρειάζεται και χειρουργικός καθαρισμός του νεκρωμένου οστού. Οι λοιμώξεις σε ξένα σώματα, προσθετικές βαλβίδες, προσθετικές αρθρώσεις, βηματοδότες, είναι σχεδόν αδύνατο να εκριζωθούν χωρίς την αφαίρεση του ξένου σώματος. Στον προστατικό αδένα η διείσδυση των αντιβιοτικών είναι δυσχερής, γι’ αυτό προτιμώνται τα λιπόφιλα φάρμακα, όπως οι κινολόνες και οι σουλφοναμίδες. Παρότι στην οξεία προστατίτιδα, λόγω της φλεγμονής και της αυξημένης αιμάτωσης, διευκολύνεται η διείσδυση των αντιβιοτικών, στη χρόνια προστατίτιδα η θεραπεία είναι δυσχερέστερη, γι’ αυτό χρειάζεται παρατεταμένη θεραπεία. Στα αποστήματα τα αντιβιοτικά έχουν μικρή πρόσβαση και οι αντίξοες τοπικές συνθήκες (χαμηλό pH, παρουσία υδρολυτικών ενζύμων) μπορούν να επιδεινώσουν περαιτέρω τη δράση τους. Αντίθετα, επειδή το ουροποιητικό σύστημα είναι η συνήθης οδός αποβολής των αντιβιοτικών, οι λοιμώξεις του θεραπεύονται εύκολα. Γι’ αυτό, το αντισηπτικό νιτροφουραντοϊνη στις λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού έχει θεραπευτικά αποτελέσματα.

Η ανοσολογική κατάσταση του ασθενούς

Σε οξεία λοίμωξη οι ασθενείς με ουδετεροπενία έχουν αυξημένη θνητότητα από σήψη και είναι απαραίτητη η άμεση ενδοφλέβια χορήγηση θεραπείας (αφού ληφθούν οι κατάλληλες καλλιέργειες) με βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά ευρέως φάσματος σε υψηλές δόσεις. Ομοίως, οι ασθενείς με ανεπαρκή χυμική ανοσία (όπως στο πολλαπλούν μυέλωμα ή στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία) και τα άτομα με σπληνεκτομή ή λειτουργική ασπληνία, θα πρέπει να λαμβάνουν εμπειρική θεραπεία εναντίον του πνευμονιοκόκκου ή άλλων εγκαψυλιωμένων μικροοργανισμών.

Ηλικία και συνυπάρχοντα νοσήματα

Οι ηλικιωμένοι μεταβολίζουν και αποβάλλουν τα αντιβιοτικά με βραδύτερο ρυθμό. Ως εκ τούτου θα πρέπει να υπάρχουν μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των δόσεων των αντιβιοτικών. Σε αυτή την ηλικία θα πρέπει να αποφεύγονται τα φάρμακα με μεγαλύτερη τοξικότητα, όπως οι αμινογλυκοσίδες (νεφροτοξικότητα και ωτοτοξικότητα). Ομοίως, σε νεφροπαθείς οι δόσεις των αντιβιοτικών θα πρέπει να είναι μειωμένες, ανάλογα με τα υπάρχοντα νορμογράμματα που υπάρχουν γα κάθε αντιβιοτικό σε σχέση με την κάθαρση κρεατινίνης. Τα αντιβιοτικά τα οποία μεταβολίζονται στο ήπαρ (μακρολίδες, χλωραμφαινικόλη, λινκομυκίνη, κλινδαμυκίνη) (5) θα πρέπει να αποφεύγονται ή να χορηγούνται σε μειωμένες δόσεις σε ασθενείς με κίρρωση ή άλλη ηπατοπάθεια.

Κύηση

Αν και υπάρχουν λίγα ερευνητικά δεδομένα σε αυτό το θέμα, φαίνεται ότι οι πενικιλλίνες, οι κεφαλοσπορίνες, οι μακρολίδες και τα αντιφυματικά φάρμακα ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη και εθαμβουτόλη, δεν προκαλούν τερατογένεση και μπορούν να χορηγηθούν σε εγκύους με ασφάλεια⁽⁵⁾.

Βασικοί κανόνες για την ορθολογική χρήση των αντιβιοτικών είναι ακόμη:

Τα πολλά αντιβιοτικά μπορεί να δράσουν ανταγωνιστικά και όχι συνεργητικά. Η πλειονότητα των λοιμώξεων μπορεί να αντιμετωπισθεί με ένα αντιβιοτικό. Υπάρχουν όμως περιπτώσεις στις οποίες είναι απαραίτητη η συνδυασμένη χορήγηση αντιβιοτικών. Αυτό γίνεται στην περίπτωση που υπάρχει πολυμικροβιακή λοίμωξη. Παράδειγμα τα ενδοκοιλιακά ή εγκεφαλικά αποστήματα και οι λοιμώξεις των κάτω άκρων των διαβητικών. Ο συνδυασμός αντιβιοτικών σε ορισμένες περιπτώσεις μειώνει την πιθανότητα εμφάνισης ανθεκτικών στελεχών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Παράδειγμα ο συνδυασμός ριφαμπικίνης και βανκομυκίνης για το σταφυλόκοκκο, ή ιμιπενέμης και αμινογλυκοσίδης για την ψευδομονάδα Σε σοβαρές λοιμώξεις στις οποίες το παθογόνο είναι άγνωστο η χορήγηση συνδυασμού είναι επιβεβλημένη μέχρι να γίνουν γνωστά τα αποτελέσματα των καλλιεργειών, όπως π.χ. ο πυρετός σε ουδετεροπενικά άτομα, η ενδονοσοκομειακή πνευμονία από εισρόφηση και το σηπτικό σοκ. Συνδυασμοί, όπως η πενικιλλίνη με μία αμινογλυκοσίδη για τον εντερόκοκκο ή τον πρασινίζοντα στρεπτόκοκκο, έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε συνέργεια των αντιβιοτικών.

Όμως σε άλλες περιπτώσεις συμβαίνει το αντίθετο. Ο συνδυασμός πενικλλίνης και τετρακυκλίνης εναντίον πνευμονιοκόκκου δρα ανταγωνιστικά. Ο συνδυασμός ριφαμπικίνης και οξακιλλίνης δρα ανταγωνιστικά σε ορισμένα στελέχη του χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου. Σε γενικές γραμμές τα βακτηριοστατικά αντιβιοτικά (τετρακυκλινες, ερυθρομυκίνη, χλωραμφαινικόλη) ανταγωνίζονται τη δράση των βακτηριοκτόνων (π.χ. β-λακτάμες, βανκομυκίνη και αμινογλυκοσίδες) ενώ ο συνδυασμός δύο βακτηριοκτόνων δρα αθροιστικά ή συνεργητικά⁽⁶⁾.

Η χρήση πολλών αντιβιοτικών έχει περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα αντιβιοτικά είναι συχνές και χωρίζονται σε ιδιοσυγκρασιακές, σε αλλεργικές και σε δοσοεξαρτώμενες. Παραδείγματα σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων είναι η άμεση αντίδραση υπερευαισθησίας στην πενικιλλίνη (οίδημα λάρυγγα, κυκλοφορική καταπληξία) ή το βλεννοδερματικό φυσαλλιδώδες εξάνθημα Stevens-Johnson από τη σουλφοναμίδη⁽⁷⁾. Δοσοεξαρτώμενες είναι η νεφροτοξικότητα από αμινογλυκοσίδες, η θρομβοπενία από λινεζολίδη, οι επιληπτικοί σπασμοί από πενικιλλίνη, και η αναφυλακτοειδής αντίδραση (σύνδρομο κόκκινου ανθρώπου) από βανκομυκίνη. Όταν ένας ασθενής που λαμβάνει πολλά αντιβιοτικά παρουσιάσει αλλεργική αντίδραση, τότε όλα τα αντιβιοτικά θεωρούνται ύποπτα και δε μπορεί να τα ξαναχρησιμοποιήσει. Ο συνδυασμός π.χ. αμινογλυκοσίδης με βανκομυκίνη αυξάνει κατά πολύ την πιθανότητα νεφροτοξικότητας. Οι μακρολίδες επηρεάζουν το μεταβολισμό πολλών φαρμάκων, ενώ σε συνδυασμό μερικές (π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, αντιμυκητιασικά) προκαλούν παράταση του διαστήματος QT και πενταπλασιασμό της θνητότητας. Επίσης, σε συνδυαμό με στατίνες αυξάνουν την πιθανότητα ραβδομυόλυσης. Η λινεζολίδη σε συνδυασμό με αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο σεροτονίνης. Η σιπροφλοξασίνη μπορεί να αυξήσει τη δράσης των δικουμαρινικών αντιπηκτικών. Η ριφαμπικίνη μειώνει τη δράση πολλών φαρμάκων. Η μετρονιδαζόλη μειώνει το μεταβολισμό των αντιπηκτικών και έτσι αυξάνει το χρόνο προθρομβίνης, ενώ σε συνδυασμό με λήψη οινοπνεύματος μπορεί να προκαλέσει αντίδραση δισουλφιράμης.

Η χρήση πολλών αντιβιοτικών αυξάνει τον κίνδυνο λοίμωξης με ανθεκτικούς μικροοργανισμούς. Η παρατεταμένη χορήγηση ευρέως φάσματος αντιβιοτικών αυξάνει την πιθανότητα λοίμωξης από ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκο, ανθεκτικό στη βανκομυκίνη εντερόκοκκο, πολυανθεκτικούς Gram αρνητικούς μικροοργανισμούς, και μύκητες, καθώς και την πιθανότητα κολίτιδας από Clostridium Difficile(8). Όταν χορηγούνται πολλά αντιβιοτικά σε έναν ασθενή το φάσμα των μικροοργανισμών που σκοτώνονται αυξάνει. Ο αφανισμός της χλωρίδας του στοματοφάρυγγα και του γαστρεντερικού σωλήνα είναι επιβλαβής για τον άνθρωπο. Οι μικροοργανισμοί που φυσιολογικά βρίσκονται σε αυτές τις περιοχές ανταγωνίζονται την ανάπτυξη περισσότερο ανθεκτικών μικροοργανισμών. Η εξάλειψη της φυσιολογικής χλωρίδας με την αλόγιστη χρήση αντιβιοτικών έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη παθογόνων πολυανθεκτικών μικροοργανισμών.

Αλλαγή της θεραπείας σε αντιβιοτικά στενού φάσματος μέσα σε 3 ημέρες. Από καλλιέργειες που έχουν ληφθεί από τη στοματική χλωρίδα έχει φανεί ότι, μέσα σε τρεις ημέρες από την έναρξη των αντιβιοτικών, η φυσιολογική χλωρίδα εξαφανίζεται και αντικαθίσταται από ανθεκτικούς Gram αρνητικούς βακίλλους, Gram θετικούς κόκκους και μύκητες. Όσο πιο γρήγορα σταματήσει η πίεση επιλογής με τη διακοπή των ευρέος φάσματος αντιβιοτικών, τόσο μικρότερος ο κίνδυνος επιλογής ανθεκτικών μικροοργανισμών. Η κάλυψη με ευρέος φάσματος αντιβιοτικά είναι δικαιολογημένη ως αρχική θεραπεία εν αναμονή των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών. Μέχρι την 3η ημέρα συνήθως το εργαστήριο έχει ταυτοποιήσει το υπεύθυνο παθογόνο και επομένως το σχήμα μπορεί να αλλάξει και να χορηγηθεί αντιβιοτικό ειδικό για το συγκεκριμένο μικροοργανισμό.

Μικρότερη διάρκεια θεραπείας. Μέχρι πρόσφατα η προτεινόμενη διάρκεια θεραπείας για τις περισσότερες συνηθισμένες λοιμώξεις ήταν 7 – 10 ημέρες. Τελευταίες μελέτες όμως έδειξαν ότι η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι μικρότερη. Η αδικαιολόγητη παράταση της θεραπείας μπορεί να αυξήσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες αλλά και την ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών.

Βιβλιογραφία

1. Antimicrobial resistance prevention initiative—an update: Proceedings of an expert panel on resistance. R C. Moellering et al. Am J Infect Control 2007; 35: S1-S23.

2. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America Guidelines for Developing an Institutional Program to Enhance Antimicrobial Stewardship. T. H. Dellit et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:159–77.

3. Southwick FS, et al. Infectious disease a clinical short course. Anti-infective therapy. 2nd ed. 2007.

4. Standards, Practice Guidelines, and Statements Developed and/or Endorsed by IDSA www.idsociety.org

5. Mandell et al. Principles and practice of infectious diseases. Principles of anti-infective therapy. 6th ed. 2005.

6. L. L. Brunton et al. Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. General principles of antibiotic therapy. 11th ed. 2005.

7. Fauci AS, et al. Harrison’s internal medicine. Treatment and prophylaxis of bacterial infections. 17th ed. 2008.

8. Goldman L, et al. Cecil medicine. Principles of anti-infective therapy. 23rd ed. 2008.

Ιούλιος 2009