Νεότεροι θεραπευτικοί παράγοντες για τα νεοπλάσματα του ουρογεννητικού συστήματος

Ο καρκίνος του ουρογεννητικού συστήματος ευθύνεται για το 5% περίπου των περιπτώσεων καρκίνου παγκοσμίως και περιλαμβάνει τον καρκίνο του προστάτη, της ουροδόχου κύστεως, του όρχεως και του νεφρού, ενώ οι καρκίνοι του πέους και της ουρήθρας αναπτύσσονται λιγότερα συχνά.

Γράφουν οι
Φλώρα Σταυρίδη
Γεώργιος Ρηγάκος
Ευαγγελία Ραζή
Γ΄ Ογκολογική Κλινική ΥΓΕΙΑ

Η ανάπτυξη τους οφείλεται σε περιβαλλοντικούς, κληρονομικούς και γενετικούς παράγοντες. Τα τελευταία χρόνια γίνεται εκτεταμένη προσπάθεια να κατανοηθεί το μοριακό υπόβαθρο της νόσου και να αναπτυχθούν αποτελεσματικοί θεραπευτικοί παράγοντες.

Καρκίνος του προστάτη

Ο καρκίνος του προστάτη είναι η δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο στους άντρες. Συνήθως, οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη πεθαίνουν από γενικευμένη νόσο. Η βασική θεραπεία για νόσο που έχει γενικευτεί είναι η ορμονοθεραπεία, καθώς η θεραπεία με φάρμακα που αναστέλλουν την παραγωγή ή τη δράση ανδρογόνων παρέχει μακρά διαστήματα ελέγχου της νόσου (18 με 20 μήνες) χωρίς σοβαρές παρενέργειες. Στη θεραπεία πρώτης γραμμής περιλαμβάνονται τα ανάλογα της LHRH και τα αντιανδρογόνα, με κυρίαρχο παράγοντα το bicalutamide. Πρέπει να τονιστεί ότι η θεραπεία με αντιανδρογόνα πρέπει να ξεκινάει νωρίς, καθώς έχει αποδειχθεί ότι αυτό επιμηκύνει την επιβίωση σε σχέση με την καθυστερημένη έναρξη ορμονοθεραπείας. Ένα θεραπευτικό δίλημμα είναι ο εναλλασσόμενος ανδρογονικός αποκλεισμός, που στοχεύει στην καθυστέρηση της ανάπτυξης αντοχής και στη μείωση των παρενεργειών, ενώ σημείο αιχμής είναι πάντα και η μέθοδος διάγνωσης της υποτροπής (βιοχημική έναντι κλινικής-απεικονιστικής). Μέχρι πρόσφατα, οι επιλογές για τη γενικευμένη ορμονοάντοχη νόσο ήταν περιορισμένες, όμως τα δύο τελευταία χρόνια έχουν εγκριθεί πολλοί νέοι παράγοντες για το στάδιο αυτό. Κατ? αρχάς εγκρίθηκε η δοσεταξέλη το 2004, με μέση επιβίωση τους 18,9 μήνες. Επίσης, η μιτοξαντρόνη είναι εγκεκριμένη στο στάδιο αυτό εδώ και πολλά χρόνια. Σημειωτέον ότι και τα δύο αυτά φάρμακα έχουν εγκριθεί σε συνδυασμό με κορτικοειδή.

Τον Απρίλιο του 2010 εγκρίθηκε από τον Αμερικάνικο Οργανισμό Φαρμάκων (FDA) η αυτόλογη ανοσοθεραπεία με Sipuleucel-T (Provenge¨) για ασθενείς με ασυμπτωματικό, ορμονοάντοχο καρκίνο της προστάτη. Πρόκειται για αυτόλογη κυτταρική ανοσοθεραπεία που δημιουργείται από μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος του ασθενούς, τα οποία καλλιεργούνται για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα με ανασυνδυασμένη ανθρώπινη προστατική όξινη φωσφατάση. Οι κατευθυντήριες γραμμές συνιστούν τη χρήση του Provenge¨ σε ασθενείς που έχουν αναμενόμενη επιβίωση μεγαλύτερη από 6 μήνες και δεν έχουν σπλαχνική νόσο. Η θεραπεία αυτή δεν έχει ακόμα εγκριθεί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) και είναι πολύ ακριβή.

Δύο μήνες μετά από το Provenge¨ εγκρίθηκε από τον FDA το Cabazitaxel (Jevtana¨), ένας αντιμικροσωληναριακός παράγοντας δεύτερης γενιάς (χημειοθεραπεία) ο οποίος επιμηκύνει την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του προστάτη που έχουν λάβει δοσεταξέλη και διατηρούν καλή γενική κατάσταση. Το Cabazitaxel χορηγείται επίσης σε συνδυασμό με κορτιζόνη και έχει έγκριση από τον ΕΜΑ.

Τρίτη, νέα και πολλά υποσχόμενη θεραπεία είναι η θεραπεία με τον αναστολέα της βιοσύνθεσης των ανδρογόνων abiraterone (Zytiga¨), η οποία αποδείχθηκε ότι επιμηκύνει την επιβίωση των ασθενών που έχουν υποτροπιάσει μετά από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής. Οι βασικές παρενέργειες του abiraterone οφείλονται στην καταστολή της αλατοκορτικοειδούς του δράσης, αλλά εν γένει είναι καλά ανεκτό φάρμακο και χορηγείται από το στόμα.

Άλλος νέος παράγοντας είναι το νέο, ισχυρότατο αντιανδρογόνο MDV3100 (Xtandi¨), το οποίο όμως δεν έχει εγκριθεί ακόμα, και ένα νέο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του αντιγόνου CTL4 που βρίσκεται στα Τ-λεμφοκύτταρα, το Ipilimumab (Yervoy¨). Ενδιαφέρων είναι και ο αναστολέας της κινάσης των πρωτεϊνών ΜΕΤ και VEGR2 Cabozanitib, που σε πρόσφατες μελέτες απέδωσε υψηλότατα ποσοστά απόκρισης. Και οι τρεις παράγοντες βρίσκονται σε προχωρημένες μελέτες και φαίνεται ότι είναι δραστικοί.
Στη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη έχει επίσης προστεθεί και ο καινούριος παράγοντας για την πρόληψη των επιπλοκών από οστικές μεταστάσεις Denusomab (Xgeva¨).

Πρόκειται για μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει τον RANK ligand, ώστε να σταματήσει το φαύλο κύκλο οστεβλαστικής /οστεοκλαστικής δραστηριότητας. Για οστικές μεταστάσεις, το Denusomab χορηγείται υποδορίως κάθε τέσσερις εβδομάδες σε συνδυασμό με ασβέστιο και βιταμίνη D, καθώς μπορεί να προκαλέσει υπασβεστιαιμία. Ενώ το Denusomab μπορεί να προκαλέσει οστεονέκρωση της γνάθου όπως τα διφωσφωνικά, η χρήση του είναι ασφαλής σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Συμπερασματικά, η συστηματική θεραπεία του καρκίνου του προστάτη έχει πια πολλές επιλογές, αλλά η σωστή στρατηγική για την ιεράρχηση και την ορθολογική χρήση των νέων παραγόντων πρέπει να εξατομικεύεται από το θεράποντα με κλινικά κριτήρια (πίνακας 1).

Καρκίνος του όρχεως

Ο καρκίνος του όρχεως είναι ο πιο συχνός καρκίνος που μπορεί να εμφανιστεί στις ηλικίες μεταξύ 20 και 40 ετών. Κυρίως αφορά όγκους προερχόμενους από τα γεννητικά κύτταρα, που διακρίνονται σε αμιγές σεμίνωμα και σε μη σεμινωματώδεις όγκους (εμβρυικό καρκίνωμα, όγκοι λεκιθικού ιστού, τεράτωμα). Συχνά, στον ίδιο όγκο συνυπάρχουν περισσότεροι από ένας ιστολογικοί υπότυποι. Πρόκειται για ιδιαίτερα χημειοευαίσθητους όγκους, με υψηλά ποσοστά ίασης ακόμα και σε προχωρημένα στάδια. Η ορχεκτομή είναι απαραίτητη σε όλα τα στάδια για διαγνωστικούς λόγους και είναι θεραπευτική για πολύ αρχικά στάδια. Για σεμινώματα των σταδίων Ι και ΙΙ μπορεί να χορηγηθεί συμπληρωματική ακτινοθεραπεία στους παρααορτικούς λεμφαδένες ή χημειοθεραπεία με καρβοπλατίνα. Ασθενείς με πιο ογκώδη νόσο σταδίου ΙΙ ή με πιο εκτεταμένη νόσο (στάδιο ΙΙΙ) λαμβάνουν χημειοθεραπεία με βάση το σχήμα BEP, δηλαδή ετοποσίδη, μπλεομυκίνη (B) και πλατίνα (P). Σε μη σεμινωματώδεις όγκους των σταδίων Ι και ΙΙ, η ορχεκτομή συμπληρώνεται από οπισθοπεριτοναϊκό λεμφαδενικό καθαρισμό και χημειοθεραπεία επί ογκώδους λεμφαδενικής νόσου ή αντίστροφα χημειοθεραπεία και λεμφαδενικό καθαρισμό επί επίμονων απεικονιστικών ευρημάτων. Αυξημένες τιμές των δεικτών AFP, βhCG και LDH μετά την ορχεκτομή υποδηλώνουν υπολειμματική νόσο. Οι ασθενείς κατατάσσονται σε ομάδες κινδύνου ανάλογα με αυτές τις τιμές και λαμβάνουν συμπληρωματική χημειοθεραπεία (4 κύκλοι ΕΡ ή 3 ΒΕΡ για χαμηλού κινδύνου, 4 ΒΕΡ για μέσου και υψηλού κινδύνου), με χειρουργική εκτομή των υπολειπόμενων μαζών μετά τη θεραπεία. Παραμονή αυξημένων τιμών των δεικτών με ή χωρίς υπολειπόμενη μάζα μετά τη χημειοθεραπεία υποδηλώνει ενεργή νόσο, η οποία αντιμετωπίζεται όπως και οι υποτροπές με χημειοθεραπευτικά σχήματα διάσωσης, με μειωμένες όμως πλέον πιθανότητες επιβίωσης. Η θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του όρχεως δεν έχει αλλάξει σημαντικά τα τελευταία χρόνια, καθώς είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική ειδικά στα αρχικά στάδια. Η ερευνητική προσπάθεια εστιάζεται στην καλύτερη διαχείριση του 20%-30% των ασθενών που θα υποτροπιάσουν. Προς αυτήν την κατεύθυνση ολοκληρώθηκε πρόσφατα μια γερμανική μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία συνέκρινε 2 προσεγγίσεις με χημειοθεραπεία υψηλής δόσης και υποστήριξη με αυτολόγη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Η μελέτη έδειξε ισοδυναμία των δύο σχήματων με ποσοστό μακρόχρονης επιβίωσης περί το 45%. Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις από τη κυτταροτοξική θεραπεία σε μια ασθένεια με μεγάλη επιβίωση είναι επίσης ένα ενδιαφέρον πεδίο έρευνας στον καρκίνο του όρχεως. Η συμπληρωματική ακτινοβολία για σεμινώματα του σταδίου Ι φαίνεται πως αυξάνει σημαντικά την εμφάνιση δεύτερων πρωτοπαθών καρκίνων, με αποτέλεσμα να μη συνιστάται ως θεραπευτική επιλογή από την Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρεία, ενώ οι δευτερογενείς λευχαιμίες που οφείλονται κυρίως στην ετοποσίδη είναι ένα σπάνιο, αλλά υπαρκτό πρόβλημα.

Καρκίνος της ουροδόχου κύστεως – ουροθηλίου

Οι καρκίνοι της ουροδόχου κύστεως και του υπόλοιπου ουροθηλίου εμφανίζονται κυρίως μετά την ηλικία των 60 ετών και είναι 3 φορές πιο συχνοί στους άντρες απ? ό,τι στις γυναίκες. Συνδέονται σαφώς αιτιολογικά με το κάπνισμα, με τη λοίμωξη από σχιστόσωμα και με την έκθεση σε χημικούς παράγοντες, όπως οι βαφές ανιλίνης και τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα κυκλοφωσφαμίδη και ιφωσφαμίδη. Η καρκινογένεση από αυτούς τους παράγοντες ξεκινά με την εμφάνιση πολλαπλών προκαρκινικών βλαβών και συχνά ακολουθούν δεύτεροι ταυτόχρονοι ή μετάχρονοι καρκίνοι στα όργανα του αποχετευτικού ουροποιητικού συστήματος. Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως προέρχεται κατά 90% από μεταβατικό (ουροθηλιακό) επιθήλιο και διακρίνεται σε επιφανειακό, μη διηθητικό (in situ) και διηθητικό.

Η θεραπεία του μη διηθητικού καρκίνου της ουροδόχου κύστεως περιλαμβάνει την διουρηθρική εκτομή και, ανάλογα με το βαθμό κακοήθειας και τον κίνδυνο υποτροπής, ενδοκυστικές εγχύσεις χημειοθεραπευτικών (π.χ. μιτομυκίνη, επιρουβικίνη) ή ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων (BCG). Για τους διηθητικούς καρκίνους, η θεραπεία εκλογής είναι η ριζική κυστεκτομή με εισαγωγική ή επικουρική χημειοθεραπεία με το πλέον ενδεδειγμένο σχήμα MVAC (methotrexate, vinblastine, adriamycin, cisplatin). Η σύγχρονη χημειοακτινοθεραπεία (ακτινοθεραπεία + cisplatin, 5-FU ή gemcitabine) προσφέρει τη δυνατότητα διατήρησης της κύστης σε επιλεγμένους ασθενείς. Στη ανεγχείρητη ή μεταστατική νόσο, το σχήμα MVAC αποτελεί αποδεκτή θεραπευτική επιλογή, αλλά ο συνδυασμός gemcitabine – cisplatin (GC) προτιμάται πλέον ως ισοδύναμης αποτελεσματικότητας, αλλά μικρότερης τοξικότητας. Για ασθενείς που δεν μπορούν να υποβληθούν σε θεραπεία με cisplatin (κυρίως λόγω κακής νεφρικής λειτουργίας) είναι δυνατή η αντικατάσταση της cisplatin από carboplatin και στα δυο παραπάνω σχήματα, με μειωμένη όμως αποτελεσματικότητα.

Η θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστεως είναι πεδίο έρευνας και πολλά νέα φάρμακα δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες. Ένα από αυτά, το vinflunine (Javlor¨R) όταν εκτιμήθηκε σε φάσης ΙΙΙ μελέτη σε ασθενείς που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με πλατίνα ανέδειξε πλεονέκτημα στην επιβίωση και έτσι εγκρίθηκε στην ένδειξη αυτή.

Καρκίνος του νεφρού

Η επίπτωση του καρκίνου του νεφρού παρουσιάζει φαινομενική αύξηση, ιδιαίτερα στα πρώιμα στάδια, τα τελευταία χρόνια, κυρίως εξαιτίας της αύξησης του αριθμού των απεικονιστικών εξετάσεων στις οποίες υποβάλλονται οι ασθενείς για άλλους λόγους. Η χειρουργική εξαίρεση αποτελεί τη βασική θεραπεία του εντοπισμένου καρκίνου του νεφρού. Ωστόσο, το 20%-30 % των ασθενών υποτροπιάζει τοπικά σε διάστημα 1-2 ετών παρά τους αρχικούς χειρουργικούς χειρισμούς, ενώ το 1/3 των ασθενών εμφανίζει μεταστάσεις. Ενώ η έως πρόσφατα μόνη διαθέσιμη θεραπεία της μεταστατικής νόσου με κυτταροκίνες χαρακτηρίζεται από σχετικά χαμηλά ποσοστά απόκρισης και σημαντική τοξικότητα, την τελευταία πενταετία έχουν προστεθεί πολλοί νέοι στοχεύοντες παράγοντες στη θεραπευτική φαρέτρα. Η σύγχρονη μοριακή έρευνα στην παθογένεση του νεφροκυτταρικού καρκίνου ανέδειξε τροποποιημένες οδούς σηματοδότησης που ευθύνονται για την ανάπτυξη της νόσου και περιλαμβάνουν τον αγγειακό ενδοθηλιακό παράγοντα (VEGF) με τον υποδοχέα του (VEGFR) και τον παράγοντα mTOR (mammalian target of rapamycin), μια κινάση που αποτελεί ρυθμιστή της κυτταρικής ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού, του μεταβολισμού και της αγγειογένεσης.

Συγκεκριμένα, το μονοκλωνικό αντίσωμα bevacizumab αναστέλλει τον VEGF. Τόσο οι παράγοντες sunitinib, sorafenib και pazopanib, ως αναστολείς του VEGFR και της τυροσινικής κινάσης, όσο και οι ουσίες everolimus και temsirolimus, ως εκλεκτικοί αναστολείς του παράγοντα mTOR, αποτελούν μοριακές θεραπείες που σχεδιάστηκαν ώστε να στοχεύουν τις παραπάνω οδούς σηματοδότησης. Μελέτες φάσης ΙΙΙ ανέδειξαν παράταση του διαστήματος χωρίς νόσο μετά τη χρήση των παραπάνω παραγόντων, τόσο σε ασθενείς που είχαν ήδη λάβει κυτταροκίνες όσο και σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, ενώ με τη χρήση του temsirolimus αυξήθηκε η συνολική επιβίωση. Επιπλέον, η χρήση του everolimus ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του νεφρού μετά τη χρήση των παραγόντων sunitinib ή sorafenib, προκάλεσε διπλασιασμό του διάμεσου διαστήματος χωρίς νόσο.

Άλλοι δραστικοί παράγοντες στον καρκίνο του νεφρού

Axitinib (Inlyta¨, ΑG-013736): Το Axitinib αποτελεί έναν από του στόματος αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα VEGF. Μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με μεταστατική νόσο καρκίνου του νεφρού που ήταν ανθεκτικοί στις κυτταροκίνες, έδειξε ποσοστά απόκρισης κοντά στο 44%. Κατατάσσοντας τους ασθενείς σε τρεις υποομάδες, δηλαδή σε ασθενείς με ιστορικό θεραπείας με sorafenib (ομάδα Ι), sunitinib και sorafenib (ομάδα ΙΙ) και τέλος κυτταροκίνες και sorafenib (ομάδα ΙΙΙΙ), αναδείχθηκαν τα ποσοστά απόκρισης 27%, 7%, και 28% αντίστοιχα, ενώ η μέση επιβίωση χωρίς νόσο ήταν 7,7, 7,1 και 9 μήνες αντίστοιχα, υποδηλώνοντας ότι δεν υπάρχει απόλυτη διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ του axitinib και των παραγόντων αυτών (πίνακας 1).

Tivozanib (AV-951): Το Tivozanib αποτελεί επίσης έναν από του στόματος αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα VEGF. Σε μελέτη φάσης ΙΙ με 272 ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντι-VEGF θεραπεία, τα ποσοστά απόκρισης προσέγγισαν το 25%, ενώ το μέσο διάστημα χωρίς νόσο ήταν 11,8 μήνες. Ασθενείς με διαυγαστοκυτταρικό καρκίνο και προηγηθείσα νεφρεκτομή αποκρίθηκαν καλύτερα στον παράγοντα αυτόν.

Dovitinib (TKI258): Το Dovitinib αποτελεί έναν εκλεκτικό από του στόματος αναστολέα των υποδοχεών VEGF και του παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών (FGF). Δεδομένα από μελέτη φάσεων Ι και ΙΙ σε 20 πολυθεραπευμένους ασθενείς ανέδειξαν ποσοστά απόκρισης 10%, με μέσο διάστημα χωρίς νόσο τους 5,5 μήνες. Η μέγιστη ανεκτή δόση ήταν 500 mg ημερησίως.

Η μοριακή έρευνα και η βαθύτερη κατανόηση της νόσου του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη και του καρκίνου του νεφρού οδήγησε σε σημαντική πρόοδο στη θεραπεία τους. Αντίθετα, στους καρκίνους του όρχεως, του ουροθηλίου και της ουροδόχου κύστεως δεν έχουν υπάρξει τα τελευταία χρόνια μελέτες που μετέβαλαν σημαντικά την καθημερινή κλινική πράξη. Νέες κλινικές μελέτες θα αναδείξουν περισσότερο αποτελεσματικούς συνδυασμούς παραγόντων και τους προβλεπτικούς παράγοντες για απόκριση σε αυτούς, εξασφαλίζοντας την εξατομίκευση της θεραπείας, τη μικρότερη δυνατή τοξικότητα και ταυτόχρονα το αποδεκτό κόστος.

Bιβλιογραφία
Tannock IF, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. NEJM 2004; 351:1.502-1.512.
Berthold GR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. JCO 2008; 26:242-245.
Kantoff, et al. Sipuleuce1-T Immunotherapy for Castration – Resistant Prostate Cancer. NEJM 2010; 363:411-422.
Attard G, et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer. JCO 2009; 27:3.742-3.748.
de Bono JS, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376:1.147-1.154.
Scher HI, et al. Effect of MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor (ARSI), on overall survival in patients with prostate cancer postdocetaxel: Results from the phase III AFFIRM study. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 5; abstr LBA1).
Thomson, et al. Inhibitors of B7-CD28 costimulation in urologic malignancies. Urol Oncol. 2006; 24: 442-447.
Hussain M, et al. Cabozantinib (XL184) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Results from a phase II randomized discontinuation trial. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 4516).
Fizazi K, et al. Role of denosumab in the management of skeletal complications in patients with bone metastases from solid tumors. Lancet 2011; 377:813-822.
Lorch A, et al. Sequential versus single high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors: long-term results of a prospective randomized trial.JCO 2012; Epub ahead of print.
Gulati R, et al. Incidence of second malignancies after external beam radiotherapy for clinical stage I testicular seminoma. 22 Aug 2011; DOI:10.1111/j1464-410X.201110424.x
Mak R, et al. Bladder preservation: optimizing radiotherapy and integrated treatment strategies. JCO 30, 2012(suppl5;abstr 264).
De Santis M, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. JCO 2012; 30:191-199.
Molins J, et al. Randomised phase III trial of vinflunine (V) plus best supportive care (B) vs B alone as 2nd line therapy after a platinum-containing regimen in advanced transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU). J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 5028).
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Kidney Cancer. Version2.2010. ©2009 National Comprehensive Cancer Network, Inc.
Altekruse SF, et al. SEER Stat Fact Sheets:Kidney and Renal Pelvis. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2007. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available at http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007, accessed July 30, 2010.
Escudier B, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370:2.103-2.111.
Escudier B, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:125-134.
Escudier B, et al. Sorafenib for Treatment of Renal Cell Carcinoma: Final Efficacy and Safety Results of the Phase III Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial. J Clin Oncol 2009; 27:3.312-3.318.
Motzer RJ, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27:3.584-3.590.
Escudier B, et al. Phase III Trial of Bevacizumab Plus Interferon Alfa-2a in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma (AVOREN): Final Analysis of Overall Survival. J Clin Oncol 2010; 28:2.144-2.150.
Motzer RJ, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:115-124.
Sternberg CN, et al. Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2010; 28:1.061-1.068.
Hudes G, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:2.271-2.281.
Motzer RJ, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372:449-456.
Motzer RJ, et al. New Perspectives on the Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma: An Introduction and Historical Overview. Cancer 2010; 116:4.256-4.265.
Rixe O, et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol 2007; 8:975-984.
Rini BI, et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27:4.462-4.468.
Dutcher JP, et al. Sequential axitinib (AG-013736) therapy of patients (pts) with metastatic clear cell renal cell cancer (RCC) refractory to sunitinib and sorafenib, cytokines and sorafenib, or sorafenib alone. J Clin Oncol 2008; 26(15 suppl):281s.
Bhargava P, et al. Effect of Hypertension, Nephrectomy, and Prior Treatment on the Efficacy of Tivozanib (AV-951) in a Phase 2 Randomized Discontinuation Trial in Patients With Renal Cell Carcinoma Presented at the 2009 Annual Genitourinary Symposium, Orlando, FL, February 26-28, 2009.
Bhargava P, et al. Activity of tivozanib (AV-951) in patients with renal cell carcinoma (RCC): Subgroup analysis from a phase II randomized discontinuation trial (RDT). J Clin Oncol 2010; 28(15 suppl):366s.
Angevin E, et al. A phase I/II study of dovitinib (TKI258), a FGFR and VEGFR inhibitor, in patients (pts) with advanced or metastatic renal cell cancer: Phase I results. J Clin Oncol 2010; 28(15suppl):247s.