Η γενετική του τύπου 1 σακχαρώδη διαβήτη

Ο σακχαρώδης διαβήτης προσβάλλει περίπου 366 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως προκαλώντας μικροαγγειακές και καρδιαγγειακές επιπλοκές. Το 10% περίπου των περιπτώσεων αφορά πάσχοντες από τύπου 1 διαβήτη και, με 3% αύξηση της συχνότητας ετησίως σε όλη την υφήλιο, ήδη το 2010 η συχνότητα είναι 40% υψηλότερη σε σχέση με το 1998.

Γράφει ο
Χρήστος Σπ. Μπαρτσόκας 
Παιδίατρος ΜΗΤΕΡΑ

Ο τύπου 1 διαβήτης είναι καθαρό παράδειγμα μιας πολύπλοκης πάθησης, η οποία προκύπτει από το συσχετισμό μεταξύ περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. Ήδη διαπιστώνεται η ύπαρξη ισχυρού γενετικού παράγοντα στον τύπου 1 διαβήτη, κυρίως λόγω της σύμπτωσης της νόσησης μεταξύ μονοζυγωτικών διδύμων και της εμφάνισης της νόσου και σε άλλα μέλη της οικογένειας, αλλά και του υψηλού κινδύνου εμφανίσεως στους αδελφούς.

Παρά το γεγονός ότι υφίσταται ένα ευρύ γενετικό στοιχείο στον τύπου 1 διαβήτη, η αποκάλυψη των γονιδίων που συμβάλλουν στη νόσο αποτελεί ακόμη μία πρόκληση. Εντυπωσιακές, όμως, υπήρξαν οι εξελίξεις στον τομέα της γενετικής του διαβήτη κατά τα τρία τελευταία χρόνια.

Οι πρόοδοι στις τεχνικές ανιχνεύσεως γενετικών νόσων επέτρεψαν στους ερευνητές να διερευνήσουν το ανθρώπινο γονιδίωμα για γονιδιακές παραλλαγές που συμβάλλουν σε κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Τέτοιες μελέτες ευρείας γονιδιακής συσχετίσεως αποκάλυψαν πολλές περιοχές του γονιδιώματος να συνδέονται ισχυρά και σταθερά με τον τύπου 1 διαβήτη.

Πολύ πρόσφατα ευρήματα είναι συνέπειες συνδυασμού σε μετααναλύσεις των αποτελεσμάτων πολλών μελετών από ανεξάρτητους ερευνητές, με τις οποίες αυξάνεται η ισχύς των πρόσθετων γενετικών παραλλαγών που συμβάλλουν στη γονιδιακή βλάβη.

Γονιδιακοί τόποι

Πριν από την περίοδο της ευρείας γονιδιακής ανάλυσης συσχετίσεως, μόνο πέντε γονιδιακοί τόποι είχαν πλήρως διευκρινιστεί ως έχοντες σχέση με τον τύπου 1 διαβήτη. Αν και είχαν περιγραφεί πολλά άλλα ύποπτα γονίδια, περαιτέρω έρευνες σε άλλα κέντρα δεν επιβεβαίωναν τις αρχικές διαπιστώσεις.

Από καιρό είχε καθιερωθεί η αντίληψη ότι περίπου το 50% του γενετικού κινδύνου για την ανάπτυξη τύπου 1 διαβήτη παρέχεται από την περιοχή του γονιδιώματος στο χρωματόσωμα 6p21, που περιλαμβάνει τα γονίδια τάξης II του HLA, και κυρίως το HLA – DRB1 – DQA1 και – DQB1. Τα γονίδια αυτά κωδικοποιούν τις λίαν πολυμορφικές πρωτεΐνες παρουσίασης αντιγόνου. Οι υπόλοιποι καθιερωμένοι γενετικοί τόποι, προ της εφαρμογής της ευρείας γονιδιωματικής ανάλυσης, ήταν τα γονίδια ινσουλίνης (INS), στο χρωματόσωμα 11p15, η κυτταροτοξική Τ-λεμφοκυτταρική πρωτεΐνη 4 (CTLA – 4), η πρωτεϊνική τυροσινική φωσφατάση, το χωρίς υποδοχέα γονίδιο 22 (PTPN22) στο χρωματόσωμα 1p13, ο υποδοχέας ιντερλευκίνης 2, και η πρωτεΐνη Α, σχετιζόμενη με τη ubiquitin (χρωματόσωμα 21q2.23). Το συστατικό γενετικής προδιάθεσης για διαβήτη μη σχετιζόμενο με το HLA οφείλεται σε σωρευτική επίδραση άγνωστου αριθμού άλλων γονιδίων. Από τα 20 και πλέον αναφερόμενα γονίδια ως συνδεόμενα με τον τύπου 1 διαβήτη, μόνο ένα έχει σαφώς αποδειχθεί. Καθορίζεται ως IDDM2 και αφορά στο γονίδιο ινσουλίνης, ενώ εμφανίζεται στο 5%-10% των οικογενειακών συσσωρεύσεων.

Όσον αφορά στην περιοχή των ποικίλου αριθμού παράλληλων – επαναλήψεων (VNTR) του γονιδίου της ινσουλίνης, είναι γνωστό ότι αποτελούν το μεσολαβητή της έκφρασης στο θύμο αδένα και στο πάγκρεας, ενώ οι πολυμορφισμοί στις 5΄ και 3΄ ρυθμιστικές περιοχές του CTLA – 4 μεταβάλλουν τη γονιδιακή έκφραση, και μάλιστα ο πολυμορφισμός A49G επιδρά στη μεταμεταφραστική διαδικασία.

Ο γενετικός τόπος της τάξης II των HLA (IDDM1) είναι ο σημαντικότερος γονιδιακός τόπος για τον κίνδυνο ή την προστασία για τον τύπου 1 διαβήτη, επειδή αφορά στο 40%-50% οικογενειακής ομαδοποίησης. Η εφαρμογή της ευρείας γονιδιωματικής ανάλυσης αποκάλυψε δεκάδες γενετικών τόπων του HLA που συμβάλλουν στην εμφάνιση τύπου 1 διαβήτη. Πρόσφατη μεταανάλυση αναγνώρισε 40 γονιδιακούς τόπους, στους οποίους περιλαμβάνονται νέες περιοχές. Η πλέον πρόσφατη και μεγάλη ευρεία γονιδιωματική ανάλυση για τον τύπου 1 διαβήτη ήταν του Bradfield και συν. (2011).
Γενικά η οικογενειακή συσσώρευση περιπτώσεων τύπου 1 σακχαρώδους διαβήτη και οι μελέτες διδύμων, σαφώς υποδεικνύουν την κατεύθυνση της γενετικής προδιάθεσης ως ενός σημαντικού παράγοντα για την εμφάνιση του τύπου 1 διαβήτη. Η σύμπτωση σε μονοζυγωτικά δίδυμα είναι μεγαλύτερη από 40% για την εμφάνιση του διαβήτη και περίπου 70% για νησιδιακή αυτοανοσία. Αντιθέτως, σε διζυγωτικούς διδύμους το ποσοστό αυτό είναι περίπου 5%, όσο δηλαδή και στους αδελφούς, ποσοστό μεγαλύτερο απ? όσο στο γενικό πληθυσμό. Είναι ενδιαφέρον ότι τα τέκνα των πασχόντων ανδρών με διαβήτη έχουν κίνδυνο εμφάνισης 6%-7%, περισσότερο από διπλάσιο από τα τέκνα πασχουσών μητέρων. Ως πιθανές εξηγήσεις θεωρούνται είτε πατρική αποτύπωση (σιώπηση είτε του μητρικού είτε του πατρικού αλληλίου) σε έναν ή περισσότερους γενετικούς τόπους ή επίδραση του μητρικού περιβάλλοντος ενδομητρίως.

Πρέπει να τονιστεί ότι ο τύπου 1 σακχαρώδης διαβήτης θεωρείται πολυπαραγοντική γενετική νόσος, διότι δεν ταιριάζει σε κάποια μορφή μενδελικής κληρονομικότητας. Αν και έχουν αναγνωριστεί διάφορα προδιαθεσικά γονίδια, η παρουσία τους θέτει σε κίνδυνο το άτομο για την εμφάνιση της νόσου σε σχέση με μη φορείς των γονιδίων αυτών, αλλά δε σημαίνει ότι αυτόματα το άτομο θα παρουσιάσει διαβήτη.

HLA – Μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας

Τα περισσότερο σημαντικά γονίδια για εμφάνιση διαβήτη ευρίσκονται στην περιοχή των HLA που εντοπίζεται στο χρωματόσωμα 6p21 στο μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας. Στην περιοχή αυτή χαρτογραφείται σχεδόν το ήμισυ του γενετικού κινδύνου για διαβήτη. Τα μέλη της οικογένειας των λίαν ομολόγων πρωτεϊνών, που αφορούν στην παρουσίαση αντιγόνων, είναι τα πλέον πολυμορφικά στο γονιδίωμα του ανθρώπου, και αυτό σημαίνει ότι υφίστανται πολλές ατομικές διαφορές για κάθε γονίδιο.

Όπως είναι γνωστό, το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας διαιρείται σε τρεις περιοχές (τάξεις I, II, και III), οι οποίες περιέχουν διάφορα γονίδια των HLA.

Ο τύπου 1 διαβήτη κυρίως σχετίζεται με την περιοχή της τάξης II των HLA, στην οποία κωδικοποιούνται τρεις πρωτεΐνες, η DR, η DQ και η DP. Καθεμία από τις πρωτεΐνες διαθέτει α και β αλυσίδες, που κωδικοποιούνται από γονίδια Α και Β, μόρια τα οποία εκφράζονται στην επιφάνεια των κυττάρων και παρουσιάζουν αντιγόνα στα CD4+ Τ-λεμφοκύτταρα. Η προδιάθεση για διαβήτη χαρτογραφείται κυρίως στα γονίδια DR και DQ. Κρίσιμη σημασία έχει το αμινοξύ της θέσης 57 στη β αλυσίδα του DQ. Αλλήλια που κωδικοποιούν άλλο αμινοξύ πλην του ασπαραγινικού οξέος στη θέση αυτή συμβάλλουν με υψηλό κίνδυνο για διαβήτη. Τα πλέον σημαντικά γονίδια είναι το DQB1*0302 και DQB1*0201, τα οποία αντιστοιχούν στο DR4 και στο DR3. Αλλήλια που κωδικοποιούν το ασπαραγινικό γενικά είναι ουδέτερα ή προστατευτικά. Το ισχυρό προστατευτικό DQB1*0602 με το αντιγόνο DR2 ευρίσκεται στο 15%-20% των Ευρωπαίων, ενώ σε λιγότερους από 1% πάσχοντες από τύπου 1 διαβήτη.

Επιγενετικές τροποποιήσεις

Ως προς τους μη γενετικούς παράγοντες που συμβάλλουν στην εμφάνιση του τύπου 1 διαβήτη, έχουν ενοχοποιηθεί περιβαλλοντικές επιδράσεις, όπως ιώσεις, διατροφικοί παράγοντες, ακόμη και η έλλειψη βιταμίνης D. Μέχρι σήμερα, όμως, κανείς από τους ανωτέρω παράγοντες δεν έχει αποδειχθεί σημαντικός για την αιτιολογία του τύπου 1 διαβήτη και, σε σύγκριση με τις πρόσφατες προόδους στην αποκάλυψη γονιδιακών πολυμορφισμών, οι μη γενετικοί παράγοντες παραμένουν γενικά ανεξιχνίαστοι.

Το ενδιαφέρον των ερευνητών έχει στραφεί στην επιγενετική ποικιλομορφία και τη συμβολή της στην αιτιολογία του μη γενετικού διαβήτη. Είναι γνωστό ότι επιγενετικές τροποποιήσεις, όπως μεθυλίωση του DNA και οι μεταμεταφραστικές τροποποιήσεις των ιστονών, είναι απαραίτητες για ποικιλία γονιδιωματικών διαδικασιών, στις οποίες περιλαμβάνονται η μεταγραφική ρύθμιση και η διατήρηση της γονιδιωματικής ακεραιότητας. Προσφάτως, διαπιστώθηκε ότι επιγενετικές επιδράσεις σχετίζονται και με μη νεοπλασματικά νοσήματα, όπως τα αυτοάνοσα, προκαλώντας ακόμη και μονοζυγωτικά δίδυμα, να καθίστανται επιγενετικά διαφορετικά.

Ο Rakyan και συν. με ευρεία επιγονιδιωματική ανάλυση για μεθυλίωση μελέτησαν 15 μονοζυγωτικούς διδύμους, εκ των οποίων μόνο ο ένας έπασχε από διαβήτη. Η μελέτη τους ανακάλυψε 132 γονιδιακές θέσεις.

Η απεμπλοκή επιγενετικών επιδράσεων από τη σύμπραξη γενετικής ή και περιβαλλοντικής ετερογένειας είναι σημαντικό εμπόδιο στην αποκάλυψη του αιτιολογικού ρόλου της επιγενετικής ποικιλομορφίας στην ανθρώπινη σύμπλοκη νόσο. Ο Rakyan και συν. ανέφεραν το πρώτο παράδειγμα επιγενετικής ποικιλομορφίας, που προηγείται της κλινικής νόσου και δε δικαιολογείται ούτε από γενετική ετερογένεια, φαρμακολογική θεραπεία ούτε από κυτταρική δυσλειτουργία απότοκο της νόσου.

Ήδη, από πολλών ετών αναγνωρίστηκαν ενδείξεις που συνδέουν το χρόνιο κυτταρικό stress με νόσους όπως π.χ. οι καρκίνοι, η καρδιαγγειακή νόσος, ο διαβήτης και οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις. Ασφαλώς, υφίστανται πολλές πιθανές αιτίες για τον τρόπο με τον οποίο το κυτταρικό stress προάγει νόσο, για παράδειγμα η κυτταροτοξικότητα, η μεταλλαξιογένεση, η διατάραξη του καταρράκτη της ενδοκυτταρικής σηματοδοτήσεως. Μία εξέλιξη χρόνιου stress δύναται να καθιερώσει ανώμαλες κυτταρικές καταστάσεις, που μπορούν να επιμένουν ακόμη και μετά την εξάλειψη ή τη μείωση του stress. Συνδυασμός γενετικών ή/και επιγενετικών μεταβολών που προκαλούνται κατά την περίοδο του stress, θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα μετατροπή της κυτταρικής μνήμης, που οδηγεί σε παθολογικές οντότητες. Οι επιγενετικοί μηχανισμοί, ως γνωστόν, θεωρούνται σημαντικοί για τη φυσιολογική κυτταρική λειτουργία, συμπύκνωση και οργάνωση της χρωματίνης, που επηρεάζεται από μεθυλίωση του DNA, την ποικιλία ιστονών και τις μεταμεταφραστικές τροποποιήσεις της, που βοηθούν να καθοριστούν τα προφίλ της γονιδιακής έκφρασης, που διατηρούν και καθορίζουν την κυτταρική ταυτότητα. Όσον αφορά στην απώλεια των β νησιδιοκυττάρων ως το κύριο χαρακτηριστικό του τύπου 1 διαβήτη, είναι γνωστό ότι η νόσος θεωρείται αυτοάνοση, και αφορά σε καταστροφή με τη μεσολάβηση των Τ- λεμφοκυττάρων, σε περιβάλλον χρόνιας φλεγμονής των β κυττάρων.

Νοέμβριος 2012