Νεότερα από το στόμα αντιπηκτικά. Πλησιάζει το τέλος των κουμαρινικών;

Η ιατρική για περισσότερο από μισό αιώνα βασίζεται στους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, τα γνωστά κουμαρινικά, για την προστασία ασθενών από επικίνδυνη θρόμβωση. Πρόσφατα έχουν παραχθεί νεότερα αντιπηκτικά που είναι πιθανόν να κυριαρχήσουν τα προσεχή χρόνια.

Γράφει ο
Νικόλαος Καρατζάς 
Επίτιμος Διευθυντής Καρδιολογίας ΥΓΕΙΑ

Το πρώτο και επικρατέστερο κουμαρινικό, η δικουμαρόλη (warfarin), ανακαλύφθηκε το 1939 με περιπετειώδη τρόπο, αλλά έγινε φάρμακο το 1953. Έκτοτε τα κουμαρινικά αντιπηκτικά απέκτησαν εκτεταμένη εφαρμογή και παρήχθησαν πολλά παρόμοια μόρια που δρουν ως ανταγωνιστές βιταμίνης Κ. Πολλά εκατομμύρια ασθενείς ευεργετήθηκαν από αυτά. Επέτρεψαν τη χρήση των τεχνικών καρδιακών βαλβίδων για τη διόρθωση βαλβιδοπαθειών, χρησιμοποιούνται στην πρόληψη και θεραπεία φλεβοθρομβώσεων και πνευμονικών εμβολών, στην πρόληψη καρδιοεμβολών, ιδιαίτερα στη μεγάλη ομάδα ασθενών με κολπική μαρμαρυγή και στην οποία μειώνουν τον κίνδυνο εγκεφαλικών επεισοδίων κατά μέσο όρο 64%.

Ωστόσο, τα φάρμακα αυτά έχουν σοβαρά μειονεκτήματα. Έχουν βραδεία έναρξη και παρατεταμένη δράση, και μη προβλέψιμη και ασταθή σχέση δόσης/αποτελεσματικότητας, ώστε να απαιτούν συχνή παρακολούθηση του INR και προσαρμογή της δόσης. Έχουν επίσης στενό θεραπευτικό εύρος, ΙΝR κάτω από 2 δεν προφυλάσσει, ενώ με ΙΝR πάνω από 4 ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται σημαντικά. Για τους λόγους αυτούς η θεραπεία δεν είναι πάντα επιτυχής και ανώδυνη. Έχει καταμετρηθεί ότι λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς που έχουν ένδειξη αντιπηκτικής αγωγής λαμβάνουν θεραπεία, ενώ από αυτούς που παίρνουν αντιπηκτική αγωγή μόνο το περίπου 40% βρίσκεται σε θεραπευτικά όρια. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για την Ελλάδα, όπως αποδείχθηκε με κλινικές μελέτες. H επιτυχία της αντιπηκτικής αγωγής κρίνεται από το ποσοστό του χρόνου κατά τον οποίο ο ασθενής βρίσκεται σε θεραπευτικά όρια και ο δείκτης αυτός αναφέρεται ως ΤΤR (Time to Range). Στη πρόσφατη μελέτη Active στα διάφορα ελληνικά κέντρα, η μέση διάρκεια σε θεραπευτικά όρια (INR 2-3) κυμάνθηκε από 15% έως 75%, με μέσο όρο περίπου 45% (προσωπική μαρτυρία). Κάτω από την πολύ αυστηρή παρακολούθηση της μελέτης RELY, οι  Έλληνες συμμετέχοντες επέτυχαν TTR 56%. Στην καθημερινή πράξη η επιτυχία της αντιπηκτικής δεν είναι καθόλου εξασφαλισμένη.

Η ανάγκη για μια καλύτερη θεραπεία ήταν προφανής από καιρό και γίνονταν προσπάθειες για να βρεθεί. Εξαιτίας της κυρίαρχης θέσης που κατέχουν στο φαινόμενο της πήξης ο παράγοντας Χa και η θρομβίνη, οι προσπάθειες της φαρμακευτικής έρευνας επικεντρώθηκαν σε αυτούς. Οι δύο νεότερες κατηγορίες αντιπηκτικών που έχουν αναπτυχθεί είναι τα απευθείας δράσης αντιθρομβινικά και οι αντι-Xa παράγοντες. Τώρα έχουν εγκριθεί ή βρίσκονται στη διαδικασία έγκρισης το dabigatran, το rivaroxaban και το apixaban.

Το dabigatran (Pradaxa – Boehringer Ingelheim) είναι προφάρμακο (dabigatran etexilate), χορηγείται από το στόμα και αρχικά εγκρίθηκε για την προφύλαξη από φλεβοθρόμβωση έπειτα από αρθροπλαστική. Εγκρίθηκε από την Ευρωπαϊκή Ένωση το Μάρτιο του 2008, ενώ κυκλοφορεί και στην Ελλάδα με τις ίδιες ενδείξεις. Καθώς δεν απαιτείται παρακολούθηση του ΙΝR ούτε προσαρμογή της δόσης, πολλοί στην Ευρώπη το έχουν αποδεχθεί με πρωτοφανή ενθουσιασμό. Με την ολοκλήρωση και δημοσίευση της μελέτης RE-LY σύγκρισης του dabigatran με τη warfarin σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, ήταν το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε για να αντικαταστήσει τα κουμαρινικά στην κολπική μαρμαρυγή.  Υπάρχουν πολλοί εκπρόσωποι από του στόματος αναστολείς του παράγοντα Xa, αλλά σε εκτεταμένη κλινική μελέτη έχει υποβληθεί το rivaroxaban (Johnson & Johnson και Bayer) και το apixaban (Bristol-Myers Squibb και Pfizer). Και τα δύο αυτά φάρμακα έχουν ταχεία απορρόφηση, υψηλή βιοδιαθεσιμότητα, χρόνο ημισείας ζωής 3 έως 7-11 ώρες και σταθερό αποτέλεσμα.

To rivaroxaban με το εμπορικό όνομα Xarelto¨ (Bayer) το Σεπτέμβριο του 2008 πήρε ευρωπαϊκή έγκριση για την πρόληψη θρομβοφλεβίτιδας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αρθροπλαστική, ενώ μετά τη μελέτη Rocket-AF στην κολπική μαρμαρυγή πήρε έγκριση για αυτή την ένδειξη και αναμένεται η κυκλοφορία του, ενώ μετά τις μελέτες AVERROES και ARISTOTLE αναμένεται η έγκριση και η κυκλοφορία του apixamab με το εμπορικό όνομα Eliquis¨ (Bristol-Myers Squibb και Pfizer).

Η κολπική μαρμαρυγή είναι η σημαντικότερη ένδειξη αντιπηκτικής αγωγής λόγω της μεγάλης συχνότητας της και της ανάγκης μακρόχρονης θεραπείας, για αυτό οι σχετικές μελέτες έχουν ιδιαίτερα βαρύνουσα σημασία και αξίζει να αναφερθούν ξεχωριστά.

RE-LY

Στη μελέτη RE-LY πήραν μέρος 18.113 ασθενείς με μη βαλβιδικής αιτιολογίας μαρμαρυγή των κόλπων και μοιράστηκαν σε τρεις ομάδες: Ομάδα δόσης 110 mg δύο φορές την ημέρα, ομάδα δόσης 150 mg επίσης δύο φορές την ημέρα και ομάδα warfarin -όχι τυφλή- με στόχο INR 2-3. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 2 χρόνια. Από το σύνολο των ασθενών 31,9% είχαν δείκτη κινδύνου CHADS2 0 ή 1, το 35,6% δείκτη 2 και το 32,5% δείκτη 3-6. Οι μισοί ασθενείς δεν είχαν πάρει προηγουμένως αντιπηκτικά, αλλά τα αποτελέσματα αυτών που είχαν πάρει με αυτούς που δεν είχαν ήταν όμοια. Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 30 ml/min αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Το πρωτεύον καταληκτικό κριτήριο, η ετήσια αναλογία εγκεφαλικών και περιφερικών εμβόλων, στην ομάδα Warfarin ήταν 1,71%, ενώ στην ομάδα dabigatran 110 mg x 2, ήταν 1,54% (p=0,34) και στην ομάδα 150 mg x 2, ήταν 1,11% (p<0,001). Το dabigatran έδειξε επομένως στη δόση 150 mg x 2 υπεροχή έναντι της warfarin και στη δόση 110 mg x 2 ισοδυναμία.

Η ετήσια συχνότητα των μειζόνων αιμορραγιών ήταν με warfarin 3,57%, με dabigatran 110 mg x 2 ήταν 2,87% (p=0,003) και με dabigatran, 150 mg x 2 ήταν 3,32% (p=0,31). Ωστόσο, η συχνότητα εγκεφαλικών αιμορραγιών ήταν σημαντικά μικρότερη με dabigatran έναντι warfarin. Η δόση των 110 mg έδειξε την ίδια προστασία με τη warfarin, αλλά με λιγότερες αιμορραγίες.

Στην ομάδα warfarin οι ασθενείς παρέμειναν σε θεραπευτικά όρια INR (TTR) 67% του χρόνου. Το ερώτημα αν με υψηλότερο ποσοστό TTR το αποτέλεσμα θα ήταν διαφορετικό, απαντήθηκε από ξεχωριστή ανάλυση ανά ομάδες κέντρων με διαφορετικά ΤΤR χωρίς να διαφοροποιηθούν τα αποτελέσματα. Επίσης η πλειονότητα των ασθενών ήταν χαμηλού κινδύνου με δείκτη CHADS2 ?2. Ωστόσο στην υποομάδα ασθενών με προηγούμενο εγκεφαλικό, που είχαν δείκτη CHADS2 άνω του 3, το dabigatran δεν έδειξε υπεροχή, αλλά παραμένει ισοδύναμο της warfarin, ενώ στην ομάδα αυτή δεν υπήρχε διαφορά στο κύριο καταληκτικό κριτήριο ανάμεσα στις δύο δόσεις dabigatran. Από την αρχική ανάλυση φάνηκε μια μικρή αύξηση συχνότητας εμφραγμάτων μυοκαρδίου στην ομάδα dabigatran 150 mg x 2. Αρχικά θεωρήθηκε στατιστική παρενέργεια ή πιθανώς ιδιαίτερη προστατευτική δράση της warfarin. Σύμφωνα με μια μεταανάλυση, αν η σχέση είναι πραγματική, θα αφορά σε κίνδυνο 0,25% το χρόνο.

Μετά την κυκλοφορία του dabigatran άρχισαν να δηλώνονται θάνατοι από αιμορραγίες σε όλες της ηπείρους και εκδόθηκαν οδηγίες επαγρύπνησης σχεδόν παντού (και στην Ελλάδα), αλλά όχι περιορισμού στη χρήση του. Συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, σε άτομα χαμηλού σωματικού βάρους και σε πολύ ηλικιωμένους. Η χρήση του φαρμάκου ωστόσο συνεχίζει να αυξάνεται σε όλο τον κόσμο.

ROCKET-AF

Στη μελέτη αυτή πήραν μέρος ασθενείς με μη βαλβιδικής αιτιολογίας μαρμαρυγή των κόλπων και τουλάχιστον δύο παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικά. Από το σύνολο των ασθενών, 87% είχε δείκτη CHADS2 άνω του 3, ενώ δείκτη CHADS2 2 είχε το υπόλοιπο 13%.

Το κύριο καταληκτικό κριτήριο και στη μελέτη αυτή ήταν η ετήσια συχνότητα εγκεφαλικών και περιφερικών εμβολών, η οποία παρατηρήθηκε στο 2,12% της ομάδας rivaroxaban και στο 2,42% της ομάδας warfarin (p=0,117) επιβεβαιώνοντας μη κατωτερότητα. Επειδή ένα ποσοστό ασθενών εγκατάλειψε τη θεραπεία στην οποία τυχαιοποιήθηκε, ανάλυση (προκαθορισμένα) μόνο των ασθενών που παρέμειναν στη θεραπεία της τυχαιοποίησης έδειξε υπεροχή του rivaroxaban. Η συχνότητα των μειζόνων αιμορραγιών ήταν παρόμοια: 3,6% με rivaroxaban και 3,45% με warfarin (p=0,576). Ωστόσο η συχνότητα εγκεφαλικών αιμορραγιών ήταν σημαντικά χαμηλότερη με το rivaroxaban (0,49% έναντι 0,74%, p=0,019). H ομάδα ελέγχου με warfarin είχε ενδιάμεση τιμή παραμονής σε θεραπευτικά όρια (TTR) INR 57,8%.

AVERROES

Μελέτη σε ασθενείς με μη βαλβιδικής αιτιολογίας μαρμαρυγή των κόλπων, που όμως για διάφορους λόγους δεν μπορούσαν να πάρουν ή να μείνουν σε κουμαρινικά. Πήραν μέρος 5.600 ασθενείς με τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου, από τους οποίους το 39,5% είχε δοκιμάσει προηγουμένως θεραπεία με warfarin. Από το σύνολο 72% είχε δείκτη CHADS2 ?2 και 28% άνω του 3. Τυχαιοποιήθηκαν σε apixaban 5 mg δύο φορές την ημέρα ή σε ασπιρίνη. Η μελέτη διεκόπη όταν η επιτροπή παρακολούθησης διαπίστωσε 50% μείωση του πρωταρχικού κριτηρίου με apixaban έναντι της ασπιρίνης. Το κριτήριο αυτό παρουσίασε ετήσια συχνότητα 3,9% με ασπιρίνη έναντι 1,7% με apixaban (p<0,001). Μείζονες αιμορραγίες ήταν 1,2% με ασπιρίνη και 1,4% με apixaban (p=0,33). Επίσης η ασπιρίνη ήταν λιγότερο καλά ανεκτή από το apixaban. Το συμπέρασμα ήταν ότι η ασπιρίνη ως εναλλακτική θεραπεία σε άτομα που δεν ανέχονται τους ανταγωνιστές βιταμίνης Κ δεν είναι ασφαλέστερη ούτε καλύτερα ανεκτή από το apixaban.

ARISTOTLE

Μελέτη επίσης σε σύνολο 18.201 ασθενών με μη βαλβιδικής αιτιολογίας μαρμαρυγή των κόλπων. Τυχαιοποιήθηκαν σε apixaban 5 mg δύο φορές την ημέρα ή warfarin με στόχο INR 2-3. Η ετήσια συχνότητα του πρωταρχικού κριτηρίου, η συχνότητα εγκεφαλικών και περιφερικών εμβολών ήταν 1,27% με apixaban και 1,60% με warfarin (p<0,001 για ισοδυναμία και p=0,01 για ανωτερότητα). Η συχνότητα μειζόνων αιμορραγιών ήταν 2,13% με apixaban και 3,09% με warfarin (p<0,001). H ολική θνησιμότητα (προκαθορισμένη ανάλυση) ήταν 3,52% έναντι 3,94% αντίστοιχα (p=0,047) και των αιμορραγικών εγκεφαλικών 0,24% με apixaban έναντι 0,47% με warfarin (p<0,001). Το συμπέρασμα ήταν ότι το apixaban αποδείχθηκε ανώτερο της warfarin στην πρόληψη εγκεφαλικών και συστηματικών εμβολών, με λιγότερες αιμορραγίες και χαμηλότερη ολική θνησιμότητα.

Τα αποτελέσματα των μελετών των τριών νεότερων αντιπηκτικών στη μαρμαρυγή των κόλπων φαίνονται συνοπτικά στους πίνακες 1 και 2, οι οποίοι όμως δεν πρέπει να δώσουν αφορμή για σύγκριση μεταξύ των φαρμάκων αυτών καθώς πρόκειται για ξεχωριστές μελέτες, σε ξεχωριστούς πληθυσμούς, π.χ. από πλευράς βαρύτητας (δείκτη CHADS2), με ξεχωριστά ποσοστά προσήλωσης στην καθορισμένη θεραπεία και επίτευξης στόχου ΙΝR, καθώς και στον τύπο του πρωτοκόλλου. Μόνο η μελέτη ROCKET-AF είχε πλήρως τυφλό σχεδιασμό με εικονική ρύθμιση INR.

Η πιο ενδιαφέρουσα συζήτηση γίνεται σχετικά με το αν ορισμένες διαφορές μπορεί να οφείλονται στο σχήμα χορήγησης, εφάπαξ ή δύο φορές την ημέρα, λόγω των διαφορών που προκύπτουν στη σχέση μεταξύ κορυφής και πυθμένα της καμπύλης συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα.

Υποστηρίχθηκε ότι η υπεροχή ασφάλειας του apixaban έναντι του warfarin μπορεί να αποδοθεί στη δύο φορές την ημέρα χορήγηση και άρα στη μικρότερη διαφορά κορυφής-πυθμένα στη συγκέντρωση. Από την άλλη πλευρά, η επιλογή εφάπαξ χορήγησης του rivaroxaban έχει το πλεονέκτημα της καλύτερης προσήλωσης στη θεραπεία, ιδίως μακροχρόνια, όπως στη μαρμαρυγή των κόλπων.

Εξάλλου καταβάλλονται προσπάθειες να βρεθεί μέθοδος κλινικά εφαρμόσιμη για τον έλεγχο του αντιπηκτικού αποτελέσματος. Προς το παρόν η μόνη εφικτή μέθοδος είναι ο προσδιορισμός της στάθμης του φαρμάκου στο πλάσμα, που γίνεται μόνο σε ελάχιστα κέντρα. Επίσης πολλές προσπάθειες γίνονται για την παραγωγή κατάλληλων αντίδοτων-ανταγωνιστών, αλλά είναι ακόμα πολύ πρώιμες. Το μόνο προς το παρόν διαθέσιμο μέσο είναι η χορήγηση prothrombin complex concentrate (PCC, Beriplex ή Octaplex).

Συμπεράσματα

Τα κουμαρινικά φάρμακα, οι αντιβιταμίνες Κ, επί 60 συνεχή χρόνια χρησιμοποιούνται ευρύτατα στην ιατρική. Λίγα φάρμακα έχουν δείξει αυτήν την αντοχή στο χρόνο. Έχουν μειονεκτήματα και είναι δυσχερή στη χρήση, αλλά διαθέτουν το μεγάλο κεφάλαιο της μακράς πείρας.

Τα τρία νεότερα αντιπηκτικά που έχουν μελετηθεί, το dabigatran, το rivaroxaban και το apixaban, φαίνεται να αποτελούν ελκυστικές εναλλακτικές θεραπείες με τις εξής επιφυλάξεις: Η πείρα από τη χρήση τους περιορίζεται κυρίως στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και όχι από την ελεύθερη, γενική χρήση, η οποία μερικές φορές επιφυλάσσει εκπλήξεις. Δεν υπάρχει εργαστηριακή πρακτική μέθοδος ελέγχου της αντιπηκτικής δράσης τους και δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την περίπτωση υπερδοσολογίας. Επίσης, πολύ σημαντικός περιοριστικός παράγοντας είναι το κόστος της θεραπείας, που είναι προς το παρόν πολύ μεγάλο. Ωστόσο, παρά τα μειονεκτήματα αυτά, φαίνεται πως σε βάθος χρόνου τα κουμαρινικά θα αντικατασταθούν.

Προς το παρόν, η σύσταση είναι πως σε ασθενείς με καλή ρύθμιση της αντιπηκτικής θεραπείας με κουμαρινικά, δεν πρέπει η θεραπεία αυτή να αντικαθίσταται. Τα νεότερα φάρμακα έχουν ένδειξη εκεί που η ρύθμιση του INR δεν είναι επιτυχής ή η παρακολούθηση δεν είναι εφικτή. Εξάλλου, και οι ασθενείς σε θεραπεία με τα νέα φάρμακα πρέπει επίσης να βρίσκονται υπό τακτική παρακολούθηση.

Bιβλιογραφία

1. Link KP. The discovery of dicumarol and its sequels. Circulation 1959; 19: 97-107.
2. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med 1995; 333: 5-10.
3. Gottlieb LK, Salem-Schatz S. Anticoagulation in atrial fibrillation. Does efficacy in clinical trials translate into effectiveness in practice? Arch Intern Med 1994; 154: 1.945-1.953.
4. Sudlow M, Thomson R, Thwaites B, et al. Prevalence of atrial fibrillation and eligibility for anticoagulant in the community. Lancet 1998; 352: 1.167-1.171.
5. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz M D, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-983.
6. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1.139-1.151.
7. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hack W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-891.
8. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2010; 364: 806-817.
9. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

Απρίλιος 2013