Η επιλογή βιολογικού παράγοντα στην αντιμετώπιση της νόσου Crohn

Γράφουν οι
Ηλίας Αλέξης Σκοτινιώτης
Γαστρεντερολόγος, Διευθυντής Γ’ Γαστρεντερολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ
Αθανάσιος Σιούλας
Γαστρεντερολόγος, Γ’ Γαστρεντερολογική Κλινική ΥΓΕΙΑ

Οι βιολογικοί παράγοντες έχουν αλλάξει τη διαχείριση των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου (IBD), συμπεριλαμβανομένης της νόσου Crohn (CD). Τα μονοκλωνικά αντισώματα κατά της α-υπομονάδας του παράγοντα νέκρωσης όγκων (anti-TNFa) αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας, με το infliximab να είναι το πρώτο εγκεκριμένο φάρμακο της κατηγορίας ήδη από το 1998. Έκτοτε, κι άλλοι anti-TNFa παράγοντες (adalimumab, certolizumab) έχουν προστεθεί στη φαρέτρα των γαστρεντερολόγων, με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά τους να έχει καταδειχθεί σε πλήθος μελετών.

Πρόσφατα, δύο επιπλέον μόρια χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με CD:

1. Το ustekinumab, ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της υπομονάδας ιντερλευκίνης (IL) p40, που είναι κοινή στην IL12/23, και
2. Το vedolizumab, ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του υποδοχέα του συμπλέγματος ιντεγκρίνης α4β7.

Καθώς οι θεραπευτικές δυνατότητες αυξάνονται, σημασία αποκτά η διαμόρφωση κριτηρίων επιλογής του κατάλληλου κάθε φορά φαρμάκου. Στη συνέχεια θα αναφερθούν επιγραμματικά στοιχεία από τη διαθέσιμη βιβλιογραφία και μια προσέγγιση σχετικά με την ορθή επιλογή του βιολογικού παράγοντα.

Βιβλιογραφικά δεδομένα συγκριτικών μελετών

Το 2016 οι Singh και συνεργάτες έδειξαν σε περισσότερους από 3.000 ασθενείς με CD, χωρίς προηγούμενη έκθεση σε βιολογικούς παράγοντες, πως το infliximab σχετίζεται με λιγότερες νοσηλείες, χειρουργικές επεμβάσεις και χρήση κορτικοειδών σε σύγκριση με το adalimumab και το certolizumab. Σε μια πρόσφατη post hoc ανάλυση κλινικών δοκιμών σύγκρισης, το infliximab έδειξε παρόμοια αποτελεσματικότητα με το ustekinumab ως αγωγή πρώτης γραμμής.

Η συγκεντρωτική ανάλυση 4 κλινικών δοκιμών (EXTEND, UNITY, VERSIFY, CPT-13 BIOSIMILAR), η οποία παρουσιάστηκε στο συνέδριο της European Crohn᾽s Colitis Organization το 2022, επιβεβαίωσε ότι το infliximab επιτυγχάνει υψηλότερο ποσοστό ενδοσκοπικής επούλωσης στο πρώτο έτος σε σύγκριση με το adalimumab, το ustekinumab και το vedolizumab, αλλά μόνο σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε βιολογικούς παράγοντες.

Ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς με CD, το vedolizumab επηρεάζεται αρνητικά από προηγούμενη έκθεση σε anti-TNFa. Μια πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση στη CD, που περιλάμβανε και το ustekinumab, κατέληξε πως το infliximab ή το adalimumab είναι οι καλύτεροι παράγοντες πρώτης γραμμής και το ustekinumab προτιμώμενος παράγοντας δεύτερης γραμμής επί προηγούμενης έκθεσης σε anti-TNFa.

Εξατομικευμένη επιλογή βιολογικού παράγοντα

Η εξατομίκευση της θεραπείας της CD βασίζεται στην προηγούμενη έκθεση σε φάρμακα, την προηγούμενη ανταπόκριση, το προφίλ ασφάλειας, τις συννοσηρότητες και τις προτιμήσεις του ασθενούς και τον κίνδυνο για μακροχρόνιες επιπλοκές.

1. Προηγηθείσα έκθεση σε βιολογικό παράγοντα

Η πρωτογενής μη ανταπόκριση σε ένα anti-TNFa βρέθηκε να είναι αρνητικός προγνωστικός παράγοντας για την αποτελεσματικότητα της επόμενης θεραπείας με vedolizumab. Οι αλληλουχίες θεραπείας πρώτης και δεύτερης γραμμής έχουν παρουσιαστεί στην προηγούμενη ενότητα. Τα δεδομένα είναι λίγα σχετικά με την τρίτη γραμμή θεραπείας μετά από διπλή έκθεση σε anti-TNFa. Μια αναδρομική σειρά 67 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με anti-TNFa 3ης γραμμής ανέφερε χαμηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης στους 6 μήνες. Μια πρόσφατη πολυκεντρική αναδρομική μελέτη αξιολόγησε την έκβαση ασθενών με CD που απέτυχαν στη θεραπεία με anti-TNFa και είτε vedolizumab είτε ustekinumab. Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας το ποσοστό ύφεσης ήταν 30,7%, ενώ το ποσοστό χειρουργικής επέμβασης ήταν 23,5%.

2. Προφίλ ασθενούς

Επί ήπιας νόσου, το προφίλ ασφάλειας του βιολογικού παράγοντα είναι καθοριστικό στη λήψη απόφασης. Ο κίνδυνος για λοιμώξεις ή λεμφώματα είναι υψηλότερος σε ηλικιωμένους και υποσιτισμένους ασθενείς. Παρ᾽ όλα αυτά, θεωρείται πως όλοι οι βιολογικοί παράγοντες, όταν ενδείκνυνται, μπορούν να χορηγούνται με ασφάλεια σε όλους τους πληθυσμούς.

Σε σχέση με την ηλικία έναρξης βιολογικού παράγοντα και το φύλο, παλαιότερες μελέτες έδειξαν πως η έναρξη σε μικρότερη ηλικία συσχετίστηκε με καλύτερη ανταπόκριση, ενώ άλλες δεν βρήκαν διαφορές στην απόκριση ανάλογα με την ηλικία ή το φύλο. Ελάχιστες διαθέσιμες αναφορές για το ustekinumab και το vedolizumab επίσης δεν έδειξαν διαφορές στα ποσοστά επίτευξης ύφεσης ανάμεσα στον γενικό πληθυσμό και ειδικές ομάδες, όπως τα παιδιά και οι ηλικιωμένοι.

Παραμένει ασαφές εάν η παχυσαρκία επηρεάζει την ανταπόκριση στις βιολογικές θεραπείες. Οι Dai et al παρατήρησαν υψηλότερο ποσοστό αποτυχίας της θεραπείας σε UC, αλλά όχι σε ασθενείς με CD και υψηλότερο BMI. Δεν υπάρχουν αξιόλογα δεδομένα για τους άλλους βιολογικούς παράγοντες σε παχύσαρκους.

Δύο μελέτες διερεύνησαν την επίδραση των βιολογικών παραγόντων στη σαρκοπενία: η πρώτη ανέφερε βελτίωση του όγκου και της δύναμης των τετρακέφαλων μυών σε ασθενείς με CD μετά από 25 εβδομάδες θεραπείας με infliximab, ενώ οι Csontos et al παρατήρησαν ότι οι ασθενείς με CD που λάμβαναν anti-TNFa είχαν βελτίωση στον δείκτη μάζας χωρίς λίπος στις 12 εβδομάδες.

3. Χαρακτηριστικά νόσου, γενετικοί παράγοντες και εξωεντερικές εκδηλώσεις

Η βραχεία διάρκεια της νόσου έχει από παλιά συσχετιστεί με καλύτερη ανταπόκριση στο infliximab, καθώς και σε άλλους anti-TNFa παράγοντες. Μια μετα-ανάλυση 6.168 ασθενών με CD επιβεβαίωσε αυτήν την παρατήρηση και για τα golimumab και vedolizumab. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με το ustekinumab στην πρώιμη CD. Σε μια αναδρομική παιδιατρική κοόρτη, που υποβλήθηκε σε θεραπεία με ustekinumab, το ποσοστό ύφεσης ήταν 61,1% σε ασθενείς παρά την προηγούμενη αποτυχία του anti-TNF, υποδηλώνοντας καλή αποτελεσματικότητα με αυτόν τον παράγοντα στην πρώιμη νόσο.

Με βάση τη συμπεριφορά της νόσου, καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται σε CD με anti-TNFa παράγοντες σε ασθενείς με φλεγμονώδη μορφή νόσου (Β1 σύμφωνα με την ταξινόμηση του Μόντρεαλ), σε σύγκριση με τη στενωτική (Β2) ή τη συριγγοποιό (Β3) μορφή.

Πρόσφατες μελέτες έχουν συνδέσει τον κίνδυνο ανάπτυξης αντισωμάτων έναντι βιολογικών θεραπειών με το HLA προφίλ των ασθενών. Μένει να φανεί το αν τέτοιες πληροφορίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν προοπτικά για τον εντοπισμό ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο να αναπτύξουν αντισώματα έναντι θεραπευτικών παραγόντων.

Οι εξωεντερικές εκδηλώσεις (ΕΙΜ) εμφανίζονται στους μισούς ασθενείς με IBD και αντιπροσωπεύουν σημαντική αιτία νοσηρότητας και αναπηρίας. Μεταξύ των EIM, οι αρθρικές εκδηλώσεις είναι οι πιο συχνές και, με βάση τα δεδομένα, οι anti-TNFa αποτελούν τη βέλτιστη θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπισή τους. Ενδέχεται, όμως, κι άλλοι βιολογικοί παράγοντες (π.χ. ustekinumab) να βοηθούν μέσω του ελέγχου της εντερικής φλεγμονής. Όσον αφορά στις δερματολογικές εκδηλώσεις, το οζώδες ερύθημα ακολουθεί τις εξάρσεις της νόσου ανταποκρινόμενο στις θεραπείες επαγωγής της ύφεσης, ενώ το γαγγραινώδες πυόδερμα μπορεί να συνοδεύει και περιόδους υφέσεων και ανταποκρίνεται σε θεραπεία με anti-TNFa. Αναφορές περιστατικών και μια πρόσφατη ανασκόπηση υποδηλώνουν ότι οι δερματικές βλάβες της IBD μπορεί να ανταποκρίνονται στα νεότερα φάρμακα για την IBD (ustekinumab και λιγότερο vedolizumab). Η ραγοειδίτιδα φαίνεται επίσης να ανταποκρίνεται σε anti-TNFa παράγοντες, ενώ καμία βιολογική θεραπεία δεν έχει δείξει αποτελεσματικότητα στην πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα.

Σε ασθενείς με συριγγοποιό νόσο, μετά τον έλεγχο της πυελικής σήψης, μπορεί να χορηγηθεί βιολογική θεραπεία. Τα καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται με anti-TNFa παράγοντες. Μεταξύ αυτών, μόνο το infliximab έχει αξιολογηθεί σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου.

Όσον αφορά τα άλλα βιολογικά, οι υποαναλύσεις τυχαιοποιημένων δοκιμών έδειξαν αποτελεσματικότητα των adalimumab, vedolizumab και ustekinumab, ωστόσο ο αριθμός των ασθενών είναι περιορισμένος.

Συμπεράσματα

Από τα παραπάνω είναι εμφανές πως η παροχή εξατομικευμένης θεραπείας της IBD με την επιλογή βιολογικών φαρμάκων είναι πολυπαραγοντική απόφαση. Το ιδανικό φάρμακο θα πρέπει να συνδυάζει ταχύ και αποτελεσματικό έλεγχο των συμπτωμάτων, καλή επίδοση στην επίτευξη των προκαθορισμένων στόχων, καθώς και βέλτιστο μακροπρόθεσμο προφίλ ασφαλείας.

Οι τρέχουσες μελέτες θα βοηθήσουν στην ανάπτυξη σχετικών κατευθυντήριων οδηγιών, εν όψει μάλιστα και των νέων μικρών μορίων που θα εμπλουτίσουν τις θεραπευτικές μας δυνατότητες.

Bιβλιογραφία

Juillerat P, Grueber MM, Ruetsch R, et al. Positioning biologics in the treatment of IBD: A practical guide – Which mechanism of action for whom? Curr Res Pharmacol Drug Discov 2022; 3: 100.104.

Sands BE, Irving PM, Hoops T. et al. Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in moderate to severe Crohn’s disease: The SEVUE study. Gastroenterology 2021; 161: e30-e31.

Hazlewood GS, Rezaie A, Borman M, et al. Comparative effectiveness of immunosuppressants and biologics for inducing and maintaining remission in Crohn’s disease: a network meta-analysis. Gastroenterology 2015; 148: 344-354.

Singh S, Fumery M, Sandborn WJ, et al.  Systematic review and network meta-analysis: first- and second-line biologic therapies for moderate-severe Crohn’s disease. Aliment Pharamcol Ther 2018; 48: 394-409.

Kassouri L, Amiot A, Kirchgesner J, et al. The outcome of Crohn’s disease patients refractory to anti-TNF and either vedolizumab or ustekinumab. Dig Liver Dis 2020; 52: 1.148-1.155.

Ben-Horin S, Novack L, Mao R, et al. Efficacy of Biologic Drugs in Short-Duration Versus Long-Duration Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and an Individual-Patient Data Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Gastroenterology 2021; 162: 482-494.

Νοέμβριος 2022