Η PET/CT στη διερεύνηση χωροκατακτητικών βλαβών του εγκεφάλου

Τα ενδοκρανιακά νεοπλάσματα διακρίνονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: τα πρωτοπαθή και τα μεταστατικά.

Γράφει η
Αλεξάνδρα Νικάκη, MD, MSc
Πυρηνικός Ιατρός, ΔΘΚΑ ΥΓΕΙΑ

Οι πιο συχνοί πρωτοπαθείς όγκοι είναι τα γλοιώματα που αποτελούν το 90% των πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ σε ασθενείς άνω των 20 ετών, ενώ ο πιο συχνός και επιθετικός υπότυπος είναι το γλοιοβλάστωμα, με μέγιστη επίπτωση στην 7η δεκαετία και ολική επιβίωση μικρότερη από 2 έτη.

Ο βαθμός διαφοροποίησής τους σε grade I-IV γίνεται με βάση τα κριτήρια κατά WHO. Οι δευτεροπαθείς εντοπίσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) είναι πιο συχνές από τα πρωτοπαθή νεοπλάσματα, ενώ στις περισσότερες περιπτώσεις (~70%) είναι πολλαπλές και προέρχονται συνηθέστερα από καρκίνο του πνεύμονα, του μαστού, του γαστρεντερικού συστήματος και από μελάνωμα.

Σε ασθενείς με μονήρεις εγκεφαλικές μεταστάσεις έχει μεγάλη σημασία η διαφορική τους διάγνωση από πρωτοπαθές νεόπλασμα του εγκεφάλου, καθώς τόσο η θεραπεία όσο και η πρόγνωση διαφέρουν (1-3).
Ο ρόλος της απεικόνισης κατά τη διερεύνηση των ενδοκρανιακών νεοπλασμάτων συνίσταται:

Στην αρχική εκτίμηση των όγκων
– Ανίχνευση
– Αξιολόγηση του βαθμού κακοήθειάς τους
Στην αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία
Στην ανίχνευση της υποτροπής
Στην πρόγνωση
Στην κατεύθυνση λήψης βιοπτικού υλικού
Στον σχεδιασμό πλάνων ακτινοθεραπείας

Η αξονική τομογραφία (CT) και ο μαγνητικός συντονισμός (MRI) αποτελούν τις συνήθεις τεχνικές απεικόνισης για τον χαρακτηρισμό και διερεύνηση των χωροκατακτητικών εξεργασιών του ΚΝΣ και την περαιτέρω διαχείριση των ασθενών με όγκο εγκεφάλου.

Σε ορισμένες περιπτώσεις ο χαρακτηρισμός ενός όγκου του εγκεφάλου ως καλοήθης, κακοήθης ή μεταστατικός, νεκρωτική μάζα ή υπολειπόμενος ενεργός ιστός μπορεί να είναι δυσχερής, κυρίως αν έχει προηγηθεί κάποιου είδους θεραπεία στην περιοχή.

Η πυρηνική ιατρική με τη χρήση νεότερων απεικονιστικών τεχνικών (SPECT, PET) και τη χορήγηση αντίστοιχων ραδιοφαρμάκων, μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην λειτουργική απεικόνιση των χωροκατακτητικών εξεργασιών του εγκεφάλου.

Η Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων (Positron Emission Tomography – PET) αποτελεί μια σύγχρονη μέθοδο λειτουργικής – μοριακής απεικόνισης, η οποία συνεχώς εδραιώνει τη θέση της στην εκτίμηση ογκολογικών κυρίως νοσημάτων, ενώ αξιόλογες είναι και οι εφαρμογές της στην καρδιολογία, την νευρολογία, την ψυχιατρική και την γονιδιακή απεικόνιση.

Η ενσωμάτωση αξονικού τομογράφου (CT) στα συστήματα PET και η δημιουργία ενός υβριδικού συστήματος PET/CT επιτρέπει τον συνδυασμό μορφολογικής (ανατομικής) και λειτουργικής απεικόνισης σε μία συνεδρία. Το συχνότερα χρησιμοποιούμενο PET ραδιοφάρμακο είναι η επισημασμένη με ραδιενεργό φθόριο (F-18) γλυκόζη (18F-FDG).

Η 18F-FDG αποτελεί ανάλογο της γλυκόζης, προσλαμβάνεται από τα κύτταρα μέσω των μεταφορέων γλυκόζης (GLUT), φωσφορυλιώνεται μέσω της εξοκινάσης και «παγιδεύεται» ενδοκυττάρια. (1-3). Η πρόσληψη της 18F-FDG εκφράζεται ποσοτικά με τον δείκτη SUV (Standardized Uptake Value).

Στους κακοήθεις όγκους του εγκεφάλου, η πρόσληψη της 18F-FDG είναι μεγαλύτερη για τα υψηλής κακοήθειας γλοιώματα, ενώ τα χαμηλής απεικονίζονται γενικά ως υπομεταβολικές περιοχές, με εξαίρεση ίσως το πιλοκυτταρικό αστροκύττωμα, το οποίο μπορεί να έχει αυξημένη πρόσληψη (4,5).

Η χρήση της έχει δοκιμαστεί στη διαφορική διάγνωση μεταξύ υποτροπιάζοντος καρκινικού ιστού και νέκρωσης μετά από ακτινοβόληση γλοιωμάτων, όπου αναφέρεται ευαισθησία και ειδικότητα 80-100% και 40-90% αντίστοιχα, με τα ψευδώς αρνητικά ευρήματα να αποδίδονται σε μικρούς όγκους καρκινικού ιστού και τα ψευδώς θετικά σε φλεγμονή σχετιζόμενη με την ακτινοβολία (6).

Η προγνωστική αξία της 18F-FDG-PET παρουσιάστηκε μεταξύ άλλων και σε μια μεγάλη μελέτη 331 ασθενών, όπου με εξαίρεση το πιλοκυτταρικό αστροκύττωμα, η πρόσληψη της 18F-FDG βρέθηκε να σχετίζεται με την επιβίωση των ασθενών, ενώ ακόμη και σε χαμηλής κακοήθειας όγκους του ΚΝΣ η αυξημένη πρόσληψη σχετιζόταν με φτωχότερη πρόγνωση (7), ενώ και σε μια δεύτερη μελέτη αναφέρεται ότι σε ασθενείς των οποίων η MRI έδειχνε περιοχές με αυξημένο σήμα, η αυξημένη πρόσληψη 18F-FDG σχετιζόταν με χειρότερη πρόγνωση (6).

Απεικόνιση με νεώτερα ΡΕΤ ραδιοφάρμακα
Η FDG, αν και έχει χρησιμοποιηθεί στην απεικόνιση του εγκεφάλου, η χρησιμότητά της περιορίζεται λόγω φυσιολογικής πρόσληψης της γλυκόζης από τα εγκεφαλικά κυτταρικά, αφού η γλυκόζη αποτελεί την κύρια πηγή ενέργειας του εγκεφάλου, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη ακτινοβολία υποστρώματος και χαμηλό ποσοστό πρόσληψης όγκου-στόχου/υποστρώματος.

Για το λόγο αυτό έχουν αναπτυχθεί νεώτερα ραδιοφάρμακα για την απεικόνιση όγκων εγκεφάλου με ΡΕΤ, των οποίων σημαντικό πλεονέκτημα αποτελεί η απουσία πρόσληψης από τον φυσιολογικό εγκέφαλο. Στον πίνακα αναφέρονται ορισμένα από αυτά.

Στην Ελλάδα διατίθενται η επισημασμένη με ραδιενεργό φθόριο θυμιδίνη (18F-FLT) και η επισημασμένη με ραδιενεργό φθόριο χολίνη (18F-FCH) και σε αυτά θα αναφερθούμε εκτενέστερα.
18F-FCH: Η χολίνη αποτελεί σημαντικό συστατικό των φωσφωλιπιδίων των κυτταρικών μεμβρανών. Η αυξημένη πρόσληψη της χολίνης από τα καρκινικά κύτταρα εξηγείται από την αυξημένη δραστηριότητα της κινάσης της χολίνης (CK), για την οποία αποτελεί υπόστρωμα.

Η χολίνη επισημαίνεται με ραδιενεργό F-18 ή C-11, οπότε καθίσταται δυνατή η απεικόνιση των όγκων με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ) και αποτελεί δείκτη βιοσύνθεσης των μεμβρανών (8,9). Στη χώρα μας διατίθεται η φθοριομένη μορφή της χολίνης. Η FCH καθαιρείται γρήγορα από την κυκλοφορία (10), μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, γεγονός που επιτρέπει την απεικόνιση σχεδόν αμέσως μετά την χορήγησή της, καθώς και τη διενέργεια δυναμικής μελέτης επιπρόσθετα της στατικής.

Μέχρι τώρα, αν και έχουν γίνει λίγες μελέτες και με περιορισμένο αριθμό ασθενών απεικόνισης χωροκατακτητικών βλαβών του εγκεφάλου με FCH, αναφέρεται καλή συσχέτιση της πρόσληψης με το βαθμό κακοήθειας για τους αστροκυτταρικούς όγκους και τα ολιγοδενδρογλοιώματα (11).

Στον εγκέφαλο η FCH προσλαμβάνεται από τα χοριοειδή πλέγματα, τους φλεβώδεις κόλπους και την υπόφυση και συγκριτικά με την FDG, ο λόγος πρόσληψης της FCH από τον όγκο προς την ακτινοβολία υποστρώματος είναι σαφώς μεγαλύτερος, γεγονός που επιτρέπει την ευχερέστερη και πιο διακριτή απεικόνιση των όγκων.

Η FCH προσλαμβάνεται και σε περιοχές διαφορετικές από αυτές που υπάρχει σκιαγραφική ενίσχυση στην απεικόνιση με MR, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στην πληρέστερη καταγραφή των ορίων και της ενεργότητας των όγκων καθώς και στο σχεδιασμό των πλάνων ακτινοθεραπείας (12).

Χαρακτηριστική εικόνα στην περίπτωση του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος αποτελεί η δακτυλιοειδής πρόσληψη της FCH, ενώ και η αυξημένη πρόσληψη σε γειτονική περιοχή πέρα από την περιοχή της ενίσχυσης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν.

Στην περίπτωση μετάστασης, η πρόσληψη είναι συνήθως πιο εστιακή (εικόνα 1). Η PET/CT απεικόνιση με 18F-FCH βοηθά επίσης στη διάκριση υποτροπιάζοντος εγκεφαλικού όγκου από μετακτινική νέκρωση. Σε μία απευθείας συγκριτική μελέτη για τη διαφορική διάγνωση υποτροπής ακτινονέκρωσης μεταξύ MRI, FDG-PET και C-11-FCH-PET, στην οποία συμπεριλήφθηκαν 55 ασθενείς με πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή όγκο εγκεφάλου, και οι οποίοι υποβλήθηκαν στις εν λόγω απεικονίσεις εντός 11 μηνών από το τέλος της ακτινοθεραπείας, η ευαισθησία και η ειδικότητα της επισημασμένης χολίνης έφτανε το 92 και 87.5% και ήταν τουλάχιστον συγκρίσιμη αν όχι καλύτερη από της MRI.

Ψευδώς θετικά αποτελέσματα προέκυψαν σε γλοίωση και κοκκίωμα, ενώ για τα ψευδώς αρνητικά εικάζεται η μειωμένη παροχή αίματος, η χαμηλή διαφοροποίηση του όγκου και η απεικόνιση σε λιγότερο από 3 μήνες από την εφαρμογή της ακτινοβολίας (13). Έχει προταθεί, με καλά αποτελέσματα, η χρήση της FCH 3-4 εβδομάδες μετά την έναρξη της RT για την εκτίμηση του θεραπευτικού αποτελέσματος, με μείωση της τιμής SUVmax να συσχετίζεται με απάντηση στη θεραπεία (14).

Η χρήση της 18F-FCH- PET και της 11C-FCH- PET αναφέρεται στην καθοδήγηση λήψης βιοπτικού υλικού σε γλοιώματα με καλά αποτελέσματα, καθώς μπορεί να οδηγήσει στη λήψη δείγματος από τις περισσότερο ενεργείς/κακοήθεις περιοχές (15).

18F-FLT: Η θυμιδίνη αποτελεί το μόνο νουκλεοτίδιο που ενσωματώνεται αποκλειστικά στο DNA. Η 3-δεοξυ-3-18F-φθοριοθυμιδίνη (18F-FLT) αποτελεί επισημασμένο με ραδιοϊσότοπο (F-18) ανάλογο της θυμιδίνης, το οποίο, εισέρχεται ενδοκυτταρίως μέσω παθητικής διάχυσης και νουκλεοτιδικών μεταφορέων, φωσφωρυλιώνεται από την ΤΚ1 και παραμένει «παγιδευμένο» ενδοκυτταρίως (4,16,17).

Η πρόσληψη της FLT εξαρτάται από τη ρήξη του ΑΕΦ (18). Η FLT θεωρείται ότι αποτελεί έναν in vivo δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Ενσωματώνεται στον μυελό των οστών, μεταβολίζεται στο ήπαρ, προσλαμβάνεται από το μυοκάρδιο, τους νεφρούς και το ήπαρ, ενώ η πρόσληψή της στον εγκέφαλο είναι φτωχή. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η κινητική του ραδιοφαρμάκου, η οποία απεικονιστικά εκτιμάται με λήψη δυναμικών εικόνων.

Η ευαισθησία της μεθόδου στην ανίχνευση των γλοιωμάτων αναφέρεται ~83%, φτάνει όμως εως 100% για τα υψηλής κακοήθειας γλοιώματα, ενώ μπορεί να διακρίνει μεταξύ υψηλής και χαμηλής κακοήθειας όγκους (19,20). Η πρόσληψη της FLT συσχετίζεται με δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού, όπως ο Ki-67.

Σε μια πρόσφατη μεταανάλυση η οποία περιλάμβανε 27 μελέτες- 509 ασθενείς, με διάφορους τύπους καρκίνου, 6 εκ των οποίων αφορούσαν όγκους εγκεφάλου- παρά την επισήμανση των μικρών σε εκάστη μελέτη δειγμάτων και ότι τα χρησιμοποιούμενα πρωτόκολλα των μελετών διέφεραν των μελετών αναφέρονται: σημαντική συσχέτιση της FLT/PET με τον δείκτη Ki-67, ανεξάρτητη από τον τύπο του καρκίνου, ιδιαίτερα ισχυρή σε όγκους εγκεφάλου, πνεύμονα και μαστού, καλύτερη συσχέτιση όταν χρησιμοποιείται το σύνολο του όγκου, καθώς και καλύτερη συσχέτιση όταν χρησιμοποιείται το Ki-67mean σε σύγκριση με το Ki-67max (21). Αν και υπάρχει η εν λόγω συσχέτιση και για τα υποτροπιάζοντα γλοιώματα, αυτή αναφέρεται λιγότερο ισχυρή (19).

Το μεγάλο ερωτηματικό που προκύπτει μετά την εφαρμογή τεμοζολομίδης και RT είναι ή λεγόμενη «ψευδοπρόοδος» νόσου. Το φαινόμενο συμβαίνει συνήθως εντός των δύο πρώτων μηνών μετά το τέλος της θεραπείας και ανιχνεύεται με σκιαγραφική ενίσχυση στις MRI.

Προκύπτει λοιπόν το ερώτημα αν η συμπτωματολογία του ασθενούς οφείλεται σε υποτροπή της νόσου ή σε παρενέργειες οφειλόμενες σε ακτινονέκρωση. Για την FLT-PET απεικόνιση αναφέρεται μεγάλη ευαισθησία αλλά μικρή ειδικότητα για τη διαφορική διάγνωση νέκρωσης από υποτροπή όταν χρησιμοποιούνται ημιποσοτικές και οπτικές αναλύσεις (22).

Όταν όμως αναλύεται η κινητική του ραδιοφαρμάκου με δυναμικές μελέτες και χρησιμοποιώντας μοντέλα τριών διαμερισμάτων, η FLT μπορεί να διαφοροδιαγνώσει υποτροπή από ακτινονέκρωση (23).
Σημαντική είναι η συμβολή της μεθόδου κατά την εφαρμογή θεραπείας σε λεμφώματα του ΚΝΣ (εικόνα 2), όπως σημαντική είναι είναι και η προγνωστική της αξία σε ασθενείς υπό temozolomide, bevacizumab, irrinotecan.

Η διενέργεια FLT-PET μετά από 1-3 κύκλους θεραπείας, με τη χρήση των ημιποσοτικών δεικτών αλλά και κυρίως με την εφαρμογή δυναμικών μελετών, μπορεί να δώσει σημαντική πληροφόρηση για την εκτίμηση της απάντησης στη θεραπεία και για την πρόγνωση των ασθενών, γεγονός που θα μπορούσε να παίξει ρόλο στην εφαρμογή πιο εξατομικευμένων θεραπειών.

Συγκεκριμένα, μείωση του SUVmax (>25%) από τη βασική μελέτη πριν τη θεραπεία στη μετά το τέλος του τρίτου κύκλου (30±8 μέρες) της θεραπείας μελέτη διαχωρίζει τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Bevacizumab/irrinotecan σε short term survivors και long term survivors (>1έτος) (24). Μεταβολές στην κινητική της FLT μεταξύ των PET πριν και μετά τη θεραπεία με Bevacizumab/irrinotecan σχετίζεται με την ολική επιβίωση και το διάστημα ελεύθερο νόσου σε ασθενείς με υποτροπιάζον γλοίωμα (25). Συγκρινόμενη με την 18F-FDG, η 18F-FLT φαίνεται να έχει πιο σημαντική συσχέτιση με την πρόοδο νόσου και την ολική επιβίωση [28].

Συμπεράσματα
Τα νεώτερα PETραδιοφάρμακα αποτελούν ένα σημαντικό εργαλείο στα χέρια των κλινικών, μπορούν να απαντήσουν στα κλινικά ερωτήματα και ιδιαίτερα όταν ο λοιπός απεικονιστικός έλεγχος είναι αμφίβολος. Συγκεκριμένα μπορούν να δώσουν πληροφορία για την πρωτοπαθή βλάβη, τόσο για την έκτασή της όσο και για τα βιολογικά της χαρακτηριστικά, να κατευθύνουν τη λήψη βιοπτικού υλικού, να βοηθήσουν στην ανίχνευση υποτροπής πρωτοπαθών και μεταστατικών εστιών καθώς και στην αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Συσχετίζονται με το βαθμό διαφοροποίησης των όγκων και τους δείκτες πολλαπλασιαμού των κυττάρων και έχουν σημαντική προγνωστική αξία.

Βιβλιογραφία
1. Eva Orunesu, Andreas Jacobs, Andrea Falini, Angelo Del Sole,and Giovanni Lucignani Primary brain tumors in Emilio Bombardieri, John Buscombe, Giovanni Lucignani, Otmar Schober Advances in Nuclear Oncology Diagnosis and Therapy United Kingdom 2007 Informa Healthcare;23-50
2. Scott A. M, Poon A. M., PET imaging of brain tumors in P. J. Ell- S. S. Gambhir Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment Vol 2 3rd edition Churchill Livingstone, 2004;345-357, Philadelphia
3. Fulham M. J., Mohamed A. Central Nervous System in R. Wall Principles and Practice of PET and PET/CT, 2nd edition Lippincott Williams and Wilkins 2009;198-220, Philadelphia
4. Cannon D M, Kruser T J, Khuntia D. Principles and Application of PET in Brain Tumors. PET Clinics 2011 Volume 6, Issue 2, 131-148
5. De Witte O, Levivier M, Violon P, et al. Prognostic value positron emission tomography with [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose in the low-grade glioma. Neurosurgery. 1996;39:470–476
6. Langleben DD, Segall GM. PET in differentiation of recurrent brain tumor from radiation injury. J Nucl Med. 2000; 41:1861–1867
7. Padma MV, Said S, Jacobs M, et al. Prediction of pathology and survival by FDG PET in gliomas. J Neurooncol. 2003;64:227–237
8. DeGrado T.R., Baldwin S.W., Wang S., et al. Synthesis and Evaluation of 18F-Labeled Choline Analogs as Oncologic PET Tracers. J Nucl Med 2001; 42:1805-1814
9. Spaeth n, Wyss M.T, Weber B. Uptake of 18F-Fluorocholine, F-Fluoroethyl-L-Tyrosine, and 18F-FDG in Acute Cerebral Radiation Injury in the Rat: Implications for Seperation of Radiation Necrosis from Tumor Recurrence. J Nucl Med 2004; 45:1931-1938
10. Leung Kam. Molecular Imaging and Contrast Agent Database (MICAD) [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2004-2011. Created: October 4, 2004; Last Update: February 1, 2011
11. Kato T, Shinoda J, Nakayama N, et al. Metabolic assessment of gliomas using 11C-methionine, [18F] fluorodeoxyglucose, and 11C-choline positron-emission tomography. AJNR Am J Neuroradiol. 2008;29(6):1176-82
12. Kwee SA, DeGrado TR, Talbot JN, et al. Cancer imaging with fluorine-18-labeled choline derivatives. Semin Nucl Med. 2007;37(6):420-8
13. Tan H, Chen L, Guan Y, Lin X. Comparison of MRI, F-18 FDG, and 11C-Choline PET/CT for Their Potentials in Differentiating Brain Tumor Recurrence From Brain Tumor Necrosis Following Radiotherapy. Clin Nucl Med 2011;36(11):978-81
14. Parashar B, Wernicke AG, Rice S, et al. Early assessment of radiation response using a novel functional imaging modality — [18F]fluorocholine PET (FCH-PET): a pilot study. Parashar B, et al. Discov Med. 2012;14(74):13-20
15. Hara T, Kondo T, Hara T, Kosaka N. Use of 18F-choline and 11C-choline as contrast agents in positron emission tomography imaging- guided stereotactic biopsy sampling in gliomas. abstr J Neurosurg 2003;99(3):474-9
16. Salskov A, Tammisetti VS, Grierson J, Vesselle H. FLT: measuring tumor cell proliferation in vivo with positron emission tomography and 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine. Semin Nucl Med. 2007;37(6):429-39
17. Tehrani OS, Shields AF. PET imaging of proliferation with pyrimidines. J Nucl Med. 2013;54(6):903-12
18. Muzi M, Spence AM, O’Sullivan F, et al. Kinetic analysis of 3′-deoxy-3′-18F-fluorothymidine in patients with gliomas. J Nucl Med. 2006;47(10):1612-21.
19. Yamamoto Y, Ono Y, Aga F, et al. Correlation of 18F-FLT uptake with tumor grade and Ki-67 immunohistochemistry in patients with newly diagnosed and recurrent gliomas. J Nucl Med. 2012;53(12):1911-5
20. Hatakeyama T, Kawai N, Nishiyama Y, et al. 11C-methionine (MET) and 18F-fluorothymidine (FLT) PET in patients with newly diagnosed glioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35(11):2009-17
21. Chalkidou, D.B. Landau, E.W. Odell, et al. Correlation between Ki-67 immunohistochemistry and 18F-Fluorothymidine uptake in patients with cancer: A systematic review and meta-analysisA. European Journal of Cancer 2012;48:3499-3513
22. Hong IK, Kim JH, Ra YS, et al. Diagnostic usefulness of 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine positron emission tomography in recurrent brain tumor. J Comput Assist Tomogr. 2011;35(6):679-84
23. Spence AM, Muzi M, Link JM, et al. NCI-sponsored trial for the evaluation of safety and preliminary efficacy of 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine (FLT) as a marker of proliferation in patients with recurrent gliomas: preliminary efficacy studies. Mol Imaging Biol 2009; 11(5):343-55
24. Schiepers C, Dahlbom M, Chen W, et al. Kinetics of 3′-deoxy-3′-18F-fluorothymidine during treatment monitoring of recurrent high-grade glioma. J Nucl Med. 2010;51(5):720-7
25. Wardak M, Schiepers C, Dahlbom M, et al. Discriminant analysis of ??F-fluorothymidine kinetic parameters to predict survival in patients with recurrent high-grade glioma. Clin Cancer Res. 2011;17(20):6553-62
26. Chen W, Cloughesy T, Kamdar N, et al. Imaging proliferation in brain tumors with 18F-FLT PET: comparison with 18F-FDG. J Nucl Med 2005;46:945-952