Ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου (ΙΦΝΕ) και ήπαρ

Παθήσεις του ήπατος – χοληφόρων στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου μπορεί να είναι: α) παθήσεις σχετικά ειδικές για την ΙΦΝΕ ή β) παθήσεις ήπατος μη ειδικές για την ΙΦΝΕ, που απλώς συνυπάρχουν, ενίοτε όμως επηρεάζουν τον τρόπο με τον οποίο πρέπει να θεραπεύσουμε την ΙΦΝΕ.

Γράφει ο
Ιωάννης Δανιηλίδης
FACP, Γαστρεντερολόγος

Παθήσεις ειδικές για την ΙΦΝΕ

Πρωτοπαθής Σκληρυντική Χολαγγειίτις (ΠΣΧ)

Διάγνωση: Η σκληρυντική χολαγγειίτις συνήθως διαγιγνώσκεται ως εργαστηριακό σύνδρομο με βιοχημική εικόνα χολοστάσεως, δηλαδή αυξημένη γgt και αλκαλική φωσφατάση, ενώ η χολερυθρίνη στα αρχικά στάδια είναι κατά κανόνα φυσιολογική. Υπάρχει συνήθως ήπια αύξηση των τρανσαμινασών (2 – 3 φορές το φυσιολογικό). Κλινικό σύνδρομο με κνησμό, ίκτερο, πυλαία υπέρταση – σπληνομεγαλία – κιρσούς συνήθως έρχεται αργότερα.

Η διάγνωση βασίζεται στην απεικονιστική ανάδειξη της ίνωσης στα ενδοηπατικά και εξωηπατικά χοληφόρα. Η ίνωση -αποτέλεσμα φλεγμονής- δημιουργεί πολλαπλά στενώματα των χοληφόρων με ενδιάμεσες διατάσεις. Η μαγνητική χολαγγειογραφία (εικόνες 1 και 2) είναι πολύτιμη στην ανάδειξη των στενωμάτων-διατάσεων και έχει επιτρέψει την αποφυγή της επεμβατικής ενδοσκοπικής παλίνδρομης χολαγγειογραφίας (ERCP), που καλό είναι να αποφεύγεται εφόσον η εκτέλεσή της δεν είναι αναγκαία για θεραπευτικούς σκοπούς, κυρίως διαστολή μεγαλόβαθμου και συμπτωματικού στενώματος ή στενωμάτων. Όταν η μαγνητική χολαγγειογραφία αναδεικνύει τυπική εικόνα ΠΣΧ, δεν απαιτείται η εκτέλεση βιοψίας ήπατος για τη διάγνωσή της.

Εντούτοις, υπάρχουν περιπτώσεις όπου το κλινικοεργαστηριακό σύνδρομο της ΠΣΧ δε συνοδεύεται από την παραπάνω τυπική ακτινολογική εικόνα και τα χοληφόρα στη μαγνητική χολαγγειογραφία είναι φυσιολογικά. Τότε η διάγνωση, εφόσον αποκλειστούν άλλα αίτια χολόστασης, είναι η «ΠΣΧ μικρών πόρων», με καλύτερη συνολική πρόγνωση, αλλά με ανάγκη βιοψίας ήπατος για τη διάγνωση.

Με ποιον τύπο ΙΦΝΕ συνδέεται η ΠΣΧ;

Κυρίως με ελκώδη κολίτιδα (Ε.Κ.). Η ελκώδης κολίτις υπάρχει στο 86% των ασθενών με ΙΦΝΕ/ΠΣΧ, ενώ η απροσδιόριστη κολίτις στο 7% και η νόσος Crohn στο 7%. Αντίστροφα, εάν μελετήσουμε το συνολικό πληθυσμό των ασθενών με ΙΦΝΕ, η ΠΣΧ δε συμβαίνει σχεδόν ποτέ επί Crohn ειλεΐτιδος, συμβαίνει στο 5% των ελκωδών κολιτίδων, ενώ σπάνια τη συναντάμε στην εκτεταμένη κολίτιδα Crohn (3%).

Έχει η ελκώδης κολίτις που συνοδεύεται από ΠΣΧ κάποια ιδιαίτερα χαρακτηριστικά;

Είναι κατά κανόνα παγκολίτις, αλλά εντυπωσιάζει πόσο εύκολα ανταποκρίνεται στη θεραπεία. Η διαδρομή της είναι ήπια ή και υποκλινική. Είναι ενδιαφέρον ότι συχνά παρατηρείται περισσότερη φλεγμονή στο δεξιό παχύ. Μπορεί να υπάρχει ειλεΐτις εκ παλινδρομήσεως που δεν πρέπει να εκληφθεί ως νόσος Crohn. Συχνά το ορθό είναι φυσιολογικό. Η ιδιαίτερη σημασία αυτής της ήπιας πορείας είναι το αντιστρόφως ανάλογό της προς τον αυξημένο κίνδυνο του καρκίνου του παχέος εντέρου. Συχνά η απουσία κλινικά ενεργού νόσου οδηγεί σε παραμέληση της διαδικασίας πρόληψης του καρκίνου. Το ήπιο της διαδρομής της ελκώδους κολίτιδος με ΠΣΧ οδηγεί και στην πρακτική εκτέλεσης κολονοσκόπησης με λήψη πολλών βιοψιών για αναζήτηση φλεγμονής παχέος επί ιδιοπαθούς ΠΣΧ και μακροσκοπικά φυσιολογικού παχέος.

Πόσο αυξημένος είναι ο κίνδυνος καρκίνου παχέος στην ελκώδη κολίτιδα με ΠΣΧ και πόσο αυτό αλλάζει την προσέγγισή μας στην πρόληψη;

Πολλές μελέτες και μία τουλάχιστον μεταανάλυση δείχνουν πολύ αυξημένο τον κίνδυνο αυτό σε σχέση με τη συνήθη ελκώδη κολίτιδα (στη μεταανάλυση, OR 4.79). Οι καρκίνοι αυτοί αναπτύσσονται κυρίως στο δεξιό παχύ και η έκθεση του τμήματος αυτού σε υψηλότερες συγκεντρώσεις χολικών αλάτων μπορεί να είναι παθογεννετική. Ο αυξημένος αυτός κίνδυνος οδηγεί σε αλλαγή του τρόπου επιτήρησης, με έναρξή της από το χρόνο διαγνώσεως της ελκώδους κολίτιδος-ΠΣΧ, ενώ στη συνήθη ελκώδη η επιτήρηση αρχίζει έναν αριθμό ετών μετά την έναρξη της νόσου, ανάλογα και με την έκτασή της. Η διάγνωση καρκίνου ή και αξιόπιστης δυσπλασίας οδηγεί σε ΟΛΙΚΗ ΚΟΛΕΚΤΟΜΗ με κατασκευή νεοληκύθου, κατά στάδια. Η νεολήκυθος αυτή (από λεπτό έντερο) ίσως έχει αυξημένο κίνδυνο ληκυθίτιδος και πρέπει να επιτηρείται για το (σπάνιο) ενδεχόμενο ανάπτυξης δυσπλασίας.

Πώς γίνεται η κολονοσκόπηση πρόληψης στην ελκώδη κολίτιδα ιδιαίτερα όταν υπάρχει σκληρυντική χολαγγειίτιδα;

Η επιτήρηση πρόληψης στην ελκώδη κολίτιδα περιλαμβάνει περιοδική κολονοσκόπηση με λήψη βιοψιών από ορατές βλάβες, αλλά και από φυσιολογικό βλεννογόνο. Βιοψίες λαμβάνονται ανά 10 εκ. παχέος από μακροσκοπικά υγιή ιστό για τυχόν ανεύρεση μικροσκοπικής, μη ορατής δυσπλασίας. Η μέθοδος αυτή έχει χαμηλή αποδοτικότητα και τελευταία η έμφαση έχει εστιαστεί στη χρήση οργάνων υψηλής ευκρίνειας, αλλά και τεχνικών χρωμοσκοπήσεως (εικόνα 3, με συνολική χρώση του βλεννογόνου του παχέος εντέρου, με χαμηλή συγκέντρωση κυανού του μεθυλενίου, σε ασθενή με Ε.Κ./ΠΣΧ), οι οποίες μπορούν να δείξουν περισσότερες βλάβες, μη ορατές με την προγενέστερη τεχνολογία. Στη φάση αυτή πάντως, παρά τη χρήση νεότερων τεχνικών, δεν έχει εγκαταλειφθεί η ανά 10 εκ. λήψη βιοψιών.
Στόχοι λοιπόν είναι η ανεύρεση τόσο ιστολογικής δυσπλασίας, όσο και βλαβών του τύπου DALM (Disease Associated Lesion or Mass). Εικόνα 4 σε ασθενή με Ε.Κ./ΠΣΧ και DALM, καλύτερη παρουσίαση της βλάβης DALM στην εικόνα 5, με χρωμοσκόπηση.
Η ανάδειξη DALM με δυσπλασία καθιστά πολύ πιθανή την παρουσία καρκίνου στο παρασκεύασμα της κολεκτομής (εικόνες 6 και 7 το αδενοκαρκίνωμα και εικόνα 8 το μικροσκοπικό της βλάβης DALM).

Χημειοπροφύλαξη στην ΕΚ/ΠΣΧ

Τα αμινοσαλικυλικά (θεραπευτικά της ελκώδους κολίτιδος) μπορεί να έχουν προφυλακτική δράση και ίσως και το ουρσοδεσοξυχολικό οξύ (χορηγείται ως θεραπεία της ΠΣΧ, με βελτίωση των βιοχημικών δεικτών, αλλά με αμφίβολη συνολική επίδραση στην πορεία της νόσου).

Χολαγγειοκαρκίνωμα ως επιπλοκή της ΠΣΧ στην ΙΦΝΕ

Η διάγνωση του χολαγγειοκαρκινώματος ως επιπλοκής της ΠΣΧ έχει προφανείς δυσκολίες, εφόσον πρακτικά καλούμαστε να διαφοροδιαγνώσουμε το κακόηθες στένωμα των χοληφόρων πόρων από τα πιο συχνά καλοήθη, ουλώδη στενώματα. Η λήψη κυτταρολογικής με «βούρτσισμα» μέσω της ERCP όταν είναι θετική έχει υψηλή ειδικότητα, με πολύ χαμηλή όμως ευαισθησία. Η αυξανόμενη πρόσφατα χρήση της χοληδοχοσκόπησης πιθανώς θα βοηθήσει. Πάντως, σήμερα η «επιτήρηση» για το νεόπλασμα αυτό είναι πολύ δυσχερής. Είναι ενδιαφέρον πως το χολαγγειοκαρκίνωμα συχνά διαγιγνώσκεται κατά την αρχική διάγνωση της ΠΣΧ και δεν υπάρχει συσχέτιση με τη διάρκεια της νόσου, όπως συμβαίνει στην ΙΦΝΕ και στον καρκίνο του παχέος.

Παθήσεις χοληδόχου κύστεως και ΠΣΧ/ΙΦΝΕ

Σε σειρά 102 ασθενών, 14 είχαν «μάζα» εντός της χοληδόχου κύστεως, εξ αυτών 8 ασθενείς είχαν αδενοκαρκίνωμα χοληδόχου κύστεως. Τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι επί πολύποδος χοληδόχου κύστεως θα πρέπει να είμαστε πιο ευαισθητοποιημένοι και να μη χρησιμοποιούμε τα συνήθη κριτήρια μεγέθους του πολύποδος για παραπομπή σε χολοκυστεκτομή. Υπερηχογράφημα χοληδόχου κύστεως πρέπει να γίνεται κάθε χρόνο. Επίσης, η χολολιθίαση είναι συχνή, παρατηρούμενη στο 25%, και αντιμετωπίζεται, όπως και οι επιπλοκές της, κατά τα καθιερωμένα. Στο 15% η χοληδόχος κύστη προσβάλλεται από τη σκληρυντική χολαγγειίτιδα.

Ηπατοτοξικότης φαρμάκων για την ΙΦΝΕ

Ηπατοτοξικότης θειοπουρινών (αζαθειοπρίνης, μερκαπτοπουρίνης, θειογουανίνης): Οι αντιμεταβολίτες αζαθειοπρίνη και 6-μερκαπτοπουρίνη μπορεί να προκαλέσουν αυξημένες τρανσαμινάσες . Αυτό συμβαίνει όταν ο μεταβολισμός τους εκτρέπεται προς 6MMP αντί 6TG και σχετίζεται με τη δραστηριότητα του ενζύμου TPMT (μεθυλ-τρανσφεράση της θειοπουρίνης). Τότε, η ηπατοτοξικότητα υποδηλώνει έμμεσα και μη επαρκή δραστικότητά τους στην ΙΦΝΕ (όχι επαρκή επίπεδα 6TG). Η θειογουανίνη έχει ενοχοποιηθεί για οζώδη αναγεννητική υπερπλασία στο ήπαρ, αλλά νεότερες μελέτες είναι πιο καθησυχαστικές.
Ηπατοτοξικότης μεθοτρεξάτης: Μεθοτρεξάτη χορηγούμε για επίτευξη ύφεσης ή και για χρονία συντήρηση της νόσου Crohn, λιγότερο τεκμηριωμένα για την ελκώδη κολίτιδα. Η ηπατοτοξικότητά της φαίνεται πως είναι διαφορετική ανάλογα με τη νόσο που θεραπεύουμε. Υπάρχει προβληματισμός σχετικά με τη χρήση της στην ψωρίαση, όχι όμως σημαντικά προβλήματα στην ΙΦΝΕ.
Ηπατοτοξικότης βιολογικών παραγόντων (αντι-TNF κτλ): Σποραδικές περιπτώσεις, όχι το κύριο των προβλημάτων με τα φάρμακα αυτά.

Παθήσεις μη ειδικές για την ΙΦΝΕ

Χολολιθίαση (αυξημένη συχνότητα): Παρατηρείται στο 13% – 34% των ασθενών με Crohn. Ειλεΐτις ή εκτομή τελικού ειλεού παρεμβαίνει στην εντεροηπατική κυκλοφορία των χολικών αλάτων, με αποτέλεσμα λιθογόνο χολή.

Χορήγηση των ανοσοτροποποιητικών, βιολογικών φαρμάκων σε φορείς ηπατίτιδας B: Φάρμακα κατά του ιού πρέπει να χορηγούνται δύο εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας και μέχρι έξι μήνες μετά το τέλος της, ανεξάρτητα από τα επίπεδα του ιού στο αίμα. Όχι επίσημη οδηγία για χρονία ηπατίτιδα C.

Λιπώδες ήπαρ: Πιθανώς συχνότερο όταν η φλεγμονώδης νόσος συνοδεύεται από διαταραχές διατροφής.
Ηπατικό απόστημα στην Crohn, ηπατική αμυλοείδωση: Σπάνιες επιπλοκές.

Bιβλιογραφία

Loftus, et al. PSC-IBD: a unique form of inflammatory bowel disease associated with primary sclerosing cholangitis. Gut 2005; 54:91 – 96.
Chapman, et al. Diagnosis and management of Primary Sclerosing Cholangitis. Hepatology 2010; 51:660 – 678.
Kiesslich, et al. Methylene blue-aided chromoendoscopy for the detection of intraepithelial neoplasia and colon cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 2003; 124:880 – 888.
Soetikno, et al. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: a meta-analysis. Gastrointest Endosc 2002; 56:48-
Fevery, et al. Incidence,diagnosis, and therapy of cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis. Dig Dis Sci 2007; 52:3.123 – 3.135.
Buckles, et al. In primary sclerosing cholangitis, gallbladder polyps are frequently malignant. Am. J Gastroenterol 2002; 97:1.138 – 1.142.
Parente, et al. Incidence and risk factors for gallstones in patients with Inflammatory Bowel Disease, a large case control study. Hepatology 2007; 45:1.267

ΛΕΖΑΝΤΕΣ