Νεότερα στην Υπέρταση

Τα καρδιαγγειακά νοσήματα είναι υπεύθυνα για το 30% των θανάτων παγκοσμίως, δηλαδή περισσότερο και από τον καρκίνο και τα λοιμώδη νοσήματα.

Γράφει ο
Ηρακλής Αβραμόπουλος 
Παθολόγος

Το 62% των εγκεφαλικών επεισοδίων και το 49% των εμφραγμάτων μυοκαρδίου οφείλονται στην υπέρταση, η οποία απαντάται σε ένα δισεκατομμύριο ανθρώπους στον πλανήτη. Από το επίπεδο αρτηριακής πίεσης 115/75 mmHg και πάνω, για κάθε αύξηση κατά 20 mmHg της συστολικής πίεσης και κατά 10 mmHg της διαστολικής, ο καρδιαγγειακός κίνδυνος διπλασιάζεται. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης, επομένως συνεπάγεται  δραστική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Παρ’ όλα αυτά, μόνο το 25% των υπερτασικών έχει ρυθμισμένη αρτηριακή πίεση, παγκοσμίως. Πολλοί δεν γνωρίζουν ότι έχουν υπέρταση, αλλά και απ’ αυτούς που είναι σε αντιυπερτασική αγωγή, οι περισσότεροι δεν είναι σωστά ρυθμισμένοι. Οι τελευταίες κατευθυντήριες συστάσεις (1) ορίζουν ως άριστη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης κάτω του 140/90 mmHg για τους περισσότερους, ενώ για τα άτομα υψηλού κινδύνου, δηλαδή τα άτομα με διαβήτη, στεφανιαία νόσο, ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή χρόνια νεφρική νόσο, κάτω του 130/80 mmHg. Για να επιτευχθούν αυτοί οι στόχοι είναι απαραίτητο στους περισσότερους υπερτασικούς να χορηγηθεί συνδυασμός δύο ή και περισσοτέρων φαρμάκων. Έτσι, τα τελευταία χρόνια οι έτοιμοι συνδυασμοί φαρμάκων κερδίζουν έδαφος.
 Υπάρχουν 5 κύριες κατηγορίες φαρμάκων που μπορούν να χορηγηθούν για τη θεραπεία της υπέρτασης, μόνα τους ή σε συνδυασμό: τα διουρητικά, οι β-αποκλειστές, οι ανταγωνιστές ασβεστίου, οι ανταγωνιστές μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης.

Το 2008, δέκα χρόνια μετά την κυκλοφορία των αποκλειστών υποδοχέων αγγειοτασίνης, κυκλοφόρησε ένα νέο αντιυπερτασικό φάρμακο, η αλισκιρένη. Το φάρμακο είναι απευθείας αποκλειστής της ρενίνης και ήδη υπάρχουν αρκετές μελέτες που δείχνουν ότι είναι αποτελεσματικό στην προστασία των οργάνων πέραν της αντιυπερτασικής δράσης.

Μέχρι τα τελευταία χρόνια εξακολουθούσαν να υπάρχουν ορισμένες απορίες για τη θεραπεία της υπέρτασης. Τα ερωτήματα αυτά απαντήθηκαν τα τελευταία 5 χρόνια με την ολοκλήρωση μεγάλων τυχαιοποιημένων πολυκεντρικών μελετών.

Ερώτημα 1ο: Οι β-αποκλειστές θα πρέπει να είναι φάρμακα πρώτης γραμμής στην υπέρταση;

Η μελέτη ASCOT-BPLA 2, στην οποία συμμετείχαν 19.257 υπερτασικοί υψηλού κινδύνου, πυροδότησε  την πρώτη επίσημη αμφισβήτηση των β-αποκλειστών στη θεραπεία της υπέρτασης. Στη μελέτη αυτή ένα αντιυπερτασικό σχήμα με συνδυασμό ατενολόλης και βενδροφλουμεθειαζίδης ήταν λιγότερο αποτελεσματικό από το συνδυασμό αμλοδιπίνης και περινδοπρίλης στην πρόληψη των εγκεφαλικών και των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Στη μελέτη CAFE 3, η οποία ήταν υπομελέτη της προηγούμενης, φάνηκε ότι αυτό οφείλεται στο ότι οι β-αποκλειστές μειώνουν λιγότερο την κεντρική αορτική πίεση, συγκριτικά προς τα άλλα αντιυπερτασικά. Ακολούθησε  μετα-ανάλυση 20 μεγάλων συγκριτικών μελετών4  η οποία έδειξε ότι οι β-αποκλειστές είναι λιγότερο αποτελεσματικοί από τις άλλες ομάδες φαρμάκων στην πρόληψη  εγκεφαλικών επεισοδίων. Άλλη μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι β-αποκλειστές και τα θειαζιδικά διουρητικά έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης διαβήτη, συγκριτικά με τις άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών 5. Όλες οι προαναφερθείσες μελέτες που καταδίκασαν τους β-αποκλειστές, είχαν πραγματοποιηθεί σχεδόν αποκλειστικά με την ατενολόλη. Επομένως, θα πρέπει να είμαστε επιφυλακτικοί για το αν τα ίδια ισχύουν και για τους νεώτερους β-αποκλειστές με αγγειοδιασταλτική δράση, όπως η νεμπιβολόλη και η καρβεδιλόλη. Πάντως, το 2007 η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης  στις κατευθυντήριες οδηγίες της1, διατήρησε τους β-αποκλειστές ως φάρμακα πρώτης γραμμής στην υπέρταση, διότι είναι φάρμακα που μειώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Αλλά συνέστησε να μην είναι φάρμακα πρώτης γραμμής, μόνα ή σε συνδυασμό με διουρητικά, στα άτομα που έχουν προδιάθεση για διαβήτη και στα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο.

Ερώτημα 2ο: Σε διαβητικά άτομα με υπέρταση οι οδηγίες συστήνουν μείωση της πίεσης κάτω του 130/80 mmHg. Η επιθετική αυτή αντιμετώπιση έχει πρόσθετα οφέλη για τους ασθενείς;

Στη μελέτη ADVANCE6 συμπεριελήφθησαν 11.140 άτομα, ο μεγαλύτερος αριθμός διαβητικών ατόμων που έχει μελετηθεί μέχρι σήμερα. Σκοπός της μελέτης ήταν να φανεί αν ο συνδυασμός περινδοπρίλης και ινδαπαμίδης, μία θεραπεία ρουτίνας, μειώνει τις μικρο- και  μακρο- αγγειακές επιπλοκές στους διαβητικούς. Παρά τη μέση μείωση της ΑΠ κατά 5.6/2.2 mmHg, συγκριτικά προς το placebo, η μείωση των μικρο- και μακρο- αγγειακών επιπλοκών ήταν μικρότερη του αναμενομένου: 9% (P=0.04). Η μελέτη δείχνει ότι είναι απαραίτητη η επιθετική θεραπεία της υπέρτασης στους διαβητικούς, παρ’ ότι ο συνιστώμενος στόχος για τη συστολική πίεση κάτω των 130 mmHg δεν επετεύχθη. Η μικρότερη του αναμενομένου μείωση των αγγειακών επιπλοκών αποδίδεται στο ότι οι περισσότεροι ασθενείς  έπαιρναν ταυτόχρονα θεραπεία με στατίνη και ασπιρίνη, με συνέπεια να αμβλυνθεί η μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου από την αντιυπερτασική θεραπεία.

Ερώτημα 3ο: α) Οι ανταγωνιστές του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης είναι ισοδύναμοι με τους αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτασίνης;
β) Ο συνδυασμός των δύο φαρμάκων έχει επιπλέον όφελος;

Η μελέτη ONTARGET7 ήταν άλλη μία μεγάλη μελέτη σε 25.620 ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου από τους οποίους μόνο το 69% είχε υπέρταση και στην οποία έγινε απευθείας σύγκριση της ραμιπρίλης με την τελμισαρτάνη, αλλά και με το συνδυασμό των δύο φαρμάκων, ως προς την καρδιαγγειακή θνητότητα και νοσηρότητα. Τα δυο φάρμακα αναδείχθηκαν ισοδύναμα μεταξύ τους στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Όσον αφορά όμως το συνδυασμό των δύο φαρμάκων συγκριτικά προς τη ραμιπρίλη το αποτέλεσμα ήταν απροσδόκητο: καμία διαφορά στον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Υπήρχε μείωση της λευκωματινουρίας με τον συνδυασμό, αλλά από την άλλη υπήρχε αύξηση των νεφρικών επεισοδίων (αιμοκάθαρση, διπλασιασμός της κρεατινίνης και θάνατος). Επομένως, οι αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτασίνης είναι ισοδύναμοι με τους αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, ενώ ο συνδυασμός των δύο ομάδων δεν συνιστάται στο γενικό πληθυσμό, διότι  δεν αυξάνει την καρδιαγγειακή προστασία, ενώ αυξάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ερώτημα 4ο: Θα πρέπει να δίνουμε αντιυπερτασική θεραπεία σε υπέργηρα άτομα (άνω των 80 ετών);

Στη μελέτη HYVET8 συμμετείχαν 3.845 υπερτασικά άτομα  άνω των 80 ετών με συστολική αρτηριακή πίεση από 160 mmHg και άνω. Τα άτομα της μελέτης τυχαιοποιήθηκαν να πάρουν εικονικό φάρμακο ή αντιυπερτασική θεραπεία με το διουρητικό ινδαπαμίδη σε συνδυασμό, όπου χρειαζόταν, με την περινδοπρίλη (αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου). Στα 2 χρόνια μετά την έναρξη, η ομάδα που έπαιρνε αντιυπερτασική θεραπεία είχε μέση πίεση 145/78 mmHg, η οποία ήταν κατά15/6 mmHg χαμηλότερη από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αντιυπερτασική θεραπεία είχε 30% λιγότερα εγκεφαλικά επεισόδια, 21% μείωση των θανάτων οιασδήποτε αιτιολογίας και 64% μείωση της καρδιακής ανεπάρκειας. Επίσης είχε λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η μελέτη δείχνει  ότι η αντιυπερτασική θεραπεία έχει οφέλη και στους πολύ ηλικιωμένους. Όμως, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι τα άτομα της μελέτης ήταν σε καλή γενική κατάσταση, χωρίς άλλα νοσήματα και προέρχονταν αποκλειστικά από την ανατολική Ευρώπη και την Κίνα.

Ερώτημα 5ο: Τα φάρμακα που αποκλείουν τον άξονα ρενίνης είναι προτιμότερο να συνδυάζονται με διουρητικό ή με ανταγωνιστή ασβεστίου;

Τελευταία δημοσιεύτηκε η μελέτη  ACCOMPLISH9 στην οποία συμμετείχαν 11.506 υπερτασικά άτομα με ιστορικό καρδιαγγειακού επεισοδίου ή διαβήτη. Στους μισούς χορηγήθηκε έτοιμος συνδυασμός του αναστολέα μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης βεναζεπρίλης με τον ανταγωνιστή ασβεστίου αμλοδιπίνη και στους άλλους μισούς έτοιμος συνδυασμός βεναζεπρίλης με το διουρητικό υδροχλωροθειαζίδη. Μετά από 30 μήνες θεραπείας η καρδιαγγειακή νοσηρότητα ή θνητότητα μειώθηκε κατά 20% στο συνδυασμό με αμλοδιπίνη συγκριτικά προς το συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη. Η μελέτη με τον απλό της σχεδιασμό έδωσε απάντηση σε 2 ερωτήματα: πρώτον ο έτοιμος συνδυασμός δύο φαρμάκων μειώνει αποτελεσματικά την αρτηριακή πίεση  και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στα υπερτασικά άτομα. Δεύτερον, ο έτοιμος συνδυασμός με αμλοδιπίνη προσφέρει μεγαλύτερη καρδιαγγειακή προστασία από αυτόν με διουρητικό, παρά την ισότιμη μείωση της πίεσης.

Συμπεράσματα

-Η υπέρταση αποτελεί το σημαντικότερο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα.

-Η ανακάλυψη μίας νέας κατηγορίας φαρμάκων δίνει ελπίδες για καλύτερη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης.

-Τα περισσότερα υπερτασικά άτομα θα χρειαστούν συνδυασμό δύο και πλέον φαρμάκων για τη ρύθμισή τους. Γι’ αυτό το λόγο οι έτοιμοι συνδυασμοί βρίσκουν όλο και μεγαλύτερη εφαρμογή στην αντιμετώπιση της υπέρτασης.

-Κάθε κατηγορία αντιυπερτασικού φαρμάκου με τις ξεχωριστές ιδιότητές της, μόνη ή συνηθέστερα σε συνδυασμό, μπορεί να προσφέρει στην αντιμετώπιση της υπέρτασης.

-Τα φάρμακα που αποκλείουν τον άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης φαίνεται ότι έχουν ισάξια μεταξύ τους αντιυπερτασική δράση και καρδιαγγειακή προστασία.

Βιβλιογραφία

1. Mancia G,  et al; The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25:1105–1187.

2. Dahlof B,  et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethazide as required, in the Anglo-
Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895–906.

3. Williams Β, et al. Differential Impact of Blood Pressure–Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation 2006; 113:1213-1225.

4. Lindholm L, et al. Should β blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366: 1545–53.

5. Elliott J, Meyer M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369:201–207.

6. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:829–840.

7. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547–1559.

8. Beckett NS, et al; for the HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358:1–12.

9. Jamerson K, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359:2417–2428.

Σεπτέμβριος 2009