H Βραχυθεραπεία στον εντοπισμένο προστατικό καρκίνο υψηλού κινδύνου

Η βραχυθεραπεία, (εμφύτευση ραδιενεργών κόκκων Ι125 ή Pd103), από το 1995 καθιερώθηκε επισήμως ως η 3η μέθοδος ριζικής αντιμετώπισης του εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη, καταρχήν ως μονοθεραπεία, στην ομάδα χαμηλού κινδύνου και εν συνεχεία υπό την συνδυαστική μορφή, για την ομάδα υψηλού κινδύνου, (κλινικό στάδιο T2c-T3, Gleason score > 8, PSA > 20ng/ml).

Γράφει o
Ντούνης Αθανάσιος 
Ουρολόγος

Για την ομάδα αυτή, η χειρουργική είχε περιορισμένο ρόλο, αφού είναι δεδομένο ότι υπάρχει εξωκαψική επέκταση της νόσου σε υψηλό ποσοστό και ο ριζικός χειρουργικός καθαρισμός είναι προβληματικός. Η εξωτερική ακτινοβολία για τρείς δεκαετίες παίζει πρωταρχικό ρόλο στη θεραπεία και ιδιαίτερα μετά τις εφαρμογές των νεότερων τεχνικών 3D CRT, IMRT1

Η έλευση της βραχυθεραπείας (ενδοϊστική εμφύτευση) έχει αλλάξει εντυπωσιακά τη στρατηγική της αντιμετώπισης της ομάδας αυτής υπό την συνδυαστική μορφή της (εμφύτευση + εξωτ. ακτινοβολία 45-52,5 Gy χωρίς ή με ορμονικούς χειρισμούς). Η επιλογή της μεθόδου αντιμετώπισης σχετίζεται όχι μόνο με ιατρικά αλλά και με προσωπικά κριτήρια του ασθενούς, αφού η τελική απόφαση ανήκει πάντοτε στον ίδιο τον ασθενή.

Κλινικά δεδομένα

Στην ομάδα υψηλού κινδύνου στο 50-70% των περιπτώσεων υπάρχει διήθηση της κάψας, των σπερματοδόχων κύστεων, περινευριδιακή διήθηση, ή και υποκλινικές λεμφαδενικές μεταστάσεις. Με δεδομένο ότι η δράση των ραδιενεργών κόκκων περιορίζεται στα 3-5 mm πέραν της κάψας, η βραχυθεραπεία ως μονοθεραπεία είναι ανεπαρκής για την ομάδα αυτή των ασθενών και χρειάζεται επιπλέον ενίσχυση.

Η περιορισμένη συμπληρωματική εξωτερική ακτινοβολία (45-52,5 Gy) έρχεται να συμπληρώσει την αναγκαιότητα αυτή που είναι απαραίτητη για την καταστροφή των μικροδιηθήσεων και μικρομεταστάσεων της περιοχής. Η σπουδαιότητα της υψηλής δοσολογίας στην ακτινοθεραπεία του προστατικού καρκίνου έχει τεκμηριωθεί από πολλές παρατηρήσεις και μελέτες, τόσο για την εξωτερική ακτινοβολία 3D CRT όσο και για τη βραχυθεραπεία2,3,4

Οι μελέτες RTOG κατέγραψαν βελτίωση των ποσοστών τόσο της ειδικής επιβίωσης της νόσου όσο και της όλης επιβίωσης στην ομάδα υψηλού Gleason score ασθενών που έλαβαν υψηλές δόσεις ακτινοβολίας. Η υψηλή δοσολογία είναι το κύριο στοιχείο της βελτίωσης των ποσοστών ελευθέρων βιοχημικής υποτροπής ασθενών3

Οι στόχοι της συμπληρωματικής εξωτερικής ακτινοβολίας στη βραχυθεραπεία είναι:

– Κάλυψη της γύρω περιοχής του προστάτη και πέραν της κάψας 5-10 mm.

– Κάλυψη των σπερματοδόχων κύστεων, τουλάχιστον της εγγύτερης μοίρας προς τον προστάτη.

– Κάλυψη των υποκλινικών λεμφαδενικών διηθήσεων της πυέλου.

– Αύξηση της χορηγούμενης δόσης στον προστατικό αδένα.

– Κάλυψη των καρκινικών εστιών του αδένα που πιθανόν δεν καλύφθηκαν επαρκώς με την εμφύτευση.

H πλήρης ακτινοβολία με υψηλή δοσολογία όλου του αδένα συνεπάγεται και την πλήρη καταστροφή των περιοχών υγιούς προστατικού επιθηλίου ( in situ ριζική προστατεκτομή) που δυνητικά αποτελούν το υπόστρωμα ανάπτυξης νέας νεοπλασματικής εστίας στο μέλλον. Ένα δεύτερο στοιχείο, εκτός της εξωτερικής ακτινοβολίας που παίζει σημαντικό ρόλο στη βελτίωση των αποτελεσμάτων της βραχυθεραπείας στον υψηλού κινδύνου προστατικό καρκίνο, είναι η προσθήκη των ορμονικών χειρισμών πριν ή μετά την εμφύτευση.

Με τη χορήγηση των ορμονών επέρχεται συρρίκνωση όχι μόνο του νεοπλασματικού ιστού αλλά και του φυσιολογικού προστατικού αδένα. Η λογική του αντιανδρογονικού αποκλεισμού ως συμπληρωματικής αγωγής είναι η εκρίζωση της υπολειμματικής νόσου τοπικά ή σε απομακρυσμένες θέσεις μετά την ακτινοβολία5. Ο Bolla και συνεργάτες. υποστηρίζουν ότι αυτό οφείλεται στη νέκρωση των μικρομεταστάσεων αλλά και στη δραστηριοποίηση του φαινομένου της απόπτωσης, ενώ άλλοι δέχονται ότι τα ευνοϊκά αποτελέσματα δεν οφείλονται στην αύξηση της ευαισθησίας αλλά της συνέργειας των δύο αυτών παραγόντων5. Τα ποσοστά διαφοράς των αποτελεσμάτων χωρίς ή με προσθήκη ορμονών είναι σημαντικά και κυμαίνονται από 10-30% (βιοχημικός ή βιοψικός έλεγχος).

Ως τελικό συμπέρασμα προκύπτει ότι ο συνδυασμός της βραχυθεραπείας με ακτινοβολία και ορμονοθεραπεία βελτιώνει την ελεύθερη επιβίωση αλλά και τη συνολική επιβίωση των ασθενών.

Συνδυασμός βραχυθεραπείας και χημειοθεραπείας

Η εμπειρία από το συνδυασμό αυτό είναι περιορισμένη. Οπωσδήποτε όμως τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να βαίνουν παράλληλα με τα δεδομένα της εξωτερικής ακτινοβολίας. Μελέτες που συνδυάζουν βραχυθεραπεία με 5 Fluorouracil, Decetaxel αλλά και Vinblastine, Estramustine βρίσκονται σε εξέλιξη.

Οι προοπτικές φαίνονται να είναι θετικές, σε συνδυασμό μάλιστα με ορμονικούς χειρισμούς και συμπληρωματική εξωτερική ακτινοβολία.

Ιδιαίτερες εφαρμογές

Βραχυθεραπεία στην τοπική υποτροπή μετά πλήρη εξωτερική ακτινοβολία ή ως επαναληπτική βραχυθεραπεία. Η διεθνής εμπειρία είναι περιορισμένη. Χορηγείται δόση ακτινοβολίας 120 Gy ή Ι Ι25 ή 90 Pd103 σε συνδυασμό με ορμονικούς χειρισμούς. Στην 5ετία ποσοστό 47-58% των ασθενών είναι ελεύθεροι βιοχημικής υποτροπής. Οι παρενέργειες είναι σημαντικές, αν και είναι στατιστικά κατώτερες συγκρινόμενες με τις παρενέργειες που παρατηρήθηκαν στην περίπτωση εφαρμογής των εναλλακτικών τρόπων αντιμετώπισης, δηλαδή σωστική ριζική προστατεκτομή ή κρυοθεραπεία.

Βραχυθεραπεία επί τοπικής υποτροπής κατόπιν ριζικής προστατεκτομής

Η εμφύτευση των ραδιενεργών κόκκων στην προκειμένη περίπτωση δεν ενδείκνυται, λόγω ασαφών ορίων του όγκου στόχου, συνεπεία έλλειψης συγκεκριμένης κάψας της νεοπλασματικής εστίας. Στην περίπτωση αυτή προτείνεται η πρόσκαιρη βραχυθεραπεία υπό μορφή μεταφόρτισης υψηλού βαθμού δόσης ραδιενεργού Ιριδίου (Ir192). Η εμπειρία είναι περιορισμένη, προέρχεται κυρίως από τη Γερμανία και οι πρώτες ενδείξεις είναι αισιόδοξες.

Συγκριτικά αποτελέσματα

Τα πρώτα αποτελέσματα της 10ετούς συνδυαστικής βραχυθεραπείας για την ομάδα υψηλού κινδύνου ασθενών χωρίς ορμονικούς χειρισμούς, έδειξαν ότι η επιβίωση χωρίς βιοχημική υποτροπή ήταν στην 5ετία 82% και στη 10ετία 79% (κριτήρια ΑSTRO)7 και πρόσφατες εργασίες δείχνουν ανάλογα ποσοστά επιτυχίας3,8,9.

Τα βιβλιογραφικά δεδομένα για τη ριζική προστατεκτομή ποικίλλουν. Ο Zagars και συνεργάτες. από το MD Anderson Cancer Centre μετά συνδυαστική ριζική προστατεκτομή, (προσθήκη εξωτερικής ακτινοβολίας και αντιανδρογόνα), αναφέρει το 67% των ασθενών στην 10ετία ότι ήταν ελεύθεροι βιοχημικής υποτροπής10. Οι Akdum και Crawford σε άρθρο ανασκόπησης για τον υψηλού κινδύνου εντοπισμένο Τ1 Τ2 προστατικό καρκίνο αναφέρουν ποσοστά ελευθέρων βιοχημικής επιβίωσης κάτω του 50% των ασθενών στη 10ετία, μετά ριζική προστατεκτομή11.

Πρόσφατα επανήλθε το ενδιαφέρον για τη ριζική προστατεκτομή με αναφερόμενα ικανοποιητικά αποτελέσματα ελευθέρας επιβίωσης αλλά και με ορισμένα ερωτηματικά. Το θέμα βρίσκεται στο ενδιαφέρον ορισμένων κέντρων και αναμένονται νεότερες σχετικές δημοσιεύσεις.

Για την εξωτερική ακτινοβολία τα αποτελέσματα κυμαίνονται μεταξύ 30 – 50% στη 10ετία. Ο Zelefsky σε εμπεριστατωμένη μελέτη 416 ασθενών υψηλού κινδύνου χορηγώντας υψηλή δόση ακτινοβολίας IMRT είχε ποσοστά επιτυχίας στην 5ετία για δόση 81Gy 67%, ενώ στη δόση 75,6 Gy το ποσοστό κατήλθε στο 43%

Συμπεράσματα

Τα αναφερόμενα ποσοστά επιβίωσης ελεύθερης βιοχημικής υποτροπής στο 80% των ασθενών στη 10ετία από διαφόρους συγγραφείς είναι ένα σταθερό σημείο αναφοράς για την αιτιολογημένη επιλογή της βραχυθεραπείας ως μεθόδου αντιμετώπισης του εντοπισμένου προστατικού καρκίνου υψηλής επικινδυνότητας και σε σχέση βέβαια με τις ηπιότερες παρενέργειες της μεθόδου. Αντίστοιχα ανάλογο πλατό επιτυχίας για τη χειρουργική ή εξωτερική ακτινοβολία ελλείπει ή είναι ακαθόριστο.

Αν και η χειρουργική κοινότητα απαιτεί ακόμη περισσότερα χρόνια για την τελική αξιολόγηση της βραχυθεραπείας, ήδη πλησιάζουμε τη 15ετία, σημείο καμπής της αξιοπιστίας των αποτελεσμάτων και οι επιφυλάξεις έχουν περιοριστεί εντυπωσιακά αφού έχουν ξεπεραστεί από την πραγματικότητα.

Στις ΗΠΑ πλέον του 60% των ασθενών με εντοπισμένο προστατικό καρκίνο προτιμά σήμερα τη βραχυθεραπεία. Νέα κέντρα ιδρύονται σε όλες τις χώρες και συνεχώς νέες εμπειρίες προστίθενται με σοβαρές επιστημονικές ανακοινώσεις που υπογραμμίζουν τόσο τον πολύ ικανοποιητικό έλεγχο της νόσου όσο και τον αποδεκτό βαθμό των παρενεργειών.

Βιβλιογραφία

1. Swanson G. Management of Locally Advanced Prostate Cancer. J. Urol. 2006, 176: S 34-54
2. Zelefsky et al. HDR delivered by IMRT improves the outcome of localized prostate cancer. J Urol. 2001, 166: 876
3. Stock R. et al. Changing the patterns of failure for high risk prostate cancer patients by optimizing local control. I J.ROBP 2006, 66: 389-94
4. Critz A. et al. Simultaneous irradiation for prostate cancer intermediate results with modern techniques.J Urol 2000, 169: 738-743
5. Βαρβέρης Χ. και συν. Ορμονο-χημειο-θεραπευτικοί χειρισμοί σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία (εξωτ./ ενδοϊστική) στον καρκίνο του προστάτη. Αντιμετώπιση της Τ1-Τ2 νόσου. Ελληνική Ογκολογία 2004, 40: 303-315
6. Bolla M. et al. Long term results with immediate androgen suppression end external irradiation in patiets with locally advanced prostate cancer (an EORTIC study) a phase III randomised trial. Lancet 2002, 13: 103-108
7. Ragde H. et al. Ten years DFS after transperineal guided I125 brachy with, without EBR in the treatment of patients with clinically localized low to high grade prostate carcinoma. Cancer 1998, 83: 989
8. Merrick G.et al.Permanent interstitial brachytherapy for the management of carcinoma of the prostate gland. J Urol. 2003, 169: 1643-1952
9. Dattoli M. et al.Biochemical failure rates combination external beam radiation and Palladium103 boost for clinically high risk localized prostate cancer. Int. J. ROBP 2002, 52: supl.(11): 38
10. Zagars G. et al. Addition of radiation therapy to androgen ablation improves outcomes for subclinically node positive prostate cancer. Urology 2001, 58: 233
11. Akduman B. et al. The management of high risk prostate cancer. J Urol. 2003, 169: 1993-99.

Ιούνιος 2007