Η κλινική γενετική στην καθημερινή ιατρική πράξη

Η κλινική γενετική αποτελεί έναν από τους πιο γοητευτικούς και πλέον εξελισσόμενους τομείς της ιατρικής και της βιολογίας του 20ού αιώνα. Ασχολείται με κληρονομούμενα νοσήματα και διαμαρτίες διάπλασης/συγγενείς ανωμαλίες. Στοχεύει στην προγεννητική διάγνωση και στην πρόληψη/αποφυγή εμφάνισης αυτών των νοσημάτων. Στοχεύει επίσης στη βελτίωση της ποιότητας ζωής και στην αποφυγή των μακροπρόθεσμων επιπλοκών στους ήδη πάσχοντες. Επίσης προσφέρει συμβουλευτική στα υγιή μέλη της οικογένειας του πάσχοντος που είναι σε κίνδυνο να εμφανίσουν τη νόσο.

Γράφει η
Στέλλα Αμέντα-Κυριαζή
Παιδιατρική Κλινική ΜΗΤΕΡΑ

Η συχνότητα εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών υπολογίζεται στο 2%-4% των ζώντων εμβρύων και ευθύνεται για το 1/3 των εισαγωγών στα παιδιατρικά νοσοκομεία εξαιτίας των επιπλοκών που εμφανίζουν. Η προγεννητική διαπίστωση πάσχοντος εμβρύου αποτελεί βαρύ φορτίο τόσο για τους γονείς όσο και για το προσωπικό που θα εμπλακεί στη διάγνωση, αλλά και στη γενετική καθοδήγηση. Σε περίπτωση πάσχοντος εμβρύου είναι αναγκαία η χρήση των υπηρεσιών προγεννητικής διάγνωσης, ώστε να βοηθηθεί η οικογένεια να λάβει την καλύτερη δυνατή απόφαση με βάση το νόσημα, αλλά και τις ιδιαιτερότητές της (ηλικία μητέρας, ιστορικό αποβολών κ.λπ.). Επίσης, σε επόμενη κύηση πρέπει να υπάρχει επαρκής έλεγχος ώστε να αναπτυχθεί υγιές έμβρυο αν αυτό είναι εφικτό. Εφόσον η οικογένεια επιλέξει να διατηρήσει την εγκυμοσύνη, πρέπει να εξασφαλιστεί η καλύτερη δυνατή με βάση τα σημερινά δεδομένα παρακολούθηση (follow-up) με στόχο την αποφυγή απώτερων επιπλοκών για το πάσχον έμβρυο. Η αποδοχή του πάσχοντος παιδιού και η πρώιμη παρέμβαση επιτυγχάνουν την εκπαίδευση και την αξιοποίηση του όποιου δυναμικού του, με τον καλύτερο δυνατό τρόπο.

Επιβάλλεται να βοηθηθούν οι οικογένειες να ξεπεράσουν τα συναισθήματα άρνησης, ενοχής, θυμού, απομόνωσης και λύπης, τα οποία εναλλάσσονται μετά τη διάγνωση ενός χρόνιου νοσήματος για το οποίο δεν προσφέρεται προς το παρόν θεραπεία. Μία από τις ιδιαιτερότητες της κλινικής γενετικής είναι ότι απευθύνεται τόσο στον πάσχοντα όσο και στην ευρύτερη οικογένειά του. Κάποιες φορές η διάγνωση επηρεάζει τον οικογενειακό προγραμματισμό του πάσχοντος, αλλά και των αδελφών του, όπως την αδελφή άρρενος πάσχοντος από φιλοσύνδετο νόσημα. Η ολιστική προσέγγιση που απαιτείται προϋποθέτει τη συνεργασία κλινικών ιατρών, κυτταρογενετιστών, μοριακών βιολόγων, συμβούλων γενετικής, αλλά και ερευνητών που συνεργάζονται και λειτουργούν ως ομάδα. Η προσέγγιση οφείλει να είναι συστηματική και να γίνεται σε βήματα, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Οικογενειακό ιστορικό

Η προσεκτική και ενδελεχής λήψη του οικογενειακού ιστορικού ακολουθείται από τη δημιουργία ενός γενεαλογικού δέντρου, που θα βοηθήσει στην ανίχνευση του τρόπου μεταβίβασης του νοσήματος. Απαιτείται πείρα και τέχνη, ώστε να απομονώσει ο σύμβουλος γενετικής τα γεγονότα από τους μύθους που έχουν διατηρηθεί μέσα στην οικογένεια. Είναι φορές που θα αναζητήσει φωτογραφίες των γονέων για να εξασφαλίσει την αντικειμενική αλήθεια και να ξεκαθαρίσει ποια από αυτά που εντοπίζονται στο παιδί είναι οικογενή χαρακτηριστικά και ποια θα αξιολογηθούν. Πρέπει να αναζητήσει, διακριτικά, τυχόν συγγένεια μεταξύ των γονέων. Πρέπει να εκμαιεύσει πληροφορίες για αυτόματες αποβολές και θνησιγενή έμβρυα.

Γενεαλογικό δένδρο

Ο σχεδιασμός ενός γενεαλογικού δένδρου μπορεί να αποκαλύψει:
-Νόσο μεταβιβαζόμενη με αυτόσωμο επικρατούντα χαρακτήρα με πλήρη ή ατελή διεισδυτικότητα.
– Υπολειπόμενο χαρακτήρα μεταβίβασης.
-Χ-linked φυλοσύνδετη επικρατούσα ή υπολειπόμενη.
-Μιτοχονδριακή κληρονομικότητα.
-Πολυπαραγοντική κληρονομικότητα.
-Τυχαίο συμβάν μη γενετικής αιτιολογίας.

Ατομικό ιστορικό – Κλινική εξέταση

Θα ακολουθήσει λήψη του προγεννητικού, αλλά και περιγεννητικού ατομικού ιστορικού και, εφόσον πρόκειται για μεγαλύτερο παιδί, του αναπτυξιακού ιστορικού (πότε στήριξε το κεφάλι, πότε κάθισε, πότε βάδισε, πότε μίλησε και αν μπορεί να παρακολουθήσει κανονικό σχολείο).

Η αντικειμενική εξέταση θα συμπεριλάβει την Cκατά συστήματαE εξέταση, σωματομετρικές μετρήσεις, καταγραφή της παρουσίας ή όχι δυσμορφικών χαρακτηριστικών (διακρίνονται σε μείζονα και ελάσσονα). Η παρουσία άνω των τριών ελασσόνων θα καταστήσει αναγκαίο τον περαιτέρω έλεγχο για εύρεση τυχόν μειζόνων συγγενών ανωμαλιών (π.χ. καρδιοπάθειας) και την επανεξέταση του παιδιού.

Προϋποθέτει συνήθως τη συνεργασία μεταξύ των κλινικών ιατρών διαφόρων ειδικοτήτων και επαρκή γνώση του τρόπου που προβάλλουν τα γενετικά νοσήματα σε κάθε ειδικότητα, ώστε να τεθεί έγκαιρα η υποψία και να παραπεμφθούν τα άτομα στον κλινικό γενετιστή ώστε να φθάσουμε από το σύμπτωμα στη διάγνωση. Σε ένα παιδί που εμφανίζει καρδιοπάθεια ο καρδιολόγος θα πρέπει να διευκρινίσει αν πρόκειται για συνδρομική ή μη μορφή και αν συνοδεύεται από άλλες συγγενείς ανωμαλίες. Συχνά απαιτούνται παραπομπές από τον κλινικό γενετιστή σε άλλες ειδικότητες. Σε ένα παιδί με υποτονία ή υπερτονία, είναι απαραίτητη η νευρολογική εκτίμηση. Ένας νευρολόγος που υποψιάζεται γενετικό νόσημα (νόσος Ηuntington) θα παραπέμψει το παιδί στο γενετιστή. Σε ένα παιδί με σκελετική δυσπλασία η διάγνωση θα τεθεί μαζί με τον ορθοπεδικό. Σε έναν οφθαλμολογικό έλεγχο που θα αποκαλύψει εκτοπία φακού θα πρέπει να αποκλειστεί το σύνδρομο Marfan. Σε ένα παιδί με διαταραχή ακοής ή δυσπλασία ώτων πρέπει να γίνει και έλεγχος ουροποιητικού. Σε κάθε περίπτωση που ο ενδοκρινολόγος υποψιάζεται πολυπαραγοντικό νόσημα, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, ή ο παιδίατρος συγγενή υπερχοληστερολαιμία, θα πρέπει να κάνει τις αναγκαίες εξετάσεις που θα επιβεβαιώσουν τη διάγνωση, να δώσει την κατάλληλη αγωγή, αλλά να συνεργαστεί και με τον κλινικό γενετιστή, ώστε να παρέχουν από κοινού προσυμπτωματικό έλεγχο στα μέλη της ευρύτερης οικογένειας που ενδιαφέρονται.

Επίσης οι κλινικοί ιατροί πρέπει να γνωρίζουν ότι ο φαινότυπος μιας γενετικής διαταραχής είναι εξελισσόμενος (evolving phenotype), άρα είναι ευκολότερη η διάγνωση και η εργαστηριακή επιβεβαίωση καθώς ολοκληρώνεται η κλινική εικόνα, γεγονός που καθιστά αναγκαία την επανεξέταση. Ο ίδιος φαινότυπος μπορεί να οφείλεται σε διαφορετικές γενετικές βλάβες (διαφορετικούς γονότυπους), αλλά και η ίδια γενετική βλάβη (γονότυπος) να οδηγεί σε διαφορετικούς φαινότυπους, γεγονός που καθιστά τη διάγνωση δύσκολη και απαιτεί την ομαδική προσέγγιση.

Διαγνωστικές εξετάσεις

Στη συνέχεια, με σκοπό την επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης, εφόσον υπάρχει και αφού ληφθεί ο ενδεδειγμένος κατά περίπτωση εργαστηριακός έλεγχος (βιοχημικός, ορολογικός, ενζυμικός, ακτινολογικός κ.λπ.) θα χρειαστεί εξειδικευμένος γενετικός (χρωμοσωματικός, μοριακός κ.λπ.) έλεγχος με σκοπό να διαγνωστεί:
-Χρωμοσωματική ανωμαλία.
-Σύνδρομο μικροελλείμματος.
-Σύνδρομο επέκτασης τρινουκλεοτιδίων.
-Μονογονιδιακό νόσημα.

Θα ληφθεί ένας καρυότυπος με σκοπό να αποκλειστούν χρωμοσωματικές ανωμαλίες. Αν αυτός αποδειχθεί φυσιολογικός, θα γίνει στοχευμένος έλεγχος για σύνδρομα μικροελλειμμάτων, εφόσον βέβαια η κλινική εικόνα ή τα υπερηχογραφικά ευρήματα (αν πρόκειται για προγεννητικό έλεγχο) είναι συμβατά με μια τέτοια διάγνωση

Στα σύνδρομα μικροελλειμμάτων περιλαμβάνονται τα:

Εφόσον υπάρχει κλινική υπόνοια νοσήματος που οφείλεται σε επέκταση τρινουκλεοτιδίων, αυτή επιβεβαιώνεται με συγκεκριμένη τεχνική. Η αναζήτηση μοριακής βλάβης διά της νέας τεχνικής του μοριακού καρυοτύπου, άνοιξε καινούρια μονοπάτια στον έλεγχο των γενετικών νοσημάτων. Η ερμηνεία των ευρημάτων είναι βέβαια ιδιαίτερα πολύπλοκη και προϋποθέτει γνώση, εξειδίκευση και πείρα . Η δυσκολία γίνεται ακόμα μεγαλύτερη όταν εφαρμόζεται στο πλαίσιο προγεννητικού ελέγχου. Οι διαθέσιμες βάσεις δεδομένων ενίοτε βοηθούν στην επεξήγηση των αποτελεσμάτων.
Εφόσον η κλινική εικόνα είναι χαρακτηριστική και έχει αναγνωρισθεί συγκεκριμένη οντότητα αναζητούνται στοχευμένα γνωστές μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια, για τα οποία είναι γνωστό ότι ευθύνονται για την εμφάνιση μονογονιδιακών νοσημάτων. Οι εργαστηριακές εξετάσεις καθώς περνούν τα χρόνια καθίστανται οικονομικότερες αλλά παραμένουν εξειδικευμένες και δαπανηρές και πρέπει να γίνονται με σύνεση.

Συζήτηση

Τα γενετικά νοσήματα μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε ηλικία και να επηρεάσουν οποιοδήποτε σύστημα. Ο κατάλογος των νοσημάτων που γεφυρώνουν την κλινική γενετική με τις υπόλοιπες ειδικότητες είναι ατέλειωτος και όσο περνούν τα χρόνια θα επεκτείνεται, καθώς αναγνωρίζεται η γενετική βάση όλο και περισσοτέρων νοσημάτων. Στόχος όλων είναι η πρόληψη εμφάνισης αυτών των νοσημάτων και, αν αυτό δεν επιτευχθεί, η θεραπευτική αντιμετώπισή τους ή η βελτίωση της ποιότητας ζωής των πασχόντων και των οικογενειών τους.

Προϋπόθεση για τα παραπάνω είναι η έγκαιρη διάγνωση. Αυτή βοηθά στην καλύτερη αντιμετώπιση του πάσχοντος, τον προφυλάσσει από δαπανηρές και απρόσφορες εξετάσεις, προσφέρει προγεννητική διάγνωση σε επόμενη κύηση και συμβουλευτική στα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας. Αφού τεθεί και επιβεβαιωθεί η διάγνωση εργαστηριακά, πρέπει να δίνεται η ευκαιρία στην οικογένεια να επικοινωνεί με άλλες οικογένειες που έχουν το ίδιο νόσημα, με σκοπό να μοιράζονται εμπειρίες και να αναζητούν ψυχική υποστήριξη. Για το σκοπό αυτόν έχουν ιδρυθεί σύλλογοι πασχόντων. Πολλά υποσχόμενη και με απτά κλινικά αποτελέσματα είναι η φαρμακογονιδιωματική ή εξατομικευμένη-στοχευμένη θεραπεία, που στόχο έχει την καλύτερη δυνατή επιλογή φαρμάκου με βάση το γονότυπο του ατόμου (εφαρμόζεται ήδη σε αντιπηκτική αγωγή, άσθμα, θεραπεία κακοηθειών).

Αποτελεί ευχή όλων να είναι δυνατή στο μέλλον η γονιδιακή θεραπεία ή έστω η βελτίωση της κλινικής εικόνας όπως συμβαίνει σήμερα σε ερευνητικό επίπεδο στην ινοκυστική νόσο (G55ID μετάλλαξη) και τη μυϊκή δυστροφία Duchenne. Παρά τον αρχικό ενθουσιασμό και την ελπίδα που έδωσε στους πάσχοντες και τις οικογένειές τους, η γονιδιακή θεραπεία δεν έχει μέχρι στιγμής εφαρμογή στην κλινική πράξη. Η γονιδιακή θεραπεία θα αποτελέσει την πρόκληση για τους μελλοντικούς ερευνητές, αφού οι σημερινοί θα έχουν ολοκληρώσει την πλήρη ανάγνωση του γενετικού μας κώδικα.