Νέα αντιμυκητιασικά φάρμακα

Η συχνότητα των μυκητιασικών λοιμώξεων διαρκώς αυξάνει. Μέχρι το τέλος της δεκαετίας του ΄80 το μόνο διαθέσιμο φάρμακο για συστηματική μυκητίαση ήταν η αμφοτερικίνη Β.

Γράφουν οι 
Πέτρος Καρσαλιάκος
Βασιλική Ρωμανού
Ελευθέριος Μυλωνάκης 
Τμήμα Λοιμώξεων ΔΘΚΑ ΥΓΕΙΑ

Κατόπιν προστέθηκαν οι λιποσωμιακές μορφές της αμφοτερικίνης Β, η φλουκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη. Τα τελευταία χρόνια έχουν αξιολογηθεί κλινικά νέες ευρέως φάσματος αζόλες (βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) και εχινοκανδίνες (κασποφουγκίνη, μικαφουγκίνη και ανιντουλαφουγκίνη). Στη χώρα μας κυκλοφορούν οι τριαζόλες βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη, ενώ από τις εχινοκανδίνες διατίθενται η κασποφουγκίνη και προσφάτως η ανιντουλαφουγκίνη.

Ακολουθούν χρήσιμες πληροφορίες για τα παραπάνω φάρμακα και αξιολόγηση της χρήσης τους στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών.

Διεισδυτική καντιντίαση και καντινταιμία

Ως πλέον δόκιμη αγωγή για τη διεισδυτική καντιντίαση θεωρείται η χρήση εχινοκανδινών ή φλουκοναζόλης ή αμφοτερικίνης Β ή η συνδυασμένη θεραπεία με φλουκοναζόλη και αμφοτερικίνη Β (2). Η επιλογή εξαρτάται από την προηγούμενη έκθεση στα αντιμυκητιασικά, τη συχνότητα των ανθεκτικών σε φλουκοναζόλη nonalbicans τύπων, τη συνύπαρξη άλλων νοσημάτων, όπως η νεφρική ανεπάρκεια, και την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Με μόνο κριτήριο την αποτελεσματικότητα έναντι των ανθεκτικών σε φλουκοναζόλη Candida spp., η κασποφουγκίνη και η αμφοτερικίνη Β θεωρούνται θεραπείες εκλογής για τους ουδετεροπενικούς και τους ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση.

Η κασποφουγκίνη είναι καλύτερα ανεκτή και το ίδιο αποτελεσματική με την αμφοτερικίνη Β στη θεραπεία της διεισδυτικής καντιντίασης. Σε προοπτική διπλή, τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη (1) η οποία περιελάμβανε 224 ασθενείς με καντινταιμία ή διεισδυτική καντιντίαση, εμφανίστηκαν στατιστικά σημαντικά λιγότερες παρενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία με κασποφουγκίνη σε σχέση με την αμφοτερικίνη Β, ενώ η αποτελεσματικότητα ήταν 71,7% για την ομάδα της κασποφουγκίνης έναντι 62,8% για την ομάδα της αμφοτερικίνης Β.

Όσον αφορά το ρόλο των νεώτερων τριαζολών στη θεραπεία της διεισδυτικής καντιντίασης, με βάση μεγάλη κλινική μελέτη φάσης 3 ⁽³⁾ η οποία συμπεριελάμβανε 370 ασθενείς με καντινταιμία, η βορικοναζόλη θεωρείται το ίδιο αποτελεσματική σε σύγκριση με αρχικό σχήμα με αμφοτερικίνη Β και συνέχιση αυτού με φλουκοναζόλη. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ουδετεροπενικοί ασθενείς. Οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αμφοτερικίνη Β και φλουκοναζόλη εμφάνιζαν μεγαλύτερο APACHE II score. 1ς θεραπευτική απάντηση ορίστηκε η εκρίζωση του μύκητα και η κλινική βελτίωση-ύφεση σε διάστημα 12 εβδομάδων. Σημαντική ήταν η αποτελεσματικότητα της βορικοναζόλης προς την Candida tropicalis, με σαφώς υψηλότερο ποσοστό επιτυχίας σε σύγκριση με το σχήμα αμφοτερικίνης και στη συνέχεια φλουκοναζόλης ^(6,7).

Καντιντίαση οισοφάγου

Η φλουκοναζόλη παραμένει η θεραπεία εκλογής για της περισσότερες περιπτώσεις οισοφαγικής και στοματοφαρυγγικής καντιντίασης, η οποία απαιτεί συστηματική αγωγή, ενώ η βορικοναζόλη και η κασποφουγκίνη και πιθανώς η μικαφουγκίνη, είναι αποτελεσματικές στη θεραπεία των ανθεκτικών στη φλουκοναζόλη λοιμώξεων συμπεριλαμβανομένων των Candida glabrata και Candida krusei ^(4,5). Οι εχινοκανδίνες χορηγηθούνται μόνο ενδοφλεβίως και το κόστος τους είναι σημαντικά υψηλότερο από αυτό της φλουκοναζόλης. Επιπρόσθετα, οι εχινοκανδίνες εμφανίζουν υψηλότερα ποσοστά υποτροπών σε σύγκριση με τη φλουκοναζόλη, παρότι η διαφορά αυτή είναι στατιστικά σημαντική μόνο για την ανιντουλαφουγκίνη. Τέλος, η βορικοναζόλη εμφανίζει συχνότερα παρενέργειες σε σύγκριση με την φλουκοναζόλη.

Διεισδυτική ασπεργίλλωση

Σε πολλά κέντρα η βορικοναζόλη θεωρείται η θεραπεία εκλογής για την αντιμετώπιση ασθενών με διεισδυτική ασπεργίλλωση. Σε μεγάλη κλινική μελέτη η οποία συμπεριελάμβανε 277 νοσούντες από διάσπαρτη βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, το αποτέλεσμα ήταν επιτυχές στο 52,8% των ατόμων που έλαβαν βορικοναζόλη και 31,6% στους ασθενείς που ελάμβαναν αμφοτερικίνη Β. Επιπλέον, οι ασθενείς στην ομάδα της βορικοναζόλης εμφάνισαν υψηλότερο ποσοστό επιβίωσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με την αμφοτερικίνη Β. Δύο μελέτες πραγματεύονται την αποτελεσματικότητα της κασποφουγκίνης στη διεισδυτική ασπεργίλλωση. Στην πρώτη (8) που αφορά σε 45 ασθενείς, το 20% εμφάνισαν πλήρη ύφεση, και 24% μερική ύφεση. Η δεύτερη μελέτη συμπεριελάμβανε 83 ασθενείς εκ των οποίων πλήρης ύφεση εμφανίστηκε στο 5% και μερική στο 24%.

Η χορήγηση υψηλών δόσεων μικαφουγκίνης στη θεραπεία της διεισδυτικής ασπεργίλλωσης θεωρείται επιτυχής. Η αποτελεσματικότητα των εχινοκανδινών στη θεραπεία της διεισδυτικής ασπεργίλλωσης δεν έχει μελετηθεί, ενώ μόνο η κασποφουγκίνη έχει πάρει έγκριση από το FDA για τη λοίμωξη αυτή. Η χορήγησή της κασποφουγκίνης ως μονοθεραπεία δεν συνιστάται. Ελπιδοφόρος θεωρείται η μελλοντική εφαρμογή της συνδυαστικής θεραπείας των τριαζολών και των εχινοκανδινών, λόγω του διαφορετικού τρόπου δράσης τους. Οι τριαζόλες δρουν αναστέλλοντας ένα ένζυμο-κλειδί για τη βιοσύνθεση εργοστερόλης από το μύκητα, ενώ οι εχινοκανδίνες υποστηρίζεται πως αναστέλλουν ένα ένζυμο που ευθύνεται για τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος.

Κρυπτοκόκκωση

Η κλινική εμπειρία με τα νέα αντιμυκητιασικά φάρμακα για τη θεραπεία της κρυπτοκόκκωσης είναι περιορισμένη. Θεωρείται θετική η δράση της ποσακοναζόλης, ειδικά στους ασθενείς με προηγηθείσα αποτυχία της αρχικής αντιμυκητιασικής αγωγής σε λοίμωξη ΚΝΣ. Ο ρόλος της βορικοναζόλης είναι ασαφής, ενώ οι εχινοκανδίνες θεωρούνται αναποτελεσματικές για τον Cryptococcus neoformans.

Άλλες μυκητιάσεις

Είναι ασαφής ο ρόλος των νεότερων αντιμηκυτιασικών στις λιγότερο συνήθεις μυκητιάσεις, ενώ η βορικοναζόλη και οι εχινοκανδίνες είναι αναποτελεσματικές κατά των Ζυγομυκήτων. Η ποσακοναζόλη εμφανίζει διαφορετική δραστικότητα στα διάφορα είδη Ζυγομυκήτων. Πιθανώς νέες μελέτες να ισχυροποιήσουν τη θέση της ποσακοναζόλης ως εναλλακτική θεραπεία σε περίπτωση αρχικής αποτυχίας ή τοξικότητας από Αμφοτερικίνη Β ⁽⁶⁾. Η βορικοναζόλη θεωρείται αποτελεσματική στη θεραπεία του Fusarium, της Scedosporiosis και του Penicillium. Παρόλα αυτά η αμφοτερικίνη Β θεωρείται η αγωγή εκλογής για τη θεραπεία του Fusarium.

Εμπειρική θεραπεία σε ουδετεροπενικούς ασθενείς

Σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με λοίμωξη η πλέον αποτελεσματική εμπειρική θεραπεία είναι η χορήγηση της λιποσωμιακής αμφοτερικίνης Β. Η κασποφουγκίνη δυνατόν να χορηγηθεί δευτερευόντως και υπό προϋποθέσεις, ενώ η βορικοναζόλη ίσως έχει θέση στην αγωγή της συστηματικής ή διεισδυτικής ασπεργίλλωσης

Πρακτικά προβλήματα

Η βορικοναζόλη θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, και η δοσολογία θα πρέπει να τροποποιείται σε καταστάσεις ελαττωμένης ηπατικής λειτουργίας. Η κασποφουγκίνη δεν απαιτεί προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια , αλλά η δόση θα πρέπει να μειώνεται σε άτομα με μετρίου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια (για παράδειγμα ασθενείς με Child – Pugh score 7-9). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των εχινοκανδινών ή της ποσακοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να αποφεύγεται η ενδοφλέβια χορήγηση βορικοναζόλης, λόγω συσσώρευσης β-κυκλοδεξτρίνης – εκδόχου που εμπεριέχεται στο ενδοφλέβιο σκεύασμα ⁽⁶⁾.

Τα δισκία της βορικοναζόλης περιέχουν λακτόζη με αποτέλεσμα η per os αγωγή να σχετίζεται με πεπτικά ενοχλήματα σε ασθενείς με δυσανεξία στη λακτόζη. Η αγωγή με βορικοναζόλη δυνατόν να επηρεάσει την όραση προκαλώντας διαταραχές στην αντίληψη των χρωμάτων, φωτοφοβία, θόλωση οράσεως ή διαταραχές οπτικής οξύτητας.

Συμπερασματικά, οι νέοι αντιμυκητιασικοί παράγοντες παρέχουν στο θεράποντα ιατρό τη δυνατότητα περαιτέρω επιλογών και εξατομικευμένης θεραπείας, ίσως πιο αποτελεσματικής και με μικρότερη τοξικότητα. Οι συνδυασμοί αντιμυκητιασικών πιθανώς να εμφανίζουν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε περιπτώσεις ήδη κακής πρόγνωσης με μονοθεραπεία . Επομένως, επιβάλλεται η λογική χρήση των νεότερωναυτών φαρμάκων και η γνώση των ενδείξεων εφαρμογής τους

Βιβλιογραφία

1. Mora-Duarte J, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. New Engl J Med 2002; 347:2020-9.

2. Pappas PG, et al. Guidelines for treatment of Candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38:161-89.

3. Kullberg BJ, et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non neutropenic patients: a randomized non inferiority trial. Lancet 2005; 366:1435-42.

4. Villanueva A, et al. A randomized double blind study of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med 2002; 113:294-9.

5. Dinubile MJ, et al. Response and relapse rate of candidal esophagitis in HIV-infected patients treated with caspofungin. AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 18: 903-8.

6. Spanakis E, et al. New agents for the treatment of Fungal infections: Clinical efficacy and gaps in coverage. Clin Infect Dis 2006; 43:1060-8.

7.Aperis G, et al. Developments in the treatment of candidiasis: more choices and new challenges. Expert Op Invest Drugs 2006; 15: 1319-36.

8. Kartsonis NA,et al. Salvage therapy with caspofungin for invasive aspergillosis: results from the caspofungin compassionate use study. J Infect 2005; 50:196-205.

9. Aperis G, Mylonakis E. Newer triazole antifungal agents: pharmacology,spectrum, clinical efficacy and limitations. Expert Opin Invest Drugs 2006;  15:579-602.

Ιούλιος 2009