Καρδιά και Σήψη, Παθοφυσιολογία και Μοριακοί Μηχανισμοί

Η μυοκαρδιακή καταστολή αποτελεί γνωστή επιπλοκή της σοβαρής σήψης και της σηπτικής κυκλοφορικής καταπληξίας (Septic Shock – SS).

Γράφει ο
Εμμανουήλ Δ. Παπαδάκης 
Παθολόγος

Οι υποκείμενοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί δεν είναι πλήρως κατανοητοί, αν και πρόσφατες πειραματικές εργασίες έχουν βοηθήσει σημαντικά στην αναγνώριση μεγάλου αριθμού παραγόντων πού εμπλέκονται τόσο στην εμφάνιση όσο και στην εξέλιξη της μυοκαρδιακής καταστολής στη διαδρομή της σήψης. Tο παρόν άρθρο αποτελεί ανασκόπηση κλινικών και πειραματικών εργασιών πάνω στη μυοκαρδιοπάθεια της σήψης, μέσα από το πρίσμα νεότερων δεδομένων πού προσπαθούν να ερμηνεύσουν το σύνδρομο σε μοριακό επίπεδο.

Κλινικές μελέτες
Η επαγόμενη από τη σήψη μυοκαρδιακή καταστολή είναι γνωστή από δεκαετίες, αλλά η ακριβής της συχνότητα δεν είναι γνωστή, λόγω της απουσίας μεγάλων επιδημιολογικών μελετών και ομοφωνίας για ένα σαφή ορισμό. Παρά το γεγονός ότι  μείωση του κλάσματος εξώθησης (Ejection Fraction – EF) παρατηρείται στο 25% των ασθενών χωρίς, και στο 50% των ασθενών με SS, όπως φάνηκε σε μελέτες με τη χρήση ραδιοϊσοτόπων, η καρδιακή παροχή παρέμενε φυσιολογική ή και αυξημένη στο σύνολο των ασθενών. Οι ασθενείς πού επιβίωσαν είχαν μεγαλύτερη μείωση του EF και μεγαλύτερους τελοδιαστολικούς όγκους από εκείνους πού κατέληξαν, υποδεικνύοντας μια προστατευτική δράση της μυοκαρδιακής καταστολής. Η μείωση του EF και της καρδιακής λειτουργίας ήταν πλήρως αναστρέψιμη εντός 7-10 ημερών στους ασθενείς πού επιβίωσαν. Πρόσφατες μελέτες με τη χρήση υπερήχων, επιβεβαίωσαν ότι σε ασθενείς πού επιβίωσαν του SS παρατηρήθηκε αύξηση του τελοδιαστολικού όγκου της αριστερής κοιλίας.

Με βάση τα παραπάνω έχει προταθεί ότι η παρουσία υπερηχογραφικών παθολογικών μεταβολών συμβατών με αυξημένες διαστάσεις της αριστερής κοιλίας και μειωμένο EF, χαρακτηρίζει ασθενείς με σημαντική, αλλά αναστρέψιμη, μυοκαρδιακή καταστολή. Αντίθετα, ασθενείς πού δεν μπορούν να διατείνουν  τις καρδιακές τους κοιλότητες, πιθανόν ως αποτέλεσμα μεγαλύτερης διήθησης από πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα και άλλα κύτταρα φλεγμονής, όπως φαίνεται σε παθολογοανατομικές μελέτες, αποτελούν μία ομάδα ασθενών με δυσμενή  πρόγνωση.

Δείκτες μυοκαρδιακής βλάβης
Αυξημένα επίπεδα τροπονίνης I ή T έχουν βρεθεί στο 31% έως 85% των βαρέως πασχόντων ασθενών με σήψη και φαίνεται πως σχετίζονται και με την πρόγνωση. Η αύξηση της τροπονίνης δεν είναι απαραίτητα το αποτέλεσμα νέκρωσης, αλλά μπορεί να παριστά διαφυγή στην κυκλοφορία μετά από επαγόμενη από κυτταροκίνες αναστρέψιμη βλάβη του καρδιακού μυός.

Αυξημένα επίπεδα BNP έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση της μυοκαρδιακής βλάβης σε σηπτικούς ασθενείς. Έχει βρεθεί ότι υψηλά επίπεδα BNP σχετίζονται επίσης με δυσμενή πρόγνωση στη σήψη.

Μηχανισμοί
Η σήψη χαρακτηρίζεται από αυξημένη ενδοθηλιακή διαπερατότητα και αγγειοδιαστολή με συνοδό μείωση του ενδαγγειακού όγκου. Η ανεπαρκής ανάταξη της κατάστασης αυτής με την παρεντερική χορήγηση επαρκών ποσοτήτων υγρών μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη καρδιακή απόδοση. Είναι πλέον γενικά αποδεκτό ότι η σήψη δεν χαρακτηρίζεται από μείωση της στεφανιαίας ροής σε μακροσκοπικό επίπεδο, ωστόσο το οίδημα του ενδοθηλίου και η ενδαγγειακή εναπόθεση ινικής μπορεί να οδηγήσουν σε μεταβολές στη μικροκυκλοφορία και ανακατανομή της στεφανιαίας ροής, αν και πειραματικές μελέτες σε ζώα δεν έχουν αποδείξει την παρουσία κυτταρικής υποξίας.

Η παρουσία καρδιοκατασταλτικών ουσιών σε σηπτικούς ασθενείς δείχθηκε για πρώτη φορά από τους Parrilo και συνεργάτες, όταν η επώαση μυοκαρδιακών ινών από επίμυες σε ορό σηπτικών ασθενών συνοδεύονταν από μείωση του εύρους και της ταχύτητας της μυοκαρδιακής συστολής.

Τα ίδια τα μυοκαρδιακά κύτταρα μπορούν να παράγουν  σειρά παραγόντων πού σχετίζονται με τη φλεγμονώδη διαδικασία όπως TNF-a, IL-1β, και IL-6, που έχει δειχθεί ότι καταστέλλουν άμεσα τη μυοκαρδιακή συσταλτικότητα in vitro.

Το κλάσμα του συμπληρώματος C5a φαίνεται πώς είναι ένα άλλο μόριο με πιθανή συμμετοχή στη μυοκαρδιακή καταστολή στη σήψη. Αντισώματα έναντι του C5a σε πειραματικά μοντέλα σήψης, τόσο in vivo όσο και in vitro, βελτιώνουν τη μυοκαρδιακή συστολή, ενώ η προσθήκη  του σε καλλιέργειες μυοκαρδιακών κυττάρων οδηγεί σε μείωση της συσταλτικότητας.

Οι Toll-like υποδοχείς (Toll-like receptors – TLRs), σημαντικοί παράγοντες της φυσικής ανοσίας, ικανοί να αναγνωρίζουν συγκεκριμένα μοριακά πρότυπα παθογόνων, φαίνονται πως επίσης εμπλέκονται στη μυοκαρδιακή καταστολή στη σήψη. Στην καρδιά εκφράζονται μια σειρά από TLRs όπως οι TLR2, TLR4 και TLR6. Η σημασία τους φάνηκε από πειράματα σε ποντίκια, όπου η διακοπή της μεταγωγής του σήματος από τους TLR4 υποδοχείς προστάτευε τα ποντίκια από την επαγόμενη από ενδοτοξίνη μυοκαρδιακή καταστολή, όπως αποδείχθηκε με υπερήχους.

Η σημασία κυκλοφορούντων παραγόντων στο πλάσμα στη σηπτική μυοκαρδιοπάθεια αμφισβητείται από πειραματικά δεδομένα σε απομονωμένο μυοκαρδιακό ιστό από κονίκλους και επίμυες πού ελήφθησαν κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης της σήψης. Σε αυτά τα πειράματα παρατηρείται σταθερά μειωμένη συσταλτικότητα ex vivo, παρά το γεγονός ότι τα μυοκαρδιακά κύτταρα των πειραμάτων δεν έρχονταν σε επαφή με πλάσμα από σηπτικό ζώο. Επομένως η μυοκαρδιακή καταστολή στη σήψη φαίνεται ότι οφείλεται και σε παράγοντες ενδογενείς των μυοκαρδιακών ινών.

Ομοιόσταση ασβεστίου  στα μυοκαρδιακά κύτταρα
Η σήψη οδηγεί σε σημαντικές μεταβολές στην ομοιόσταση του ασβεστίου στο μυοκάρδιο. Η ενδοτοξιναιμία προκαλεί μείωση του αριθμού των L διαύλων ασβεστίου στην κυτταρική μεμβράνη, πού είναι υπεύθυνοι για την είσοδο ιόντων ασβεστίου στο μυοκαρδιακό κύτταρο μετά από μεμβρανική εκπόλωση. Σε πειραματικά μοντέλα σήψης έχει επίσης δειχθεί μειωμένη πυκνότητα των υποδοχέων ρυανοδίνης (Ryanodine receptors-RyR), πού απελευθερώνουν ασβέστιο από το σαρκοπλασματικό δίκτυο (ΣΔ) μετά από την αρχική  είσοδο ιόντων ασβεστίου.

Η μεταφορά ασβεστίου διαμέσου της μεμβράνης του ΣΔ, ελέγχει τη διαδικασία συστολής – χαλάρωσης των μυοϊνιδίων. Μικρές αυξήσεις του ενδοκυττάριου ασβεστίου αλληλεπιδρούν με τις πρωτεϊνες των ινιδίων του μυοκαρδιακού κυττάρου (Τροπονίνη C, Τροπονίνη I, Τροπομυοσίνη), για να προκαλέσουν τη μυϊκή συστολή. Στη συνέχεια η Ca2+-ATPase του σαρκοπλασματικού δικτύου (SERCA2) προκαλεί την επαναπρόσληψη ασβεστιου, μια διαδικασία πού ρυθμίζεται στενά από τη σαρκοπλασματική πρωτεϊνη φωσφολαμβάνη (PLB). Η φωσφορυλίωση της PLB αυξάνει τη δραστικότητά της SERCA2 και η αποφωσφορυλίωσή της τη μειώνει. Στη διάρκεια της πρώιμης υπερδυναμικής φάσης της σήψης η φωσφορυλίωση της PLB είναι αυξημένη, ενώ στην όψιμη υποδυναμική φάση, μειώνεται.

Εκτός από τις λειτουργικές αυτές μεταβολές παρατηρούνται και δομικές μεταβολές των μυοκαρδιακών ινιδίων κατά τη σήψη, πιθανών λόγω ενεργοποίησης μεταλλοπρωτεϊνασών (Matrix metalloproteinases – MMPs). Σε σηπτικά μοντέλα σε αγελάδες η δραστικότητα των MMP-2 MMP-9 συσχετίζονταν θετικά με τον καρδιακό ρυθμό και αρνητικά με τον όγκο παλμού της αριστερής κοιλίας. Αναστολείς των MMPs προστάτευαν την καρδιακή λειτουργία σε SS επαγόμενο από τη χορήγηση ενδοτοξίνης. 

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ
Η παρατεταμένη σήψη σχετίζεται με προοδευτική αύξηση της μερικής πίεσης του οξυγόνου στους ιστούς, κάτι πού πιθανόν σημαίνει ότι στη σοβαρή σήψη τα κύτταρα χρησιμοποιούν λιγότερο οξυγόνο. Στη σήψη τα μυοκαρδιακά κύτταρα του ανθρώπου παρουσιάζουν μειωμένη πρόσληψη κετονικών σωμάτων, ελεύθερων λιπαρών οξέων και γλυκόζης. Ενδείξεις μεταβολικής επιβράδυνσης παρέχουν ευρήματα από νεκροτομικό υλικό ασθενών με σήψη, όπου παρατηρήθηκε άθροιση λιπιδίων στα κύτταρα του μυοκαρδίου, ενώ σε σηπτικά ποντίκια παρατηρείται αυξημένη εναπόθεση γλυκογόνου στο μυοκάρδιο.

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΥΤΟΝΟΜΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
Το σηπτικό shock συνοδεύεται από αυξημένη νευρογλοιακή και νευρωνική απόπτωση στα κέντρα του αυτόνομου νευρικού συστήματος πού σχετίζονται με την καρδιαγγειακή λειτουργία. Είναι επομένως πιθανόν η κυκλοφορική καταπληξία να οφείλεται και σε ανεπάρκεια των ρυθμιστικών κέντρων του αυτόνομου νευρικού συστήματος.

Η αυξημένες συγκεντρώσεις κατεχολαμινών πού παρατηρούνται στη σήψη μπορεί να οδηγήσουν σε μυοκαρδιακή βλάβη μέσω ενδοκυττάριας υπερφόρτωσης με ασβέστιο. Επίσης μπορεί να συνοδεύονται από διαταραχή της μεταγωγής του σήματος από τους αδρενεργικούς υποδοχείς, όπως φαίνεται σε σηπτικά ποντίκια, όπου παρατηρείται αύξηση στην έκφραση των ανασταλτικών G – πρωτεϊνών και σε πιθανή μείωση του ενδοκυττάριου cAMP.

ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟ (ΝΟ) ΚΑΙ ΥΠΟΞΕΙΔΙΟ (ΟΝΟΟ- – PEROXYNITRITE) ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ
Η αυξημένη παραγωγή ΝΟ στη διάρκεια της σήψης έχει σημαντική συμμετοχή στη παρατηρούμενη υπόταση και κυκλοφορική καταπληξία. Τα αυξημένα επίπεδα ΝΟ εξασφαλίζουν επαρκή διαστολική πλήρωση της αριστερής κοιλίας λόγω χάλασης, αλλά παράλληλα συνοδεύονται και από μειωμένη συσταλτικότητα η οποία επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα μετά από αναστολή της συνθετάσης του ΝΟ (NO synthetase – NOS). Ανεπάρκεια ή εκλεκτική αναστολή της επαγόμενης NOS (inducible NOS – iNOS), φάνηκε να προστατεύει σε πειράματα σε ποντίκια  από τη μυοκαρδιακή καταστολή μετά από χορήγηση ενδοτοξίνης.

Mεγάλη σημασία έχει και η παραγωγή υποξειδίου του αζώτου, πού προκύπτει από την αλληλεπίδραση του ΝΟ με ανιόντα υπεροξειδίου. Το υποξείδιο του αζώτου μπορεί απευθείας να καταστείλει τη μυϊκή συστολή, λόγω της ικανότητάς του να αδρανοποιεί πρωτεϊνικά συστήματα, να μεταβάλλει τη διακίνηση ασβεστίου και να καταστέλλει τη μιτοχονδριακή αναπνοή και ειδικότερα τα συμπλέγματα Ι, ΙΙ και ΙΙΙ. Αλλά και το ίδιο το ΝΟ συνδεόμενο με το σύμπλεγμα IV της αναπνευστικής αλυσίδας, αναστέλλει την οξειδωτική φωσφορυλίωση και οδηγεί στην αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου  (Reactive Oxygen Species – ROS).

Με βάση τα παραπάνω, στη σήψη και στο SS παραβλάπτεται το «κυτταρικό εργοστάσιο παραγωγής ενέργειας», δηλαδή το μιτοχόνδριο. Έτσι, μυοκαρδιακά μιτοχόνδρια στη σήψη εμφανίζουν δομικές ανωμαλίες τόσο σε τρωκτικά όσο και στον άνθρωπο. Καρδιές από σηπτικά ζώα παρουσιάζουν μειωμένη δραστικότητα των ενζύμων της αναπνευστικής αλυσίδας. Σε αυτό πιθανόν συμβάλλει και η εξάντληση των αντιοξειδωτικών μηχανισμών για την προστασία των μιτοχονδριακών μεμβρανών, ως αποτέλεσμα της αυξημένης παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου. Το μιτοχονδριακό DNA παρουσιάζει μεγαλύτερη ευπάθεια στην επαγόμενη από λιποπολυσακχαρίτη βλάβη από ότι το κυτταρικό DNA. Η αναστολή της απελευθέρωσης αποπτωτικών μορίων από το μιτοχόνδριο διαμέσου μεμβρανικών διαύλων (Mitochondrial permeability transition pore – mPTP), οδήγησε σε βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας και αύξηση της επιβίωσης σε πειραματικά μοντέλα τρωκτικών. Η συμμετοχή του φαινομένου της απόπτωσης στη μυοκαρδιακή καταστολή της σήψης φαίνεται πάντως να είναι μικρή.

Συμπερασματικά, η μυοκαρδιακή καταστολή στη σήψη αποτελεί ένα φαινόμενο πού αν και αρχικά μπορεί να επάγεται από εξωγενείς μηχανισμούς από το μυοκαρδιακό κύτταρο, όπως για παράδειγμα κυκλοφορούσες κυτταροκίνες (π.χ., TNF-α, IL-6), στη συνέχεια η εξέλιξη και η υποστροφή του καθορίζονται από ενδογενείς κυτταρικούς παράγοντες, όπως η ομοιόσταση του ασβεστίου και η λειτουργία των μιτοχονδρίων. Υπάρχουν ενδείξεις ότι αποτελεί έναν προσαρμοστικό μηχανισμό της καρδιάς στις απαιτήσεις της σήψης και αυτό μπορεί να υποστηριχτεί και από την έντασή της και το αναστρέψιμο του χαρακτήρα της σε ασθενείς που επιβίωσαν.

Βιβλιογραφία
1. Rudiger Α, Singer M. Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction Crit Care Med 2007, 35:1599–1608.
2. Flierl MA, et al. Molecular Events in the Cardiomyopathy of Sepsis.  M O L M E D 1 4 2008, ( 5 – 6 ) 3 2 7 – 3 3 6.
3. Bouhemad B, et al.Acute left ventricular dilatation and shock-induced myocardial Dysfunction.  Crit Care Med 2009; 37:441– 447.
4. Fernardes CJ Jr et al. Myocardial depression in sepsis. SHOCK 2008, 30, Supplement 1, pp. 14-17.
5. Merx MW, Weber MD. Sepsis and the Heart. Circulation. 2007; 116:793-802.

Σεπτέμβριος 2009