O Προχωρημένος καρκίνος του προστάτου: Τι μπορούμε, τι ελπίζουμε

Σήμερα στις αναπτυγμένες χώρες το μεγαλύτερο ποσοστό περιπτώσεων καρκίνου του προστάτου διαγιγνώσκεται, όταν η νόσος βρίσκεται ακόμη στην περιοχή του προστάτου, οπότε οι δυνατότητες πλήρους ιάσεως, με ριζική προστατεκτομή ή με ακτινοθεραπευτικές τεχνικές, είναι πολύ μεγάλη.

Γράφει ο
Πλάτων Κεχαγιάς
Χειρουργός Ουρολόγος

Η ενημέρωση του ευρέoς κοινού για την ωφελιμότητα της περιοδικής εξέτασης (screening) του άνω των 50 ετών ανδρικού πληθυσμού με προσδιορισμό του επιπέδου του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) και με δακτυλική εξέταση, συνέβαλε σ`αυτή την επιτυχία. Εν τούτοις, ακόμη και σήμερα σε ένα σημαντικό ποσοστό καρκίνων του προστάτου, η διάγνωση τίθεται όταν η νόσος έχει προχωρήσει προς τα γάγγλια, τα οστά και άλλα όργανα.

Το παρόν άρθρο αναφέρεται εν συντομία στις σημερινές δυνατότητες και στις μελλοντικές προοπτικές για την αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτου που πρωτοδιαγιγνώσκεται σε προχωρημένα στάδια. Δεν περιλαμβάνεται η αντιμετώπιση της υποτροπής του προστατικού καρκίνου μετά από θεραπεία τοπικής νόσου, γιατί αποτελεί πολυσυζητούμενο και με πολλές αβεβαιότητες θέμα, που θα ήταν αδύνατο να καλυφθεί στα πλαίσια ενός σύντομου άρθρου.

Από την πρώτη δημοσίευση του Huggins (βραβείο Nobel) το 1941 για την εξάρτηση του προστατικού καρκίνου από την τεστοστερόνη και τη θεραπευτική δράση της διεθυλστιλβεστρόλης1 μέχρι το τέλος της 10ετίας του 70, η θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτου στηριζόταν είτε στην αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή είτε στη χορήγηση διεθυλστιλβεστρόλης (DHS).

Η εισαγωγή των ενισχυμένων αναλόγων των γοναδοτροπινών και ιδίως της ωχρινοτρόπου ορμόνης της υποφύσεως (LHRH) για την επίτευξη φαρμακευτικού ευνουχισμού βελτίωσε την ορμονοθεραπεία του καρκίνου του προστάτου, ελαττώνοντας κυρίως τις καρδιαγγειακές επιπλοκές της DHS.

Σήμερα, ο ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη είναι η χορήγηση ενισχυμένων αναλόγων LHRH σε ενέσεις είτε ανά 28 ημέρες είτε ανά 12 εβδομάδες (μορφές παρατεταμένης ενέργειας) τα οποία επιτυγχάνουν επίπεδα τεστοστερόνης κάτω των 50 ng/dL, και η παράλληλη χορήγηση των λεγομένων μη στερινοειδών αντιανδρογόνων 2.

Τα ορμονοεξαρτώμενα κύτταρα του προστατικού καρκίνου διαθέτουν ανδρογονικούς υποδοχείς (ΑΥ), στους οποίους προσκολλάται η ενεργός μορφή της τεστοστερόνης, η διυδροτεστοστερόνη (DHT). Η διμερής επαφή (εξωκυττάριος και ενδοκυττάριος) των ΑΥ οδηγεί σε σύνδεση της DΗΤ με κατάλληλα στοιχεία του πυρήνα, η δε σύνδεση αυτή ενεργοποιεί το καρκινικό κύτταρο.

Εκτός από τους όρχεις, ανδρικές ορμόνες σε μικρή αναλογία (5%) παράγουν και τα επινεφρίδια: ανδροστερόνη και δεϋδροεπιανδροστερόνη, οι οποίες στους περιφερικούς ιστούς και στον προστάτη, μετατρέπονται σε τεστοστερόνη και μπορούν να προσκολληθούν στους ΑΥ με το ίδιο αποτέλεσα που έχει η προσκόλληση της DΗΤ. Τα μη στερινοειδή αντιανδρογόνα στην πραγματικότητα ανταγωνίζονται την προσκόλληση των ανδρικών ορμονών στους ΑΥ του καρκινικού κυττάρου. Με την προσθήκη τους στον φαρμακευτικό ευνουχισμό με LHRH επιτυγχάνεται πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός του προστατικού καρκίνου. Από τα τρία μη στερινοειδή αντιανδρογόνα: nilutamide, flutamide, bicalutamide, η τελευταία φαίνεται να έχει την ισχυρότερη δράση και τις λιγότερες παρενέργειες.3

Ο πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός του προχωρημένου καρκίνου του προστάτου έχει στο 85% των περιπτώσεων αρχικώς πολύ καλό αποτέλεσμα, που συνίσταται στην υποχώρηση των συμπτωμάτων (δυσουρίας, οστικών πόνων, απώλειας βάρους) και στην πτώση των επιπέδων του PSA στο αίμα.

Όμως ο καρκίνος με την πάροδο του χρόνου θα καταστεί ορμονοάντοχος. Παλαιότερα πιστεύαμε ότι εξ αρχής σε κάθε καρκίνο του προστάτου υπάρχει ένας κλώνος μη ορμονοεξαρτώμενος, ο οποίος με την υποχώρηση του ορμονοεξαρτωμένου κλώνου επικρατεί και ο καρκίνος παύει να επηρεάζεται απο τον ανδρογονικό αποκλεισμό. Σήμερα επικρατεί η άποψη ότι οι ΑΥ υφίστανται με την πρόοδο της νόσου μετάλλαξη, οπότε ενεργοποιούνται από μη ανδρογόνα στεροειδή και άλλες ουσίες, ακόμη και από τα ίδια τα αντιανδρογόνα, οδηγώντας σε περαιτέρω ανάπτυξη του καρκίνου, παρά τον ανδρογονικό αποκλεισμό. Σ’αυτό συμβάλλει και η συν τω χρόνω ενίσχυση των ενεργοποιητικών ουσιών του πυρήνα και η γονιδιακή προσαρμογή του καρκινικού κυττάρου4.

Ο χρόνος που απαιτείται για την ορμονο-απεξάρτηση του καρκίνου είναι 2-3 χρόνια. Η εμφάνιση της μη ορμονοεξαρτήσεως θα γίνει εμφανής αρχικώς με την αύξηση του PSA, παρά τη θεραπεία και εν συνεχεία από την επανεμφάνιση των συμπτωμάτων (δυσουρίας, οστικών πόνων, επηρεασμού της γενικής καταστάσεως).

Για την επιβράδυνση της μετατροπής του προχωρημένου καρκίνου του προστάτου σε ορμονοάντοχο έχει επιχειρηθεί ο περιοδικός ανδρογονικός αποκλεισμός, η χορήγηση δηλαδή LHRH αναλόγων και αντιανδρογόνων επί 8-12 μήνες και η διακοπή τους, με στενή παρακολούθηση του αρρώστου, ώστε εάν τα συμπτώματα επανεμφανισθούν ή αν το PSA ανέλθει πάλι πάνω από ορισμένα (μη προσδιοριζόμενα σαφώς) επίπεδα να αρχίσει και πάλι ο πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός.

Ως δεύτερο πλεονέκτημα του περιοδικού ανδρογονικού αποκλεισμού αναφέρεται η ελάττωση των παρενεργειών της θεραπείας (πτώση της libido, εξάψεις, κόπωση, κατάθλιψη, πνευματική έκπτωση, αναιμία, οστεοπόρωση) ή και η εξαφάνισή τους κατά τα μεσοδιαστήματα χωρίς θεραπεία.

Οπωσδήποτε, έως ότου οι τρέχουσες τυχαιοποιημένες μελέτες επί του θέματος οδηγήσουν σε ασφαλέστερα συμπεράσματα, απαιτείται πολλή περίσκεψη και προσοχή για την εφαρμογή του περιοδικού ανδρογονικού αποκλεισμού (ΠΑΑ) σε προχωρημένο προστατικό καρκίνο. Υποστηρίζεται ότι ο ΠΑΑ καλύτερα να αποφεύγεται σε ανθρώπους που η αύξηση του PSA είναι γρήγορη και ο χρόνος διπλασιασμού του μικρός.5

Ως προς τις παρενέργειες του ορμονικού αποκλεισμού, η μεν αναιμία μπορεί να βοηθηθεί με υποδόριες ενέσεις ανασυντεθειμένης ανθρώπινης ερυθροποιητίνης, η δε οστεοπόρωση με ενδοφλέβιο χορήγηση διφωσφορούχων ενέσεων, ιδιαίτερα με zolendronate (zometa), οι οποίες αναστέλλουν τη δράση των οστεοκλαστών.

Επί πόνων από οστικές μεταστάσεις ανθιστάμενων στην αναλγητική θεραπεία, η εξωτερική ακτινοθεραπεία μπορεί να βοηθήσει. Συνήθως εφαρμόζονται 30 Gy σε 10 συνεδρίες (2 εβδομάδες) ή 20 Gy σε 5 συνεδρίες (1 εβδομάδα) με ουσιαστική ανακούφιση του πόνου στα 80% των περιπτώσεων. Σε λίαν εκτεταμένες, επώδυνες οστικές μεταστάσεις επιχειρείται η ακτινοβόληση εφ’άπαξ ολοκλήρου του σώματος (6 Gy στο άνω ήμισυ και 8 Gy στο κάτω ήμισυ). Η χρήση ραδιοϊσοτόπων (στρόντιο 89, ρήνιο 188 ή σαμάριο 153) έχει επίσης κάποιο ρόλο στην αντιμετώπιση του πόνου από οστικές μεταστάσεις του καρκίνου του προστάτου.

Κυτταροστατικά φάρμακα χρησιμοποιούνται τα τελευταία χρόνια στις περιπτώσεις που ο προστατικός καρκίνος έχει γίνει ορμονοάντοχος. Σε κάποια επιμήκυνση της επιβιώσεως φαίνονται να απολήγουν οι ταξάνες και ιδίως η ημισυνθετική Docetaxel, σε συνδυασμό με εστραμουστίνη (σύνθεση οιστριόλης και αζωθυπερίτη)6. Με τις σημερινές θεραπευτικές δυνατότητες για τον προχωρημένο καρκίνο του προστάτου κάθε άλλο παρά ικανοποιημένοι μπορούμε να είμαστε2. Η έρευνα όμως των μοριακών διεργασιών της αναπτύξης και εξελίξης του καρκίνου αυτού, γεννά πολλές ελπίδες για το μέλλον και στρέφεται προς τρεις κυρίως τομείς7.

1. Την αναστολή της αγγειογενέσεως: Ο καρκίνος του προστάτου παραμένει «κοιμώμενος» μέχρις ότου αρχίσει σ’αυτόν η ανάπτυξη αγγείων. Η αγγειογενετική μεταβολή αρχίζει με την επικράτηση των αγγειογενετικών παραγόντων του καρκίνου (που ενεργοποιούνται από την ανοξία) έναντι των αγγειογενετικών αναστολέων (αγγειοστατινών).

Με την επίδραση των αγγειογενετικών παραγόντων διασπάται η βασική μεμβράνη των φυσιολογικώς υπαρχόντων αγγείων, τα δε ενεργοποιούμενα ενδοθηλιακά τους κύτταρα μεταναστεύουν, μέσω της διάσπασης αυτής, προς το εκκρίνον τον αγγειογενετικό παράγοντα νεόπλασμα, σχηματίζοντας τελικώς μικρά αγγεία, που αρδεύουν με αίμα το νεόπλασμα.

Η μελέτη του μηχανισμού αγγειογενέσεως αποκαλύπτει πλείστους επιμέρους παράγοντες αλληλοεπιδρώντες και συσχετιζόμενους με το βαθμό κακοήθειας και την ορμονοεξάρτηση. Παράγοντες ανασταλτικοί της αγγειογένεσης ελπίζεται ότι θα μπορούν, στο εγγύς μέλλον, να χρησιμοποιηθούν στην πράξη.

Αναφέρουμε την αγγειοστατίνη (κλάσμα του πλασμινογόνου), τη θαλιδομίδη και ενισχυμένα ανάλογά της, την θρομβοστιονδίνη 1 (ΤSP1), τους αναστολείς των υποδοχέων κινάσης της τυροσίνης, τον α-ανδρενεργικό αναστολέα doxazosin και το μονοκλωνικό αντίσωμα bevacizumab. Μερικοί από τους παράγοντες αυτούς ήδη έχουν μπει σε κλινικές δοκιμές, ιδίως σε συνδυασμό με Docetaxel. Τα πρώτα αποτελέσματα των κλινικών αυτών δοκιμών είναι ενθαρρυντικά.

2. Την ανοσοθεραπεία, παθητική (με κυτοκίνες, ιντερφερόνες, παράγοντες νεκρώσεως του όγκου, μονοκλωνικά αντισώματα με στόχο το μεμβρανικό ειδικό προστατικό αντιγόνο) ή ενεργητική, κυρίως με εμβόλια διαφόρων τύπων. Το θέμα βρίσκεται ακόμη σε πολύ πρώιμη ερευνητική φάση.

3. Τη γονιδιακή θεραπεία, που έγκειται στη χρησιμοποίηση των γνώσεών μας επί του γενετικού κώδικα και την κατάλληλη τροποποίησή του μέσω φορέων γενετικών στοιχείων (κυρίως ιών).

Οι στόχοι της γονιδιακής θεραπείας είναι διάφοροι: Η διόρθωση των πρωτο-ογκογονιδίων (p53, p16, p21 Rb) και των ογκογονιδίων ras, myc και bcl-2.

Η χορήγηση γονιδίων που καταστρέφουν τα κύτταρα του προστατικού καρκίνου επιτυγχάνεται είτε με άμεσο τρόπο (με ογκολυτικούς ιούς) είτε με έμμεσο (χορήγηση γονιδίων οδηγούντων σε απόπτωση).

Η ενδυνάμωση της ανοσολογικής αντίδρασης του οργανισμού έναντι του καρκίνου, π.χ με εξωσωματική ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων, τα οποία θα υφίστανται γονιδιακή μεταβολή προς ενίσχυση των κυτοκινών, θα ακτινοβολούνται και θα εισάγονται στον πάσχοντα. Αυτό αποτελεί επίσης στόχο της γονιδιακής θεραπευτικής προοπτικής. Η απ’ευθείας ένεση τέτοιου υλικού στον προστάτη θα μπορούσε να αποδειχθεί αποτελεσματικότερη των σημερινών θεραπευτικών λύσεων και για την εντοπισμένη νόσο. Πολλές, κυρίως προκλινικές αλλά και κλινικές μελέτες των γονιδιακών θεραπευτικών τεχνικών παρέχουν ενθαρρυντικές ενδείξεις.

Βιβλιογραφία

1.Huggins C, Hodges C. Studies on prostate cancer. I.The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate.Cancer Res 1941; 1: 293-297
2. Colombel M, et al. Diagnostic et prise en charge du cancer avance de la prostate hormonoresistante : Resultats d’une enquete de pratique menee aupres de 301 urologues francais. Progres en Urologie 2004 ; 14 : 182-188.
3. Klotz L. Combined androgen blockade in prostate cancer : meta-analyses and associated issues.BJU int 2001 ; 87 : 806-813.
4. Debes JD, Tindall DJ. Mechanisms of androgen-refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1488-1490.
5. Wright JL, Higano CS, Lin DW. Intermittent androgen deprivation: Clinical experience and practical applications. Urol Clin N Am 2006; 33: 167-179.
6. Petrylak DP et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Εngl J Μed 2004; 351: 1513-1520.
7. Desai P et al. Future innovations in treating advanced prostate cancer. Urol Clin N Am 2006; 33: 247-272.

Ιούνιος 2007