Μήπως ο Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 1 ξεκινά και από την εμβρυϊκή ζωή;

Ο Τύπος 1 Σακχαρώδους Διαβήτη (ΣΔΤ1), στον οποίο παρατηρείται καταστροφή των ινσουλινοπαραγωγών β-κυττάρων του παγκρέατος, θεωρείται αυτοάνοση πάθηση με αδιευκρίνιστη μέχρι σήμερα αιτιοπαθογένεια.

Γράφει ο
Χρήστος Σπ. Μπαρτσόκας 
Παιδίατρος, ΜΗΤΕΡΑ

Στα πρώτα προκλινικά στάδια διαπιστώνεται ινσουλίτις, δηλαδή φλεγμονή των νησιδίων του Langerhans. Η εμφάνιση αντινησιδιακών αυτοαντισωμάτων αποτελεί τον πρώτο αναγνωρίσιμο δείκτη αυτοανοσίας και εξέλιξης σε διαβήτη. Ωστόσο, όλα τα άτομα που παρουσιάζουν αντινησιδιακά αυτοαντισώματα δεν αναπτύσσουν ΣΔΤ1 και ακόμη δεν είναι δυνατόν να διαπιστωθεί ποια από αυτά έχουν γενετική προδιάθεση και σε ποιους περιβαλλοντικούς παράγοντες θα πρέπει να εκτεθούν και πότε, προκειμένου να παρουσιάσουν αυτοάνοση βλάβη των ινσουλινοπαραγωγών β-κυττάρων.

Ερωτήματα που προκύπτουν σήμερα είναι: η αυξανόμενη συχνότητα νέων περιπτώσεων ΣΔΤ1, ιδιαίτερα στις πολύ μικρές ηλικίες, οι παρατηρούμενες γεωγραφικές διαφορές (κλίμακα αυξανόμενης συχνότητας από Νότο προς Βορρά), οι εποχικές διακυμάνσεις εμφάνισης του διαβήτη, η μείωση της συχνότητας μετά το 12ο έτος και οι διαφορές μεταβίβασης της πάθησης στα τέκνα μεταξύ πασχόντων αρρένων (5%) και θηλέων (2%) γονέων. Δικαίως λοιπόν ο James Neel ήδη πριν από 30 και πλέον έτη αποκάλεσε τον διαβήτη «εφιάλτη των γενετιστών».

Μεταβολική ή ιογενής αιτία;

Πρόσφατα, Φινλανδοί ερευνητές ανακάλυψαν ότι παιδιά τα οποία ανέπτυξαν ΣΔΤ1 τύπου 1 εμφάνιζαν διακριτές μεταβολικές ανωμαλίες, οι οποίες πολλές φορές διαπιστώνονται έτη πριν από την εκδήλωση των κλασικών σημείων και συμπτωμάτων της νόσου1,2. Οι μεταβολικές διαταραχές ανιχνεύονταν ακόμη και πριν από την εμφάνιση των αντινησιδιακών αυτοαντισωμάτων. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι η ανοσοαντίδραση που οδηγεί στον διαβήτη δεν θα πρέπει να είναι η αρχική αιτία της νόσου, γεγονός που ελπίζεται να ανοίξει νέες κατευθύνσεις στη διάγνωση, στη θεραπεία και ιδιαίτερα στην πρόληψη του ΣΔΤ1.

Παράλληλα, επιστήμονες στη Βρετανία ισχυρίζονται ότι μια συχνή οικογένεια ιών, οι εντεροϊοί, πιθανώς να ξεκινά την ανάπτυξη ΣΔΤ1 στα παιδιά3. Η παρουσία εντεροϊών στο πάγκρεας ατόμων με διαβήτη έχει επιβεβαιωθεί σε ιστολογικές εξετάσεις. Πιστεύεται ότι τα κύτταρα του παγκρέατος μολύνονται από τον ιό και στη συνέχεια ενεργοποιείται η διαδικασία εκδήλωσης του ΣΔΤ1.

Αυτοανοσία

Η αυτοανοσία θεωρείται ο κυριότερος μηχανισμός εμφάνισης του ΣΔΤ1, αλλά δεν αποτελεί την πρωτοπαθή αιτία του. Παραμένει άγνωστο όμως γιατί ενεργοποιείται το ανοσοσύστημα και επιτίθεται ειδικά κατά των β-κυττάρων. Πιστεύεται ότι οι αιτίες του ΣΔΤ1 περιλαμβάνουν τόσο ενδογενείς όσο και εξωτερικούς παράγοντες, στους οποίους συμμετέχουν ο γονότυπος, ο επιγονότυπος και το περιβάλλον του ασθενούς.
Ήδη έχουν ταυτοποιηθεί τα κυριότερα αντιγόνα του β-κυττάρου, που αναγνωρίζονται από τα αυτοαντισώματα, όπως η ινσουλίνη, η αποκαρβοξυλάση του γλουταμινικού οξέος (GAD) και ο υποδοχέας τύπου Ν της τυροσινικής φωσφατάσης (ΙΑ-2). Τα μικρά παιδιά, των οποίων τα β-κύτταρα παράγουν σημαντικές ποσότητες των αυτοαντισωμάτων αυτών, συνήθως, όχι όμως πάντα, εμφανίζουν μελλοντικά μειωμένη λειτουργία των β-κυττάρων και σύντομα θα καταστούν υπεργλυκαιμικά.

Μεταβολικές διαταραχές

Σύγκριση της μεταβολικής εικόνας στον ορό του αίματος μεταξύ υγιών παιδιών, ελεύθερων αυτοαντισωμάτων, και εκείνων που ανέπτυξαν διαβήτη, αποκάλυψε μεταβολικές αλλαγές μόνο στα παιδιά τα οποία αργότερα ανέπτυξαν ΣΔΤ1. Οι αλλαγές αυτές ήταν: μείωση του ηλεκτρικού οξέος, της φωσφατιδυλχολίνης και των φωσφολιπιδίων στον ορό, καθώς και μειωμένη κετολευκίνη και αυξημένο γλουταμινικό οξύ. Είναι δύσκολο να εκτιμηθεί πώς τα υψηλότερα επίπεδα γλουταμινικού, ηλεκτρικού, κετολευκίνης ή αμινοξέων μετά πλαγίων αλύσεων συμμετέχουν στην ενεργοποίηση του ΣΔΤ1. Πιθανώς να πρόκειται για συμπτωματική λοίμωξη του ήπατος ή των μυών, για ένα διατροφικό γεγονός ή για μεταβολική διαταραχή, σε ανταπόκριση περιβαλλοντικών αιτίων.

Το γλουταμινικό οξύ, που βρίσκεται αυξημένο έως 32 φορές περισσότερο από το φυσιολογικό στον ορό των παιδιών που θα αναπτύξουν διαβήτη, δεν εξηγείται μόνο από τη διατροφή. Αυξημένο γλουταμινικό ορό, σε συνδυασμό με ελαττωμένο α-κετογλουταρικό, δυνατόν να οφείλεται σε αυξημένο μυϊκό καταβολισμό ή σε διαταραχή του μονοπατιού της ηπατικής γλουταμινικής αφυδρογονάσης και ουριαγένεσης. Έχει παρατηρηθεί ότι τα άτομα που καταναλώνουν 10 γρ. ή περισσότερο γλουταμινικό μονονάτριο έχουν διπλάσια επίπεδα γλουταμινικού στο πλάσμα και υψηλότερες συγκεντρώσεις ινσουλίνης.

Τα β-κύτταρα του παγκρέατος είναι εφοδιασμένα με υποδοχείς και με μεταφορείς γλουταμινικού και ανταποκρίνονται στο γλουταμινικό με αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης, επιβεβαιώνοντας τη σημασία του μεταβολίτη αυτού στη ρύθμιση της ινσουλίνης. Φαίνεται ότι το αυξημένο γλουταμινικό φορτίο στα β-κύτταρα αυξάνει τη δραστηριότητα του GAD65, ενός από τα κυριότερα αντιγόνα του β-κυττάρου. Συνεπώς, μπορεί να υποτεθεί ότι μεταβατικά αυξημένο γλουταμινικό και αυξημένη δραστηριότητα GAD ενεργοποιούν ή επιταχύνουν βλάβη του β-κυττάρου μέσω κυτταρολυτικής ή αυτοάνοσης διαδικασίας.

Το γλουταμινικό φαίνεται ότι αποτελεί σημαντικό στοιχείο της μικροβιομικής σύνθεσης και μερικοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι η Escherichia coli επιζεί στο έντερο λόγω των οξεάντοχων συστημάτων γλουταμινικής και λυσινικής εξάρτησης GadABC και CadBA. Η γλουταμίνη και το γλουταμινικό ασκούν άμεση, αλλά ακόμη απροσδιόριστη επίδραση στο ανοσοσύστημα4,5.

Τα έμβρυα

Σε δείγματα αίματος ληφθέντα κατά τη γέννηση και μέσα στο πρώτο έτος ζωής παιδιών που μελλοντικά θα ανέπτυσσαν ΣΔΤ1, ο Oresic και συν.2 παρατήρησαν αυξημένα επίπεδα λυσοφωσφατιδυλχολίνης (LPC). Οι λιπιδικές αυτές μεταβολές θεωρούνται αποτέλεσμα γεγονότων που ξεκινούν ενδομητρίως και πιθανώς να συνδέονται με τη διατροφή και τον μεταβολισμό της μητέρας. Η LPC, η οποία αποτελεί βιοδραστικό παράγωγο της φωσφολιπάσης Α2 και συστατικό της οξειδωμένης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας, δυνατόν να επιδρά στη χημειοταξία των υποπληθυσμών των λευκοκυττάρων κατά τη φλεγμονή και η VIA φωσφολιπάση Α2 (iPLA2b) μετέχει στην ινσουλινική έκκριση.

Δυστυχώς, μέχρι σήμερα δεν έχουν εντοπιστεί οι γενετικοί ή οι περιβαλλοντικοί παράγοντες οι οποίοι θα μπορούσαν να εξηγήσουν την αύξηση της συχνότητας του διαβήτη, αφενός στο διπλάσιο σε μία εικοσαετία και αφετέρου στα βρέφη και στα νήπια.

Το μέλλον

Το βάρος της έρευνας στο ΣΔΤ1 θα πρέπει να εστιαστεί στους παράγοντες που επιδρούν στο παιδικό περιβάλλον, όπως στην εμφάνιση περιγεννητικών νόσων, ιδιαίτερα δε στις περιβαλλοντικά ευαίσθητες επιγενετική, μικροβιομική, στα μεταβολικά φαινόμενα και στις ιδιαίτερες διατροφικές αλλαγές. Η έρευνα θα πρέπει να στραφεί ιδιαίτερα στην επιγενετική επιδημιολογία, στους ορολογικούς δείκτες λοιμώξεων, στη μεταγονιδιωματική και στη μεταβολομική5.

Πρόσφατες εξελίξεις

Φινλανδοί ερευνητές ανακάλυψαν πρόσφατα ότι παιδιά που εκδηλώνουν ΣΔΤ1 εμφανίζουν χαρακτηριστικές μεταβολικές ανωμαλίες, οι οποίες ενίοτε διαπιστώνονται χρόνια πριν εμφανιστούν τα κλασικά συμπτώματα της νόσου2. Τα ευρήματα προσφέρουν εντυπωσιακές όψεις στο τι προκαλεί τον ΣΔΤ1, ίσως μάλιστα να οδηγήσουν και σε νέες πρωτότυπες στρατηγικές πρόληψης. Προς το παρόν οι επιστήμονες μπορούν να χρησιμοποιήσουν τα ευρήματα αυτά προκειμένου να προβλέψουν ποιος θα εμφανίσει τελικά Σ.Δ.

Σύμφωνα με τον καθηγητή Olli Simell και τους συνεργάτες του στο Πανεπιστήμιο του Turku, τα αποτελέσματα της έρευνας δείχνουν ότι η αυτοανοσία δυνατόν να αποτελεί ύστατη αντίδραση στις μεταβολικές αλλαγές και οι παρεμβάσεις, είτε μεταβολικές, είτε στο ανοσοσύστημα, μπορεί να είναι αποτελεσματικές αν γίνουν στην προ αυτοάνοση περίοδο, δηλαδή πριν από την εμφάνιση των αυτοαντισωμάτων κατά της ινσουλίνης2.

Η αναφορά αυτή στις μεταβολικές αλλαγές που προηγούνται από την εμφάνιση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων εγκαινιάζει την επαναστατική πιθανότητα οι μεταβολικές διαδικασίες να συμβάλλουν στην εμφάνιση της νόσου.

Ο Simell και οι συνεργάτες του εφάρμοσαν στρατηγική «μεταβολομικής», προκειμένου να μελετήσουν την εξέλιξη του ΣΔΤ1. Η προσέγγιση αυτή φαίνεται να συνδέει τα χημικά αποτυπώματα μέσα στα κύτταρα, στους ιστούς και στα υγρά του οργανισμού, με την έκφραση της νόσου. Η μεταβολομική υπερβαίνει τη σύμπλοκη βιοχημεία του ενεργειακού μεταβολισμού, ή το πώς τα κύτταρα παράγουν και χρησιμοποιούν την ενέργεια. Περιλαμβάνει πολυάριθμους μεταβολικούς δείκτες και χημικές ενώσεις που σχετίζονται με την ενέργεια, οι οποίες ονομάζονται μεταβολίτες.

Πρώιμες αλλαγές στη συγκέντρωση μεταβολιτών στην ανάπτυξη του οργανισμού δυνατόν να αντικατοπτρίζουν γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, οι οποίοι αργότερα ευνοούν την προδιάθεση για χρόνια νοσήματα. Προκειμένου να ελέγξουν τη μεταβολομική του ΣΔΤ1, οι ερευνητές σύγκριναν δείγματα αίματος από 56 παιδιά, που τελικά ανέπτυξαν διαβήτη, με δείγματα 73 παιδιών που παρέμειναν υγιή και ελεύθερα αυτοαντισωμάτων. Εξέτασαν ιδιαίτερα τις διαφορές στην παραγωγή βασικών μεταβολικών ουσιών, όπως π.χ. λιπιδίων και αμινοξέων. Τα περισσότερα δείγματα προέρχονταν από το πρόγραμμα DIPP (Type 1 Diabetes Prediction and Prevention Program), που ξεκίνησε στη Φινλανδία από το 1994. Όλα τα άτομα που μετείχαν στη μελέτη DIPP παρουσίαζαν γενετικό κίνδυνο για ΣΔΤ1 και παρακολουθούνταν για τον χρόνο που θα ξεκινούσε η ανοσοαντίδραση, η οποία θα προκαλούσε το διαβήτη και το διάστημα που θα γινόταν τελικά η διάγνωση.

Τα παιδιά που έλαβαν μέρος στη μελέτη και ανέπτυξαν διαβήτη είχαν μοναδικές μεταβολικές δυσλειτουργίες πριν από την εμφάνιση αυτοαντισωμάτων. Για παράδειγμα, σε ένα κορίτσι 9 ετών οι μεταβολικές δυσλειτουργίες κορυφώθηκαν ένα έως δύο έτη πριν από την εμφάνιση των αυτοαντισωμάτων κατά της ινσουλίνης. Τα παιδιά της μελέτης που ανέπτυξαν διαβήτη σταθερά παρουσίασαν:

Μειωμένα επίπεδα ηλεκτρικού οξέος, ενός ενεργειακού μορίου, καθώς και της λιποειδικής φωσφατιδυλχολίνης, σημαντικού στοιχείου των βιολογικών μεμβρανών. Οι μεταβολές αυτές ήταν εμφανείς ακόμη και κατά τη γέννηση.

Καθώς μεγάλωσαν τα παιδιά εμφάνιζαν μειωμένα επίπεδα τριγλυκεριδίων και αιθεροφωσφολιπιδίων, λιπιδίων με αντιοξειδωτικές ιδιότητες.
Σε βραχύ χρονικό διάστημα πριν τα παιδιά εμφανίσουν ανιχνεύσιμα αυτοαντισώματα, παρουσίαζαν δύο χαρακτηριστικές ανωμαλίες: μειωμένα επίπεδα κετολευκίνης και αυξημένα επίπεδα γλουταμινικού οξέος. Συγκεκριμένα, στο κορίτσι των 9 ετών τα επίπεδα του γλουταμινικού οξέος ήταν 13 φορές υψηλότερα του φυσιολογικού στην ηλικία των 6 μηνών.

Καμία από τις διαφορές αυτές δεν συνδέθηκε με γενετικό κίνδυνο. Παρά ταύτα, μετά την εμφάνιση των αυτοαντισωμάτων, η μεταβολική εικόνα των παιδιών επανήλθε μερικώς στο φυσιολογικό. Η αιτία των μεταβολικών αυτών αλλαγών καθώς και η σχέση της αυτοανοσίας και της καταστροφής των β-κυττάρων είναι άγνωστες. Οι ερευνητές όμως προσφέρουν διάφορες ενδιαφέρουσες ερμηνείες.

Είναι πιθανόν ότι η διατροφή της μητέρας και τα εντερικά μικρόβια να επηρεάζουν τα επίπεδα μερικών από αυτά τα μόρια στα νεογνά, προκαλώντας μεταβολές στον ενεργειακό μεταβολισμό και στο ανοσοσύστημά τους. Υποθέτουν ότι χαμηλότερα επίπεδα αντιοξειδωτικών μπορούν να καθιστούν τα β-κύτταρα ευπαθή στο οξειδωτικό stress και στις ελεύθερες ρίζες.

Σε σχόλια που συνοδεύουν τη δημοσίευση αυτή, οι εμπειρογνώμονες του διαβήτη Pierre Bougneres και Alain-Jacques Valleron1 περιγράφουν τη μεταβολομική προσέγγιση των ερευνητών ως πρωτοπόρο παράδειγμα για το πώς θα αποκαλυφθεί η φυσική εξέλιξη του ΣΔΤ1 στα μικρά παιδιά, στα οποία η συχνότητα της νόσου έχει διπλασιαστεί στα τελευταία 20 έτη, αλλά μέχρι σήμερα δεν έχουν αναγνωριστεί γενετικοί ή περιβαλλοντικοί παράγοντες που εξηγούν το φαινόμενο αυτό. Η εμφάνιση των αυτοαντισωμάτων κατά τα πρώτα έτη της ζωής σηματοδοτεί κάποιο είδος πρώιμου συμβάματος, το οποίο δείχνει ότι ενοχοποιούνται αναπτυσσόμενες και ταχέως εξελισσόμενες περιβαλλοντικές μεταβολές.

Εναύσματα για τη λύση του προβλήματος μπορεί να εντοπίζονται στο αναπτυξιακό περιβάλλον του παιδιού, κάπου μεταξύ του χρόνου σύλληψης και της διάγνωσης. Ως νέες περιοχές για έρευνα πρέπει να περιλαμβάνονται η επιγενετική (μεταβολές της έκφρασης γονιδίων που προκαλούνται από περιβαλλοντικές επιδράσεις), η μικροβιομική (σημασία των μικροοργανισμών που παρασιτούν στον οργανισμό μας), καθώς και μεταβολικές και διαιτητικές αλλαγές. Οι νέες ματιές ή τα μονοπάτια της έρευνας του ΣΔΤ1 θα πρέπει να περιλαμβάνουν επιγενετική επιδημιολογία και δείκτες λοιμώξεων.

Συνδυάζοντας τις τεχνικές αυτές με τις απαιτούμενες στατιστικές αναλύσεις θα είναι δυνατόν να δημιουργηθεί ένας κλινικός χάρτης για να κατανοήσουμε πώς το περιβάλλον στο οποίο διαβιούμε μπορεί να προωθεί τον γενετικό κίνδυνο για ΣΔΤ1 στην πραγματικότητα.

Ιανουάριος 2010