Νεότερες εξελίξεις για τον καρκίνο του μαστού

Με τον όρο νεότερες εξελίξεις εννοούνται τα νέα επιστημονικά δεδομένα, τα νέα στοιχεία των μελετών που οδηγούν σε νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις και στην κατανόηση της βιολογικής συμπεριφοράς του όγκου. Νέα δεδομένα είναι επίσης η οριστική πλέον επιβεβαίωση παλαιότερων επιστημονικών θέσεων για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού.

Γράφουν οι
Ευαγγελία Μοιρογιώργου
Παθολόγος Ογκολόγος ΥΓΕΙΑ,
Αθανάσιος Αλεξόπουλος
Παθολόγος Ογκολόγος ΥΓΕΙΑ

Το τοπίο στις αρχές του 2017 γίνεται πιο καθαρό και αισιόδοξο. Η παραδοχή της συστηματικότητας της νόσου ήδη από την έναρξή της (Fisher 1967) φαίνεται ότι επικρατεί σε όλους τους θεραπευτικούς σχεδιασμούς και τις νέες στρατηγικές αντιμετώπισης.

Καταξιώνεται ο ρόλος του παθολογοανατόμου ως σημαντικού παράγοντα που καθορίζει την πρόγνωση και τη θεραπεία. Η χειρουργική γίνεται όλο και πιο περιορισμένη. Επιβεβαιώνεται η πολιτική της τοπικής αντιμετώπισης μαστού και μασχάλης με όσο το δυνατόν μικρότερη χειρουργική παρέμβαση, με αποτέλεσμα μικρότερη νοσηρότητα. Η συστηματική θεραπεία από τον παθολόγο ογκολόγο με τη βοήθεια βιολόγων και γενετιστών ανοίγει νέους ορίζοντες και αλλάζει τη στρατηγική της αντιμετώπισης. Η ακτινοθεραπεία εξακολουθεί να είναι δυσκίνητη, παρά την τεχνολογική της βελτίωση και την πληθώρα των κλινικών μελετών.

Νεότερες εξελίξεις
Λόγω αυτής της εξέλιξης της χειρουργικής, της παθολογικής και της ακτινοθεραπευτικής ογκολογίας, η νόσος θεωρείται δυνητικά ιάσιμη, εφόσον διαγνωστεί σε αρχικό στάδιο. Όμως, ακόμη και στο μεταστατικό στάδιο, η νόσος μπορεί να μετατραπεί σε χρόνιο νόσημα εξασφαλίζοντας στους ασθενείς μακρά επιβίωση με καλή ποιότητα ζωής.

Τα τελευταία χρόνια η επιστήμη της παθολογικής ογκολογίας έχει απομακρυνθεί από τη χορήγηση της κλασικής χημειοθεραπείας, που έχει περιορισμένη αποτελεσματικότητα και μεγάλη τοξικότητα, και έχει προσανατολιστεί στην εφαρμογή μιας πιο εξατομικευμένης και στοχευμένης θεραπείας.

Η εξατομικευμένη θεραπεία έχει ως σκοπό την επιλογή της ιδανικής θεραπείας της ασθενούς με βάση τα χαρακτηριστικά του όγκου της. Η στοχευμένη θεραπεία είναι το είδος της εξατομικευμένης θεραπείας που βασίζεται σε φάρμακα τα οποία στοχεύουν σε εξειδικευμένα μόρια των καρκινικών κυττάρων, που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση τους (μοριακοί στόχοι, μοριακά στοχευμένες θεραπείες).

Το καλύτερο ίσως παράδειγμα εφαρμογής της εξατομικευμένης θεραπείας είναι ο καρκίνος του μαστού, δεδομένου ότι είναι πλέον γνωστό πως πρόκειται για μία ετερογενή νόσο, όπου όγκοι με διαφορετικά βιολογικά χαρακτηριστικά έχουν διαφορετική κλινική πορεία και απόκριση στη θεραπεία. Η μεγάλη πρόοδος στη μοριακή βιολογία έχει οδηγήσει στον περαιτέρω καθορισμό αυτών των διαφορετικών τύπων καρκίνου του μαστού.

Πιο συγκεκριμένα, με τη χρήση μικροσυστοιχιών DNA έχει γίνει μια νέα ταξινόμηση του καρκίνου του μαστού σε υπότυπους με διαφορετική γονιδιακή έκφραση και πρόγνωση. Οι υπότυποι αυτοί είναι το αυλοκυτταρικό καρκίνωμα τύπου Α (Luminal A), το αυλοκυτταρικό καρκίνωμα τύπου Β (Luminal B), οι Her-2 θετικοί όγκοι και το βασικού τύπου καρκίνωμα (Basal-like). Στην κλινική πράξη οι υπότυποι αυτοί καθορίζονται με βάση τον προσδιορισμό των υποδοχέων ER, PR, Her-2 και του δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki-67, όπως φαίνεται στον πίνακα 1.

Ανάλογα με την έκφραση των υποδοχέων ER, PR και Ηer-2 στον όγκο εφαρμόζεται και ανάλογη στοχευμένη θεραπεία. Πιο συγκεκριμένα, οι ασθενείς με όγκο που έχει θετικούς ορμονικούς υποδοχείς (ER + ή και PR+) θα λάβουν ορμονοθεραπεία. Ασθενείς που υπερεκφράζουν τον υποδοχέα Her-2, θα λάβουν στοχευμένη θεραπεία έναντι αυτού του υποδοχέα (anti-Her-2 θεραπεία). Αντιθέτως, ασθενείς με τριπλά αρνητικό καρκίνο, που δεν εκφράζει ορμονικούς υποδοχείς και τον υποδοχέα Her-2, θα αντιμετωπιστούν με κλασική χημειοθεραπεία.

Ορμονοθεραπεία
Η ορμονοθεραπεία αποτελεί την πρώτη στοχευμένη θεραπεία που εφαρμόστηκε στον καρκίνο του μαστού.

Σήμερα οι εγκεκριμένες ορμονικές θεραπείες για τις γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, περιλαμβάνουν 3 κατηγορίες φαρμάκων:

• τους εκλεκτικούς τροποποιητές των οιστρογονικών υποδοχέων, με κύριο εκπρόσωπο την ταμοξιφαίνη
• τους αναστολείς της αρωματάσης, που μειώνουν την παραγωγή οιστρογόνων (λετροζόλη, αναστραζόλη και εξεμεστάνη)
• τους εκλεκτικούς καταστολείς του ορμονικού υποδοχέα, με κύριο εκπρόσωπο τη φουλβεστράντη, που εκτός από το να μπλοκάρει τον ορμονικό υποδοχέα, οδηγεί και στην αποδόμησή του.

Είναι, όμως, γνωστό ότι αργά ή γρήγορα το καρκινικό κύτταρο αναπτύσσει αντοχή στις πιο πάνω θεραπείες, με αποτέλεσμα η ασθενής να εμφανίζει πρόοδο νόσου. Ο τρόπος για να αυξηθεί το διάστημα χωρίς πρόοδο νόσου και να καθυστερήσει η ανάπτυξη αντοχής, είναι ο συνδυασμός ορμονοθεραπείας με μοριακά στοχευμένα φάρμακα.

Αυτήν τη στιγμή υπάρχουν δεδομένα για 3 τέτοιες κατηγορίες φαρμάκων:

• Τους αναστολείς των κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6 (CDK4/6 inhibitors), με κύριους εκπρόσωπους τα Palbociclib, Ribociclib και Abemaciclib. Το Palbociclib έχει πάρει έγκριση για χορήγηση σε συνδυασμό με λετροζόλη ως θεραπεία 1ης γραμμής με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης Paloma-2, καθώς και με φουλβεστράντη σε γυναίκες που έχουν πρόοδο νόσου έπειτα από χορήγηση ορμονοθεραπείας, με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης Paloma-3. Θετικά ήταν και τα αποτελέσματα της μελέτης Monaleesa-2, στην οποία συγκρίθηκε ο συνδυασμός Ribociclib με λετροζόλη έναντι λετροζόλης στην 1η γραμμή θεραπείας.
• Τους αναστολείς του m-TOR, με κύριο εκπρόσωπο το Everolimus. Ο συνδυασμός Everolimus με εξεμεστάνη έχει πάρει έγκριση για χορήγηση σε γυναίκες που έχουν πρόοδο νόσου έπειτα από μη στεροειδικό αναστολέα αρωματάσης, με βάση τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης BOLERO-2.
• Τους αναστολείς της PI3K. Πρόσφατα ανακοινώθηκαν τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης BELLE-3 για τον συνδυασμό του αναστολέα Buparlisib με φουλβεστράντη σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης και είχαν πρόοδο νόσου μετά ή υπό αγωγή με αναστολέα m-TOR. Συμμετέχουμε στη μελέτη SOLAR-1, που εξετάζει τον συνδυασμό ενός εκλεκτικού PI3K αναστολέα του Alpelisib με φουλβεστράντη σε άνδρες και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοθετικό, Her-2 αρνητικό προχωρημένο καρκίνο του μαστού, που έχουν προοδεύσει κατά ή μετά τη θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης.

Συμπερασματικά, υπάρχουν πια πολλές θεραπευτικές επιλογές για τις ασθενείς με μεταστατικό ορμονοθετικό καρκίνο του μαστού.

Το κύριο ερώτημα είναι ποιοι είναι οι κατάλληλοι βιοδείκτες που βοηθούν να καθοριστεί η αλληλουχία τους και να σχεδιαστεί ο εξατομικευμένος θεραπευτικός αλγόρυθμος για καθεμία από τις ασθενείς.

Anti-Her-2 θεραπεία
Το 15%-20% των ασθενών με καρκίνο μαστού υπερεκφράζουν τον υποδοχέα Her-2, υπερέκφραση που σχετίζεται με έναν πιο επιθετικό φαινότυπο.

Η πρόγνωση των ασθενών αυτών άλλαξε δραματικά προς το καλύτερο μετά την ανάπτυξη του Trastuzumab, ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του υποδοχέα Her-2. Το Trastuzumab αποτελεί καθιερωμένη θεραπεία των ασθενών με Her-2 θετικό καρκίνο τόσο ως επικουρική θεραπεία όσο και ως θεραπεία της μεταστατικής νόσου σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Μια πάρα πολύ σημαντική εξέλιξη στη θεραπεία αυτής της νόσου αποτέλεσε η ανάπτυξη ενός δεύτερου μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του Ηer-2 υποδοχέα, του Pertuzumab. To Pertuzumab στοχεύει σε έναν διαφορετικό επίτοπο του εξωκυττάριου τμήματος του Her-2 σε σχέση με το Trastuzumab, με αποτέλεσμα τα δύο μονοκλωνικά αντισώματα να δρουν συνεργικά.

Τον Ιούνιο του 2012 το Pertuzumab πήρε έγκριση για τη θεραπεία της μεταστατικής Her-2 θετικής νόσου σε συνδυασμό με Trastuzumab και Docetaxel με βάση τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης Cleopatra.

Αργότερα, τον Σεπτέμβριο του 2013, πήρε επιταχυνόμενη έγκριση ως προεγχειρητική θεραπεία των Her-2 θετικών ασθενών σε συνδυασμό με Trastuzumab και χημειοθεραπεία, με βάση τα αποτελέσματα δύο μελετών φάσης 2, της Neosphere και της Tryphaena. Οι μελέτες αυτές έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση του ποσοστού πλήρους παθολογοανατομικής ύφεσης με τη χορήγηση του διπλού anti-Her-2 αποκλεισμού.

Όσο αφορά τη θέση του Pertuzumab στη συμπληρωματική θεραπεία των Her-2 θετικών ασθενών, διεξήχθη η μελέτη Aphinity, στην οποία οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μετεγχειρητικά την καθιερωμένη μέχρι στιγμής θεραπεία, δηλαδή χημειοθεραπεία μαζί με Trastuzumab για ένα έτος, ή χημειοθεραπεία μαζί με Trastuzumab και Pertuzumab για ένα έτος.

Πριν από λίγο καιρό έγινε γνωστό ότι η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό της σημείο, δηλαδή έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά ως προς το διάστημα ελεύθερο διηθητικής νόσου στο σκέλος με τον διπλό αντι-Her-2 αποκλεισμό.

Συμπέρασμα
Εν κατακλείδι, μετά τη μοριακή ταξινόμηση των ασθενών με καρκίνο του μαστού και την ανίχνευση νέων θεραπευτικών στόχων φαίνεται ότι έχουμε περάσει σε μια νέα εποχή συνδυασμένης θεραπείας. Χρησιμοποιούνται πλέον συνδυασμοί της κλασικής και δοκιμασμένης χημειοθεραπείας ή ορμονοθεραπείας με νέα μοριακά φάρμακα ή μονοκλωνικά αντισώματα, που έχουν πετύχει αφενός την αύξηση των ποσοστών ίασης, αφετέρου τη μετατροπή της μεταστατικής νόσου σε χρόνια νόσο.

Βέβαια, το μεγάλο στοίχημα για τους παθολόγους ογκολόγους παραμένει να χρησιμοποιηθούν οι συνδυασμένες θεραπευτικές επιλογές στην πρώιμη νόσο, δηλαδή ως προεγχειρητική ή μετεγχειρητική θεραπεία, και επιπλέον να βρεθούν οι κατάλληλοι βιοδείκτες, ώστε κάθε ασθενής να λαμβάνει τη θεραπεία που της CταιριάζειE. Τότε μόνο η αποκρυπτογράφηση των μηχανισμών και μονοπατιών της καρκινογένεσης και η επακόλουθη στόχευσή τους θα εγκαινιάσει την εποχή όπου η πελιονότητα των γυναικών με καρκίνο του μαστού θα ιάται και ένα μικρό ποσοστό θα λαμβάνει θεραπεία για τη μεταστατική -πολλές φόρες χρόνια- αλλά δυστυχώς μη ιάσιμη νόσο.

Bιβλιογραφία

1. Richard SF, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1925-1936.
2. Cristofanilli M, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone -receptor-positive, HER-2 negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomized contolled trial. The Lancet Oncology, 2016; 17 (4): 425-439.
3. Hortobagyi G, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1738-1748.
4. Baselga J, et al. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2012; 366: 520-529.
5. Baselga J, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2012; 366: 109-119.
6. Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early stage HER-2 positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open -label, phase 2 randomized trial. The Lancet Oncology, 2016: 17 (6): 791-800.
7. Schneeweiss A, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER-2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol, 2013; 24 (9): 2278-2284.
8. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Annals of Oncology, 2013; 24: 2206- 2223.

Μάιος 2017