IgG4 – Χολαγγειίτιδα – Παγκρεατίτιδα

Η IgG4-συνδεόμενη χολαγγειίτιδα είναι μια ανταποκρινόμενη στα κορτικοειδή ινωδοφλεγμονώδης χολαγγειοπάθεια, που συχνά συνοδεύεται από αυτοάνοση παγκρεατίτιδα.

Γράφει ο
Δημήτριος Τσαντούλας
Επίκουρος Καθηγητής
Eπ. Διευθυντής Ηπατολογικού Τμήματος ΥΓΕΙΑ

Σήμερα αναγνωρίζεται ότι και τα δύο αυτά νοσήματα αποτελούν μέρος μιας συστηματικής παθολογικής κατάστασης που προσβάλλει πολλά όργανα, της IgG4 – συνδεόμενης νόσου.
Η αρχική περιγραφή αφορούσε το πάγκρεας, με αναγνώριση της αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας, μιας νόσου με ιδιαίτερα κλινικά, απεικονιστικά, μορφολογικά, ιστολογικά και ανοσολογικά χαρακτηριστικά και σ? αυτήν πρώτα θα αναφερθούμε, όχι μόνο για ιστορικούς λόγους.

Αυτοάνοση παγκρεατίτιδα
Οι πρώτες περιπτώσεις αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας περιγράφηκαν στην Ιαπωνία, αλλά στη συνέχεια συχνές αναφορές από όλο τον κόσμο επιβεβαίωσαν ότι γενικά η IgG4 – συνδεόμενη νόσος έχει παγκόσμια κατανομή, δεν είναι ασυνήθης και αφορά σε ποσοστό 80% άνδρες, με μέση ηλικία 60 έτη. Στην Ιαπωνία η αυτοάνοση παγκρεατίτιδα αναφέρεται σε ποσοστό 0,8 ανά 100.000 πληθυσμού, ενώ φαίνεται ότι αποτελεί ποσοστό 2% της χρόνιας παγκρεατίτιδας.

Μια ποικιλία κλινικών συμπτωμάτων που συνδέονται με το πάγκρεας και το χοληφόρο δένδρο έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με αυτοάνοση παγκρεατίτιδα, που είναι δυνατό εκτός από χρόνια να εκδηλωθεί επίσης σαν οξεία ή υποτροπιάζουσα παγκρεατίτιδα.

Η περισσότερο συχνή κλινική εκδήλωση είναι ο αποφρακτικός ίκτερος, με την ισχυρή πιθανότητα βέβαια να οφείλεται και σε συνύπαρξη προσβολής από τη νόσο και του χοληφόρου δένδρου. Συχνή είναι η παρουσία ήπιου κοιλιακού πόνου, ενώ απεικονιστικές εξετάσεις αποκαλύπτουν την ύπαρξη παγκρεατικής μάζας ή διάχυτης διόγκωσης του οργάνου (σε 85% των ασθενών) ή στενώσεων του παγκρεατικού πόρου. Άλλες, εξωπαγκρεατικές, κλινικές εκδηλώσεις εκφράζουν προσβολή και άλλων οργάνων, που θα αναφερθούν στη συνέχεια.

Διάγνωση
Η αρχική υποψία για τη νόσο προκύπτει από απεικονιστικές μεθόδους (CT, MRI) που δείχνουν ένα διογκωμένο πάγκρεας (σαν λουκάνικο). ERCP ή MRCP είναι δυνατό να αποκαλύψουν στένωση του παγκρεατικού πόρου απλή, κομβολογιοειδή ή διάχυτη. Το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα προσφέρει κάποια διαγνωστική βοήθεια, με μεγαλύτερη όμως συμβολή στη λήψη παγκρεατικής βιοψίας, που συνήθως απαιτείται για επιβεβαίωση της διάγνωσης, αποκαλύπτοντας τα χαρακτηριστικά ιστολογικά ευρήματα της νόσου, που περιλαμβάνουν πυκνή λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση με ΙgG4 θετικά κύτταρα, συνοδευόμενη από ίνωση με στροβιλοειδή ανάπτυξη και αποφρακτική φλεβίτιδα.
Η ανοσοσφαιρίνη G4 (IgG4) αποτελεί φυσιολογικά το 5%-6% της ολικής IgG στον ορό και είναι λιγότερη από 140 mg/%.

Στην αυτοάνοση παγκρεατίτιδα ανευρίσκονται συχνά τιμές IgG4 ίσες ή μεγαλύτερες του διπλάσιου της φυσιολογικής τιμής. Σ? αυτά τα επίπεδα, η ευαισθησία της είναι σχετικά χαμηλή (53%), ενώ η ειδικότητά της υψηλή (95%). Σε χαμηλά επίπεδα στον ορό, πρέπει να αναζητείται η IgG4 σε ιστό.
Συνοπτικά, στην αυτοάνοση παγκρεατίτιδα έχουν προταθεί διαγνωστικά κριτήρια, με περισσότερο αποδεκτά αυτά της Mayo Clinic (HISORt κριτήρια) που φαίνονται στον (πίνακας 1).

Συχνά η αυτοάνοση παγκρεατίτιδα συνοδεύεται από προσβολή και άλλων οργάνων, με πιο συχνή, σε ποσοστ? 80%, την χολαγγειίτιδα.

IgG4 – χολαγγειίτιδα
Η IgG4 – συνδεόμενη χολαγγειίτιδα θεωρείται η χολική εκδήλωση της IgG4 συστηματικής νόσου. Χαρακτηρίζεται, πέρα από την αύξηση της IgG4 στον ορό, από τη γνωστή παθολογοανατομική εικόνα που έχει ήδη αναφερθεί, έντονη δηλαδή διήθηση του τοιχώματος του χοληδόχου πόρου από IgG θετικά πλασματοκύτταρα, ίνωση με στροβιλοειδή τύπο ανάπτυξης και αποφρακτική φλεβίτιδα. Κλινικά εμφανίζεται σαν χολοστατική ηπατοπάθεια ή σαν αποφρακτικός ίκτερος με ιδιαίτερα σημαντική τη διαφορική διάγνωση από πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα, χολαγγειοκαρκίνωμα ή καρκίνο παγκρέατος.

Η Ευρωπαϊκή Ενωση για τη Μελέτη του Ηπατος έχει υιοθετήσει τον όρο CIgG – associated cholangitisE, ενώ στο 1ο Διεθνές Συμπόσιο για την IgG – συνδεόμενη νόσο, το 2009, προτάθηκε ο όρος CIgG4-related sclerosing cholangitisE.
Tα περισσότερο συχνά κλινικά συμπτώματα, κατά την εμφάνιση της νόσου, περιλαμβάνουν ίκτερο, κυρίως, απώλεια βάρους, ήπιο συνήθως κοιλιακό πόνο, όπως και σε μικρό βαθμό στεατόρροια και πρόσφατη εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη, συμπτώματα που εν μέρει αντιπροσωπεύουν την παρουσία αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας, που συχνά συνυπάρχει. Βέβαια η ΙgG4 – xολαγγειίτιδα είναι δυνατό να εμφανιστεί μετά την αυτοάνοση παγκρεατίτιδα ή και σε απουσία της.

Απεικονιστική διερεύνηση (CT, MRI, MRCP) αναδεικνύει ενδοηπατικές ή εξωηπατικές στενώσεις του χοληφόρου δένδρου, πέραν των πιθανών παγκρεατικών ευρημάτων, που ήδη αναφέρθηκαν. Ο χοληδόχος πόρος ίσως βρεθεί πεπαχυμένος, ενώ περισσότερο χαρακτηριστική είναι η στένωση στο κατώτερο τμήμα του.

Η ERCP, πέραν του ότι επιβεβαιώνει τα κλασικά ευρήματα, δίνει την δυνατότητα λήψης ιστού, που αποκλείει κακοήθεια και επιβεβαιώνει τη διάγνωση της IgG4 – χολαγγειίτιδας. Σημαντικά αυξημένες τιμές IgG4 (>220 mg/dl) συνηγορούν ισχυρά στη διάγνωση IgG4 – χολαγγειίτιδας.

Πρόσφατες εξελίξεις στην άμεση χολαγγειοσκόπηση επιτρέπουν άμεση λήψη βιοψίας που δείχνει τη χαρακτηριστική εικόνα της IgG4 – συνδεόμενης νόσου (λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση με >10 IgG4 θετικά κύτταρα κατά οπτικό πεδίο, ίνωση με στροβιλοειδή τύπο ανάπτυξης, αποφρακτική φλεβίτιδα). Βιοψία του φύματος του Vater έχει αναφερθεί ότι μπορεί να δείξει IgG4 θετική διήθηση στο 80% των ασθενών, ακόμα κι αν η περιοχή εμφανίζεται ενδοσκοπικά φυσιολογική.

Η διαφορική διάγνωση της IgG4 – συνδεόμενης χολαγγειίτιδας αφορά κυρίως την πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα και το χολαγγειοκαρκίνωμα (πίνακας 2).

Σε αποφρακτικό ίκτερο είναι συχνά αυξημένο το CA 19-9. Επιμονή του μετά την αποσυμφόρηση του χοληφόρου δένδρου συνηγορεί υπέρ του χολαγγειοκαρκινώματος, μέχρι τον αποκλεισμό του οποίου δεν θα πρέπει να χορηγείται θεραπεία για IgG4 – χολαγγειίτιδα.

ΙgG4 – συνδεόμενη νόσος
Όπως ήδη αναφέρθηκε, σήμερα αναγνωρίζεται ή ύπαρξη της IgG4 – συνδεόμενης συστηματικής πολυοργανικής νόσου, στην οποία πέραν της αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας και της περιγραφείσης χολαγγειίτιδας περιλαμβάνονται κυρίως τα νοσήματα που αναφέρονται στον (πίνακας 3).

Τα κοινά χαρακτηριστικά στοιχεία των παθολογικών αυτών καταστάσεων είναι η λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση από IgG4 θετικά κύτταρα, συνοδευόμενη από ίνωση, τα αυξημένα επίπεδα IgG4 στον ορό και η καλή ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή.

Ασθενείς με υψηλή πιθανότητα να έχουν IgG4 – συνδεόμενη νόσο είναι αυτοί με παγκρεατίτιδα, αγνώστου αιτιολογίας, σκληρυντική χολαγγειίτιδα, αμφοτερόπλευρη διόγκωση σιαλογόνων ή δακρυϊκών αδένων, οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, οφθαλμικό ψευδοόγκο ή πρόπτωση, ανεξήγητη λευκωματουρία. Η φυσική ιστορία της νόσου δεν είναι σαφής. Συνήθως παρατηρείται προοδευτική προσβολή των διαφόρων οργάνων και οι περισσότεροι ασθενείς έχουν χρόνια διαδρομή. Μερικοί βελτιώνονται χωρίς θεραπεία, αλλά συνήθως υποτροπιάζουν. Η ανάπτυξη νεοπλασίας ή λεμφώματος είναι αμφίβολη.

Αν και ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός της IgG4 – συνδεόμενης νόσου παραμένει ασαφής, πιστεύεται ότι γενετικοί παράγοντες, μη φυσιολογική λειτουργία του ανοσολογικού συστήματος με μειωμένη λειτουργία κατασταλτικών Τ λεμφοκυττάρων και ειδική ανοσολογική απάντηση Β-κυττάρων εμπλέκονται στην παθογένεια αυτής της ελκυστικής για τον ερευνητή νόσου. Οπωσδήποτε απαιτείται περισσότερη έρευνα για τη μελέτη του γενετικού υποστρώματος, ειδικών για τη νόσο αντιγόνων και του ρόλου της IgG4.

Θεραπεία
Παρά την έλλειψη θεραπευτικών μελετών με χρήση μαρτύρων, τα κορτικοειδή θεωρούνται η θεραπεία εκλογής τόσο για την αυτοάνοση παγκρεατίτιδα και την IgG4 – χολαγγειίτιδα όσο και γενικότερα για την IgG4 – συνδεόμενη νόσο. Η χορήγηση 30-40 mg πρεδνιζολόνης με μείωση ανά 5 mg κάθε 2 εβδομάδες έχει σαν αποτέλεσμα κλινική, βιοχημική και απεικονιστική βελτίωση εντός 4 εβδομάδων, στην πλειονότητα των ασθενών.

Υποτροπή είναι συχνή μετά τη διακοπή σε ποσοστό 24%-68%, σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, ιδιαίτερα σε ασθενείς με χολαγγειίτιδα. Δημιουργείται έτσι το ερώτημα της ανάγκης συνέχισης της θεραπείας με δόση συντήρησης ? και με προσθήκη αζαθειοπρίνης επί αρκετά χρόνια. Έχει αναφερθεί ότι και άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες έχουν ίσως ευνοϊκή επίδραση (mycophenolate mofetil, Riturximab). Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει νωρίς πριν την ανάπτυξη σοβαρής ίνωσης. Αρχικά σε περίπτωση αποφρακτικού ικτέρου είναι αναγκαία και η τοποθέτηση ενδοπρόθεσης στα χοληφόρα.

Bιβλιογραφία
Ghazale A, Chan ST, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology, 2008; 134: 706-15.
Greenberger NJ. Autoimmune pancreatitis. UpToDate JAN 2016; 1.
Hamano H, Kawa S, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N.Engl J Med, 2001; 344: 732-8.
Kamisawa T, Funata N, et al. A new clinicopathological entity of IgG4- related autoimmune disease. J Gastroenterol 2003; 38: 982-4.
Kim KP, Kim MH, et al. Autoimmune pancreatitis: it may be a worldwide entity. Gastroenterology 2004; 126: 1.214.
Okazaki K, Ushida K, et al. IgG4 cholangiopathy -current concept, diagnosis and pathogenesis. Journal of Hepatology 2014; 61: 690-5.
Moutsopoulos HM. Overview of IgG4- related disease. UpToDate Jan 2016; 1.
Yoshida K, Toki F, et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 1.561-8.
Waldram R, Kopelman H. Tsantoulas D, Williams R. Chronic pancreatitis, sclerosing cholangitis and sicca complex in two siblings. Lancet 1975; 1: 550-2.
Webster G. IgG4-mediated bile duct disease in western countries EASL Postgraduate course. Berlin March, 2011, Syllabus.

Νοέμβριος 2016