Νέα από τον χώρο της νευροογκολογίας

Τα μεγάλα νέα στον χώρο της νευροογκολογίας προέρχονται από το χώρο της παθολογοανατομικής. Tο 2016 έγινε η τέταρτη κατά σειρά ταξινόμηση των όγκων του ΚΝΣ κατά WHO (World Health Organization). Για πρώτη φορά περιλαμβάνονται στην ταξινόμηση μοριακοί παράγοντες με σκοπό την πιο λεπτομερή διάγνωση, την πρόγνωση, αλλά και την καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση.

Γράφουν οι
Στέφανος Λαμπρόπουλος
Παθολόγος – Ογκολόγος, Συνεργάτης ΥΓΕΙΑ
Γεώργιος Ρηγάκος
Παθολόγος – Ογκολόγος, Συνεργάτης Γ’ Ογκολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ
Ευαγγελία Ραζή
Παθολόγος – Ογκολόγος, Διευθύντρια Γ’ Ογκολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ

Η πλέον σημαντική προσθήκη είναι η χρήση της ισοκιτρικής δευδρογενάσης – IDH για τη διάκριση των γλοιωμάτων σε αυτά με φυσιολογική IDH – wild type και σε αυτά με μεταλλαγμένη IDH – mutant.

Στα γλοιώματα grade II και IIΙ είναι πλέον προαπαιτούμενο να υπάρχει τόσο μεταλλαγμένη IDH όσο και ταυτόχρονη έλλειψη των ημιχρωμοσωμάτων 1p/19q για τη διάγνωση του ολιγοδενδρογλοιώματος.

Τα αστροκυττώματα μπορεί να έχουν είτε φυσιολογική IDH είτε μεταλλαγμένη. Με τις διακρίσεις αυτές συνιστάται πλέον να αποφεύγεται η χρήση του όρου ολιγοαστροκύττωμα. Η ύπαρξη μεταλλαγμένης IDH αποτελεί ευνοϊκό προγνωστικό παράγοντα, με σημαντικά καλύτερη επιβίωση.

Στα γλοιοβλαστώματα, μεταλλαγμένη IDH ανευρίσκεται περίπου στο 10%. Συνήθως βρίσκεται σε νεότερους σε ηλικία ασθενείς, με εντόπιση του όγκου κατ᾽ εξοχήν στον μετωπιαίο λοβό και με ιστορικό προϋπάρχοντος γλοιώματος grade IΙ ή ΙΙΙ.

Στα γλοιοβλαστώματα υπάρχει επίσης η νέα υποκατηγορία που φέρει επιθηλιοειδή στοιχεία, όπου ανευρίσκεται συχνά η μετάλλαξη V600E στο γονίδιο BRAF, ενώ όγκοι με επινέμεση στη μέση γραμμή και τον νευράξονα με μετάλλαξη της ιστόνης Η3 είναι μια νέα οντότητα που, ενώ χαρακτηρίζονται ως διάχυτα γλοιώματα μέσης γραμμής, συμπεριφέρονται ως γλοιοβλαστώματα.

Στα μυελοβλαστώματα η νέα ταξινόμηση αναγνωρίζει τέσσερις υποτύπους με βάση το προεξάρχον ογκογενετικό μονοπάτι (WNT, SHH, MYC, NFKB) με διαφορετική πρόγνωση για κάθε υποτύπο, ενώ ενδιαφέρον παρουσιάζει η πιθανότητα μοριακής στόχευσης ανάλογα με τη μοριακή βλάβη, π.χ. στο μονοπάτι SHH με το φάρμακο vismodegib. Τέλος, στα επενδυμώματα αναγνωρίζεται υπότυπος με δυσμενή πρόγνωση με παρουσία της μοριακής σύντηξης του γονιδίου RELA.

Πρόσφατη δημοσίευση ανέδειξε ότι ποσοστό περίπου 70% των ειδικών που ασχολούνται με όγκους ΚΝΣ, συμφωνούν με την νέα ταξινόμηση κατά WHO.

Η καλύτερη κατανόηση της βιολογίας των γλοιωμάτων δεν έχει μεταφραστεί ακόμα σε βελτίωση της θεραπευτικής παρέμβασης. Η στοχευμένη θεραπεία δεν έχει επιφέρει τα αναμενόμενα αποτελέσματα, ακόμα κι όταν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις πως το αντίστοιχο μονοπάτι εμπλέκεται στη γλοιωματογένεση.

Στα τελευταία νευροογκολογικά συνέδρια του European Association of Neuro-Oncology (EANO) και της Society of Neuro-Oncology παρουσιάστηκε η αρνητική μελέτη ACT-IV, η οποία εξέτασε την αποτελεσματικότητα της προσθήκης του αντισώματος Rindopepimut στην καθιερωμένη θεραπεία των γλοιοβλαστωμάτων με ακτινοθεραπεία (ΑΚΘ) και τεμοζολομίδη (TMZ). To Rindopepimut έχει στόχο τα κύτταρα που υπερεκφράζουν την πρωτεΐνη EGFRvIII. Μόνο ασθενείς με την υπερέκφραση αυτή συμμετείχαν σε τυχαιοποιημένη μελέτη, όπου μετά τη χειρουργική επέμβαση υπεβλήθηκαν σε ΑΚΘ + TMZ και μετά είτε σε TMZ είτε σε TMZ + Rindopepimut. Δεν υπήρξε όφελος από τον συνδυασμό, αν και σε άλλη μελέτη δεύτερης γραμμής, η χρήση Rindopepimut με bevacizumab είχε αποφέρει σημαντικό όφελος στην επιβίωση των ασθενών. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι η αποτελεσματικότητα του Rindopepimut επηρεάζεται από το φάρμακο με το οποίο συνδυάστηκε σε κάθε μελέτη.

Στο φετινό πανευρωπαϊκό συνέδριο ογκολογίας αντίθετα, ανακοινώθηκαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα όσον αφορά τις ανταποκρίσεις και την επιβίωση των ασθενών με υποτροπιάζον γλοιοβλάστωμα σε μελέτη φάσης ΙΙ με το ABT-414, που είναι ένα σύμπλοκο αντισώματος έναντι του EGFR και κυτταροτοξίνης.

Σε μια άλλη θετική μελέτη στοχευμένης θεραπείας ο αναστολέας του BRAF, dabrafenib, σε ομάδα παιδιατρικών ασθενών με χαμηλής κακοήθειας γλοιώματα έδωσε ανταποκρίσεις ως 40%. Με ενδιαφέρον αναμένονται αποτελέσματα από τη χρήση μορίων έναντι του μεταλλαγμένου IDH1 που βρίσκονται σε κλινική δοκιμή.

Οι αντιαγγειογενετικές θεραπείες από την άλλη διέψευσαν τις ελπίδες που είχαν προκύψει από παλιότερες μελέτες για βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών. Στο πανευρωπαϊκό συνέδριο ογκολογίας παρουσιάστηκε μια μεταανάλυση 16 μελετών με αντιαγγειογενετικά φάρμακα, όπου μόνο το bevacizumab παρέτεινε στατιστικώς σημαντικά το διάστημα χωρίς πρόοδο νόσου σε ασθενείς με γλοιώματα υψηλής κακοήθειας, αλλά όχι την επιβίωση, ενώ τα υπόλοιπα φάρμακα δεν είχαν κανένα όφελος είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Παρ᾽ όλα αυτά η αγγειογένεση παραμένει θεραπευτικός στόχος στα γλοιώματα και, στο πρόσφατο συνέδριο της Αμερικανικής Ένωσης Ογκολόγων (ASCO), ανακοινώθηκαν μελέτες με αντιαγγειονετικά φάρμακα όπως το regorafenib και το tanibirumab.

Σημαντική αναμένεται να είναι η συμβολή της ανοσοθεραπείας στη θεραπεία των γλοιωμάτων. Το ανοσοποιητικό σύστημα επιστρατεύεται με διάφορες προσεγγίσεις από τη σύγχρονη έρευνα στη θεραπευτική των γλοιωμάτων. Για τα δενδριτικά εμβόλια, όπως τα DCVax και ICT107, ο ασθενής υποβάλλεται σε αυτόλογη μεταμόσχευση δενδριτικών κυττάρων, αφού πρώτα έχουν επωαστεί με εκχύλισμα από δείγμα του όγκου του ή με μείγμα ειδικών για το γλοιοβλάστωμα αντιγόνων και η χρήση τους έχει δείξει ικανοποιητικό διάστημα ελεύθερο νόσου και επιβίωση σε μελέτες φάσης ΙΙ.

Σε φάση κλινικών μελετών βρίσκονται και εμβόλια με χρήση ιικών επιτόπων (CMV), αναστολείς του TGFb και γενετικά τροποποιημένα Τ- κυτταροτοξικά κύτταρα. H χρήση ιών ως μέσων μεταφοράς χημειοθεραπευτικών φαρμάκων ή ως απευθείας μέσου για την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων επίσης ερευνάται και έχει ενθαρρυντικά, αν και πρώιμα, δεδομένα (π.χ. TG6002, VB-111, Toca 511).

Με μεγάλο ενδιαφέρον αναμένεται και η μελέτη στο γλοιοβλάστωμα των αναστολέων PD-1, όπως το nivolumab και το pembrolizumab, με τους οποίους έχουμε εντυπωσιακά αποτελέσματα σε άλλους τύπους καρκίνου. Στη μελέτη Keynote028 ασθενείς με γλοιοβλάστωμα σε υποτροπή και έκφραση της PDL1 πρωτεΐνης >1%, έλαβαν pembrolizumab και παρατηρήθηκε μικρό ποσοστό ανταπόκρισης, αλλά μερικοί ασθενείς παρουσίασαν μακρά πορεία με σταθερή νόσο. Αντίστοιχη δραστικότητα είχε δείξει το nivolumab στο γλοιοβλάστωμα στη μελέτη φάσης ΙΙ Checkmate 143 αρχικά, αλλά στο πρόσφατο παγκόσμιο συνέδριο νευροογκολογίας ανακοινώθηκε πως τελικά η μελέτη ήταν αρνητική.

Άλλη μελέτη που παρουσιάστηκε το 2016, ήταν η μελέτη της συσκευής Optune με TMZ έναντι μονοθεραπείας με ΤMZ, όπως και στην ACT-IV. Η συσκευή αυτή τοποθετείται στο κρανίο και δρα συνεχώς, στέλνοντας ηλεκτρομαγνητικά κύματα. Η χρήση της βελτίωσε τη συνολική και την χωρίς πρόοδο νόσου επιβίωση των ασθενών, χωρίς ιδιαίτερες παρενέργειες. Η συσκευή αυτή έχει έγκριση στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη, αλλά είναι πολύ ακριβή.

Σε χαμηλότερης κακοήθειας νόσο υπάρχουν δύο σημαντικές μελέτες, η CATNON και η TAVAREC. Στην πρώτη, ασθενείς με αστροκύττωμα βαθμού II ή III έλαβαν ακτινοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία και temozolomide (συμπληρωματικά ή και ταυτόχρονα) στην πρώτη γραμμή θεραπείας και βρέθηκε ότι η συνολική επιβίωση είχε στατιστικά σημαντική βελτίωση στους ασθενείς που έλαβαν TMZ. Στην TAVAREC, επίσης ασθενείς με αστροκύττωμα βαθμού II ή III, αλλά σε υποτροπή, έλαβαν TMZ με ή χωρίς bevacizumab, και στη μελέτη αυτή η προσθήκη του bevacizumab δεν απέφερε στατιστικά σημαντικό όφελος.

Πολλές άλλες κλινικές και εργαστηριακές μελέτες παρουσιάστηκαν, αλλά τα δεδομένα τους είναι πιο πρώιμα. Η πρόοδος στη νευροογκολογία στην κάλυψη των θεραπευτικών αναγκών των ασθενών αναμένεται να προέλθει από τη μοριακή βιολογία, όπως και στους άλλους ογκολογικούς τομείς.

Bιβλιογραφία
The 2016 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary Louis DN, et al Acta Neuropathol. May 2016 
Neuro-oncology. November 2016 18 (suppl 6)
Annals of Oncology. Volume 27, 2016 Supplement 6 Abstract.
Book of the 41st ESMO Congress (ESMO 2016). 7-11 October 2016, Copenhagen, Denmark

Νοέμβριος 2017