Η σύγχρονη εφαρμογή Ga68 επισημασμένων ιχνηθετών σε PET/CT μελέτες.

Κύριες εφαρμογές στον καρκίνο του προστάτη και στους νευροενδoκρινείς όγκους.

Γράφει ο
Θεόδωρος Πιπίκος
Πυρηνικός ιατρός, Τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής- PET/CT ΥΓΕΙΑ

Ga68-PSMA στη σταδιοποίηση και παρακολούθηση του καρκίνου του προστάτη

Ο καρκίνος του προστάτη είναι η συχνότερη κακοήθεια στους άνδρες και ευθύνεται για το 30% περίπου των θανάτων από κακοήθεια στον ανδρικό πληθυσμό. Τα στατιστικά αυτά υπερτονίζουν τη σημασία της έγκαιρης και πρώιμης διάγνωσης. Παρά τις προόδους της μορφολογικής απεικόνισης (CT-MRI) υπάρχουν περιπτώσεις παθολογικών λεμφαδένων με φυσιολογικό μέγεθος, που με βάση τη συμβατική απεικόνιση δεν θεωρούνται παθολογικοί. Αυτός είναι και ένας από τους λόγους που μεγάλο ποσοστό ασθενών εμφανίζει στην πρόοδο του χρόνου βιοχημική υποτροπή με άνοδο του PSA.

Η ακριβής, λοιπόν, σταδιοποίηση είναι κρίσιμη για τον χειρισμό των ασθενών. Προς την κατεύθυνση αυτή στρέφονται και μέθοδοι της πυρηνικής ιατρικής και μοριακής απεικόνισης, όπως η PET/CT απεικόνιση. Το κύριο ραδιοφάρμακο που έχει χρησιμοποιηθεί στον καρκίνο του προστάτη είναι η F18-Choline. Όμως, πολλές μελέτες καταδεικνύουν μέτρια ευαισθησία και ειδικότητα της μεθόδου, ιδίως σε ασθενείς με χαμηλές τιμές PSA (<3 ng/ml) που αποτελούν συχνά διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα. Σε αυτήν την ομάδα ασθενών η ευαισθησία της μεθόδου είναι χαμηλή, γύρω στο 50%.

Καινούργιος PET/CT ιχνηθέτης είναι στη μελέτη του καρκίνου του προστάτη το Ga68-PSMA. Η PSMA είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται σε σημαντικότερο βαθμό στα καρκινικά κύτταρα σε σχέση με τα φυσιολογικά προστατικά κύτταρα. Όλες οι σύγχρονες μελέτες δείχνουν σαφή υπεροχή του νέου ιχνηθέτη σε σχέση με την F18-Choline. Ο νέος αυτός ιχνηθέτης δείχνει εξαιρετικά αποτελέσματα τόσο στη σταδιοποίηση των ασθενών όσο και σε περιπτώσεις βιοχημικής υποτροπής. Αυτό συμπεριλαμβάνει την ομάδα ασθενών με χαμηλό PSA, ακόμα και σε τιμές μικρότερες του 1 ng/ml.

Οι μελέτες σε ασθενείς μετρίου και υψηλού κινδύνου με καρκίνο του προστάτη καταδεικνύουν σαφή βελτίωση στην εκτίμηση των λεμφαδένων με τη χρήση του Ga68-PSMA. Σε ασθενείς με βιοχημική υποτροπή τα αποτελέσματα είναι επίσης εξαιρετικά ικανοποιητικά ακόμη και σε πολύ χαμηλές τιμές PSA (73% και 58% για τιμές 0,5-1 ng/ml και 0,25-0,5 ng/ml αντίστοιχα). Όλα αυτά οδηγούν σε ακριβέστερη και πιο πρώιμη διάγνωση με σαφώς περισσότερες πιθανότητες ριζικής θεραπείας.

Όσον αφορά δε την οστική νόσο, περιορισμένος αριθμός μελετών δείχνει πολύ καλά αποτελέσματα, σε πολλές περιπτώσεις καλύτερα από το σπινθηρογράφημα οστών. Λόγω της απουσίας, όμως, μεγάλων πολυκεντρικών μελετών, η θέση του προς το παρόν στην οστική νόσο είναι επικουρική και δεν υποκαθιστά το σπινθηρογράφημα οστών.

Ga68 επισημασμένα ανάλογα σωματοστατίνης στη διάγνωση και παρακολούθηση των νευροενδοκρινών όγκων
Οι νευροενδοκρινείς όγκοι είναι μια ομάδα νεοπλασιών με συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα. Κεντρικό ρόλο στη διάγνωση και σταδιοποίηση των ασθενών έχει η πυρηνική ιατρική με το σπινθηρογράφημα υποδοχέων σωματοστατίνης. Εγγενώς οι τεχνικές της κλασικής πυρηνικής ιατρικής, ακόμα και η SPECT/CT, εμφανίζουν μικρότερη διακριτική ικανότητα σε σχέση με την PET/CT απεικόνιση. Πρόσφατα έχουν εισαχθεί στην κλινική πράξη τα ανάλογα σωματοστατίνης επισημασμένα με Ga68 με εξαιρετικά αποτελέσματα. Οι χρησιμοποιούμενοι ιχνηθέτες είναι τα DOTA-TOC, DOTA-TATE συνδεδεμένα με Ga68 με συγγένεια κυρίως για τους υποδοχείς ΙΙ και ΙV, ενώ το DOTA-NOC εμφανίζει συγγένεια και για τον υποδοχέα ΙΙΙ. Δεν υπάρχει κάποια υπεροχή μεταξύ τους, με χρήση όποιου είναι διαθέσιμο.

Σημαντικές μελέτες καταδεικνύουν την υπεροχή των PET ιχνηθετών σε σχέση με τις μεθόδους της κλασικής πυρηνικής ιατρικής, με ευαισθησία και ειδικότητα περίπου στο 95%, έναντι περίπου 80% της κλασικής απεικονίσεως. Η μέθοδος είναι ευαίσθητη τόσο στην ανίχνευση της πρωτοπαθούς όσο και των δευτεροπαθών εντοπίσεων. Yπερέχει επίσης της συμβατικής ανατομικής απεικόνισης, και πιο συγκεκριμένα της αξονικής τομογραφίας, με ακρίβεια της PET απεικόνισης με Ga68 περί το 96% και της CT 75%.

Σε περιπτώσεις ανίχνευσης της πρωτοπαθούς εστίας σε μεταστατικό νευροενδικρινή όγκο είναι η απεικονιστική μέθοδος εκλογής.

Μεγάλη είναι επίσης η επίδραση στον κλινικό χειρισμό των ασθενών, με τροποποίησή του στις μελέτες σχεδόν στο 20% των περιστατικών σε σχέση με τη CT απεικόνιση.

Η μέθοδος έχει επίσης προγνωστική αξία, καθώς η καθήλωση του ραδιοφαρμάκου συνδέεται με καλύτερη διαφοροποίηση και καλύτερες πιθανότητες ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Όσον αφορά την ανταπόκριση στη θεραπεία, τα πεπτίδια σωματοστατίνης επισημασμένα με Ga68 είναι η μέθοδος εκλογής στην παρακολούθηση του θεραπευτικού αποτελέσματος.

Τέλος, η χρήση των φαρμάκων αυτών μπορεί να γίνει επιλεκτικά και σε περιπτώσεις άλλων όγκων πέραν των νευροενδικρινών, που εκφράζουν υψηλή πυκνότητα υποδοχέων σωματοστατίνης, όπως φαιοχρωμοκυτώματα, νευροβλαστώματα, μυελοειδής καρκίνος του θυρεοειδούς, αδενώματα υποφύσεως, μυελοβλαστώματα, Merkel cell καρκινώματα κ.ά.

Η απεικόνιση με τα Ga68 ανάλογα σωματοστατίνης χρησιμοποιείται επίσης ως βάση και προαπαιτούμενο για την πιθανή επιλογή θεραπείας με ανάλογα σωματοστατίνης επισημασμένα με θεραπευτικά ισότοπα, όπως το Y90 ή το Lu177.

Γεννήτρια Ge68/Ga68

Οι ανωτέρω διαγνωστικές επιλογές, τόσο για τον καρκίνο του προστάτη όσο και για τους νευροενδοκρινείς όγκους με τη χρήση του Ga68, είναι πιο άμεσα διαθέσιμα πλέον σε κάθε τμήμα PET/CT με τη χρήση της γεννήτριας Ge68/Ga68, που επιτρέπει την παραγωγή Ga68 σε κάθε τμήμα PET/CT χωρίς την ανάγκη κύκλοτρου. Στη συνέχεια το ισότοπο επισημαίνεται με τον βιολογικό ιχνηθέτη (το PSMA ή τα ανάλογα σωματοστατίνης) για να χορηγηθεί στον εξεταζόμενο. Η διαδικασία της εξετάσεως δεν διαφέρει ουσιωδώς από τη διαδικασία της FDG PET/CT εξετάσεως, με συνολική παραμονή του ασθενούς στο τμήμα περί τη μιάμιση ώρα και διάρκεια απεικονίσεως περί τα 20 λεπτά. Το ισότοπο είναι εξαιρετικά βραχύβιο, με χρόνο ημιζωής τα 68 λεπτά, με αποτέλεσμα σε 4 περίπου ώρες να μην ανιχνεύεται ουσιωδώς στον ορό του αίματος ή στα ούρα και τα μέτρα ακτινοπροστασίας να είναι περιορισμένης διάρκειας. Τα ανωτέρω ραδιοφάρμακα δεν έχουν ουσιώδεις παρενέργειες για τους εξεταζόμενους και είναι εξαιρετικά ανεκτά. Η εφαρμογή τους στην κλινική πράξη όλο και διευρύνεται.

Bιβλιογραφία
Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65: 87-108.
Krause BJ, Souvatzoglou M, Tuncel M, et al. The detection rate of [11C]choline-PET/CT depends on the serum PSA-value in patients with biochemical recurrence of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008; 35: 18-23.
Afshar-Oromieh A, Zechmann CM, Malcher A, et al. Comparison of PET imaging with a (68)Ga-labelled PSMA ligand and (18)F-choline-based PET/ CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014; 41: 11-20.
Maurer T, Gschwend JE, Rauscher I, et al. Diagnostic Efficacy of Gallium- PSMA Positron Emission Tomography Compared to Conventional Imaging in Lymph Node Staging of 130 Consecutive Patients with Intermediate to High Risk Prostate Cancer. J Urol. 2016; 195: 1.436-1.443.
M. Eiber TP, Okamoto S, et al. 68Gallium-HBED-CC-PSMA PET compared to conventional bone scintigraphy for evaluation of bone metastases in prostate cancer patients. European Urology Supplements, 2016; 15: 3.
Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]-and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdamexperience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993; 20: 716-731.
Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, et al. 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in neuroendocrine tumors:comparison with somatostatin receptor scintigraphyand CT. J Nucl Med 2007; 48: 508-518.
Eiber M, Maurer T, Souvatzoglou M, et al. Evaluation of hybrid (6)(8)Ga- PSMA ligand PET/CT in 248 patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Nucl Med. 2015; 56: 668-674.
Ambrosini V, Campana D, Tomassetti P, et al. 68Galabelled peptides for diagnosis of gastroenteropancreatic NET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012; 39: 52-60.
Ambrosini V, Campana D, Bodei L, et al. 68Ga-DOTANOC PET/CT clinical impact in patients with neuroendocrine tumors. J Nucl Med 2010; 51: 669-673.