Γενετικά αίτια αυξημένης αυχενικής διαφάνειας κατά την κύηση

Η υπερηχογραφική απεικόνιση της υποδόριας συσσώρευσης υγρού στον αυχένα του εμβρύου ορίζεται ως αυξημένη αυχενική διαφάνεια (ΑΔ).

Γράφουν οι
Αναστασία Σπρινγκ
Γεωργία Χριστοπούλου
Θωμαΐς Τσεβά 
Σταυρούλα Χριστοπούλου
Ζακλίν Ντόνοχιου
Μαργαρίτα Καρκαλέτση
Ευαγγελία Μανίσαλη
Βούλα Βελισσαρίου
Τμήμα Γενετικής και Μοριακής Βιολογίας MHTEΡΑ

 Η μέτρησή της κατά την 11η-14η εβδομάδα της κύησης αποτελεί εξαιρετικό δείκτη χρωμοσωματικών ανωμαλιών όπως τα σύνδρομα Down, Edwards, Patau και Turner, ενώ γενικότερα η αυξημένη τιμή της είναι δυνατόν να σχετίζεται με δυσμενή έκβαση της κύησης. Από το σύνολο των 4.577 δειγμάτων χοριακών λαχνών, τα οποία επεξεργάστηκε το Τμήμα μας στο διάστημα 2006-2012, τα 931 (20,4%) είχαν ως κυριότερη παραπομπή την αυξημένη ΑΔ. Στα 139 (14,9%) από αυτά ανιχνεύθηκε κάποια χρωμοσωματική ανωμαλία εμφανής στον καρυότυπο. Επί φυσιολογικού καρυοτύπου παραμένει όμως κίνδυνος για την παρουσία μεμονωμένων ανωμαλιών, ενδομήτριου θανάτου και παρουσίας γενετικού συνδρόμου.

Υπάρχει ένας μακρύς κατάλογος συνδρόμων, που είναι δυνατόν να σχετίζονται με την αύξηση της ΑΔ. Για να αποκλειστούν τα περισσότερα από αυτά, είναι δυνατόν να εφαρμοστεί ο έλεγχος για την ανίχνευση συνδρόμων μικροελλειμμάτων/μικροδιπλασιασμών με τη μοριακή μέθοδο MLPΑ (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) ή, για μεγαλύτερη πληροφόρηση, ο μοριακός καρυότυπος (array CGH). Τέλος, με τη σωστή υπερηχογραφική παρακολούθηση και εφόσον το έμβρυο δεν παρουσιάζει κανένα εύρημα και η ΑΔ υποστρέψει, ο κίνδυνος επιπλοκών τόσο στην κύηση όσο και κατά την περιγεννητική περίοδο, δεν είναι μεγαλύτερος από εκείνον τον οποίον έχουν τα έμβρυα στο γενικό πληθυσμό.

Αυξημένη αυχενική διαφάνεια

Η αυξημένη ΑΔ του πρώτου τριμήνου της κύησης υποχωρεί ή εξελίσσεται σε αυχενικό οίδημα/κυστικό ύγρωμα, με την παρουσία ή όχι γενικευμένου ύδρωπα κατά το δεύτερο τρίμηνο. Η βέλτιστη ηλικία κύησης για τη μέτρηση της τιμής της ΑΔ είναι το διάστημα από την 11η έως τη 13η εβδομάδα της κύησης, όταν το κεφαλουραίο μήκος (CRL) του εμβρύου κυμαίνεται μεταξύ 45 και 84 mm. Η μέτρηση μέσα σ? αυτό το χρονικό διάστημα της κύησης είναι κατά 98%-100% ακριβής λόγω της θέσης που έχει το έμβρυο (κάθετη).

Η ετερογένεια των καταστάσεων που σχετίζονται με την αυξημένη ΑΔ δείχνει ότι πιθανότατα η συσσώρευση υγρού στον αυχένα του εμβρύου δεν οφείλεται σε έναν μόνο μηχανισμό. Πιθανοί μηχανισμοί είναι η καρδιακή δυσλειτουργία, η συμφόρηση αγγείων στο κεφάλι και τον αυχένα, η διαταραχή της σύστασης του εξωκυττάριου υγρού, η ανώμαλη ή καθυστερημένη ανάπτυξη του λεμφικού συστήματος, η εμβρυϊκή αναιμία ή υποπρωτεϊναιμία και η διαταραχή στην κυκλοφορία της λέμφου λόγω μείωσης των κινήσεων του εμβρύου, όπως συμβαίνει σε περιπτώσεις νευρομυϊκών διαταραχών.

Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, η τιμή της ΑΔ αναφέρεται ως αυξημένη όταν ξεπερνά την 95η εκατοστιαία θέση ή αλλιώς τα 2,5 χιλ. Η μέτρηση της ΑΔ αποτελεί εξαιρετικό δείκτη παρουσίας χρωμoσωματικών ανευπλοειδιών στο έμβρυο, είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό με βιοχημικές διαταραχές και προχωρημένη αναπαραγωγική ηλικία της εγκύου (ΠΑΗ). Η συσχέτιση της αυξημένης ΑΔ με δυσμενή έκβαση της κύησης έχει ανασκοπηθεί στη διεθνή βιβλιογραφία και μάλιστα ο κίνδυνος αυξάνεται εκθετικά όσο αυξάνεται η τιμή της.

Επί φυσιολογικού καρυοτύπου παραμένει ο κίνδυνος ενδομήτριου θανάτου, μεμονωμένων ανωμαλιών και παρουσίας γενετικού συνδρόμου στο έμβρυο. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι, από την πείρα των προηγούμενων ετών, με τη σωστή υπερηχογραφική παρακολούθηση, εφόσον το έμβρυο δεν παρουσιάσει κανένα εύρημα και η αυξημένη ΑΔ υποστρέψει, ο κίνδυνος επιπλοκών στην κύηση και την περιγεννητική περίοδο δε διαφέρει από εκείνον που έχουν τα έμβρυα που ανήκουν στο γενικό πληθυσμό.

Αυξημένη αυχενική διαφάνεια και χρωμοσωματικές ανευπλοειδίες του εμβρύου

Η αυξημένη ΑΔ αποτελεί σημαντικό δείκτη κυρίως για τα εξής χρωμοσωματικά σύνδρομα: το σύνδρομο Down (τρισωμία 21), το σύνδρομο Edwards (τρισωμία 18), το σύνδρομο Patau (τρισωμία 13) και το σύνδρομο Turner (μονοσωμία Χ), καθώς επίσης και για τριπλοειδίες.

Το Τμήμα μας τα τελευταία έξι έτη επεξεργάστηκε συνολικά 4.577 δείγματα χοριακών λαχνών (CV: chorionic villi). Όπως φαίνεται στο σχήμα 1, το ποσοστό των δειγμάτων με αυξημένη ΑΔ ανήλθε σε 931/4.577 (20,4%). Από αυτά, τα 792/931 (86,1%) είχαν φυσιολογικό καρυότυπο, ενώ τα 139/931 (14,9%) είχαν χρωμοσωματική ανωμαλία εμφανή στον καρυότυπο.

Το είδος της χρωμοσωματικής ανωμαλίας που διαγνώστηκε στα 139 δείγματα με αυξημένη ΑΔ φαίνεται στο σχήμα 2. Σε άνω των 60% των δειγμάτων (88/139) διαγνώστηκε τρισωμία 21, ενώ στο 20% περίπου (26/139) τρισωμία. Τα αποτελέσματά μας συμφωνούν με αυτά στη διεθνή βιβλιογραφία. Υπολογίζοντας το μέσο όρο της τιμής της ΑΔ για τις συχνότερες χρωμοσωματικές ανωμαλίες και συγκρίνοντας τις τιμές αυτές με τις αντίστοιχες κατά Νικολαΐδη (σχήμα 3), παρατηρούμε πως οι μέσοι όροι της ΑΔ για την τρισωμία 21 σχεδόν ταυτίζονται, ενώ οι διαφορές που παρατηρούνται στις υπόλοιπες χρωμοσωματικές ανευπλοειδίες είναι πιθανόν να οφείλονται στο σχετικά μικρό αριθμό των περιπτώσεων.

Αυξημένη αυχενική διαφάνεια σε έμβρυο με φυσιολογικό καρυότυπο
Έχει δημοσιευτεί ένας μακρύς κατάλογος γενετικών συνδρόμων στα οποία έχει παρατηρηθεί αυξημένη ΑΔ και τα οποία δεν ανιχνεύονται με το συμβατικό καρυότυπο. Ωστόσο, παραμένει αναπάντητο το ερώτημα κατά πόσον η αυξημένη ΑΔ έχει πραγματική σχέση με κάποια από τα σύνδρομα αυτά ή αν πρόκειται για τυχαίο εύρημα. Για να βρει κανείς την απάντηση θα πρέπει να ανατρέξει στους φυσιολογικούς μηχανισμούς συσσώρευσης λέμφου στον αυχένα, καθώς και στα παθοφυσιολογικά αίτια αύξησης της ΑΔ.

Επιχειρείται να συσχετιστούν ορισμένοι μηχανισμοί με κάποια από τα γενετικά σύνδρομα. Έτσι, η καρδιακή δυσλειτουργία ως αίτιο της αυξημένης ΑΔ συνδέεται με τα σύνδρομα που εμφανίζουν καρδιακές ανωμαλίες, όπως τα σύνδρομα Noonan και DiGeorge. Η τροποποίηση της σύνθεσης της εξωκυττάριας ουσίας εξηγεί το εύρημα σε γενετικά σύνδρομα που σχετίζονται με διαταραχές του κολλαγόνου (achondrogenesis type II, Nance-Sweeney syndrome, osteogenesis imperfecta type II κ.ά.) και των υποδοχέων των αυξητικών παραγόντων των ινοβλαστών (FGFRs) (αχονδροπλασία, θανατηφόρος δυσπλασία κ.ά.). Η ανεπαρκής απομάκρυνση της λέμφου συνδέει το εύρημα με το σύνδρομο Noonan και, τέλος, οι μειωμένες εμβρυϊκές κινήσεις συσχετίζουν την αυξημένη ΑΔ με νευρομυϊκές διαταραχές, όπως τη νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA-Spinal Muscular Atrophy). Ωστόσο, η σπανιότητα των συνδρόμων αυτών δεν επιτρέπει τη διεξαγωγή μεγάλων μελετών που θα οδηγούσαν σε ασφαλέστερα συμπεράσματα.

Για τη διαχείριση των περιπτώσεων με αυξημένη ΑΔ και φυσιολογικό καρυότυπο είναι ιδιαίτερα σημαντική η στενή υπερηχογραφική παρακολούθηση της κύησης για τη διαπίστωση εμφάνισης ανατομικών ανωμαλιών, με έμφαση στον ενδελεχή υπερηχογραφικό έλεγχο της καρδιάς και των μεγάλων αγγείων. Εξίσου σημαντική είναι η λήψη λεπτομερούς οικογενειακού ιστορικού, από το οποίο είναι δυνατόν να προκύψουν ενδείξεις διερεύνησης γενετικού συνδρόμου ιδιαίτερα σε περιπτώσεις υπολειπόμενου τύπου κληρονομικότητας.

Υπάρχουν γενετικά σύνδρομα ως καλά κλινικά χαρακτηρισμένες οντότητες, των οποίων η γενετική βάση δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη, με αποτέλεσμα να μην είναι εφικτή η προγεννητική εργαστηριακή γενετική διάγνωση. Στον πίνακα 1 καταγράφονται ορισμένα από τα συχνότερα γενετικά σύνδρομα των οποίων το γενετικό αίτιο είναι γνωστό και σχετίζονται με αυξημένη ΑΔ σε ευπλοειδικά έμβρυα.

Διαχείριση περιπτώσεων με αυξημένη ΑΔ και φυσιολογικό καρυότυπο

Μετά το αποτέλεσμα φυσιολογικού καρυοτύπου σε έμβρυα με αυξημένη ΑΔ στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στη μετέπειτα διαχείριση προκειμένου αφενός να αποφευχθεί η υπέρμετρη αγωνία από την πλευρά των γονέων, αφετέρου να γίνουν όλοι οι απαραίτητοι έλεγχοι ώστε να υπάρχει εγκαίρως αποτέλεσμα και χρόνος για τη λήψη αποφάσεων. Στο σχήμα 4 συνοψίζεται η συνήθης πρακτική που ακολουθείται σε περιπτώσεις που παραπέμπονται στο τμήμα μας.

Λόγω της συσχέτισης της αυξημένης ΑΔ με δυσμενή έκβαση της κύησης και της αυξημένης συχνότητας περιγεννητικής νοσηρότητας, η διαπίστωσή της αποτελεί εύρημα το οποίο οφείλει να διερευνάται ενδελεχώς. Συνήθως, ακολουθούνται διεθνώς αποδεκτά πρωτόκολλα αποκλεισμού μη γενετικών αιτίων, όπως μολύνσεις από κυτταρομεγαλοϊό ή Β19 κ.ά. Για τη διερεύνηση των γενετικών αιτιών αρχικά συνιστάται επεμβατική προγεννητική διάγνωση για τον αποκλεισμό εμφανών χρωμοσωματικών ανωμαλιών με τη διεξαγωγή του καρυοτύπου του εμβρύου. Επί φυσιολογικού καρυοτύπου συνιστάται διευρυμένος χρωμοσωματικός έλεγχος για την ανίχνευση συνδρόμων μικροελλειμμάτων/μικροδιπλασιασμών με MLPA που σχετίζονται με αυξημένη ΑΔ. Επί φυσιολογικού διευρυμένου χρωμοσωματικού ελέγχου και ανάλογα με τη συνύπαρξη άλλων υπερηχογραφικών ευρημάτων, συνεχίζεται η διερεύνηση επιπλέον συνδρόμων. Στη διερεύνηση συγκεκριμένων συνδρόμων είναι δυνατόν να οδηγήσει και η λήψη λεπτομερούς ατομικού και οικογενειακού ιατρικού ιστορικού. Από τις διαθέσιμες εργαστηριακές προσεγγίσεις αυτή που συγκεντρώνει το μεγαλύτερο διαγνωστικό δυναμικό είναι η στοχευμένη μοριακή ανάλυση με συστοιχίες DNA (targeted array CGH). Ωστόσο, το κόστος της εξέτασης την καθιστά προς το παρόν δυσπρόσιτη στο ευρύ κοινό. Όσο μειώνεται το κόστος της εξέτασης αυτής και εμπλουτίζονται οι βάσεις δεδομένων, τόσο θα τείνει να είναι η μέθοδος επιλογής για τη διερεύνηση γενετικών αιτίων σε έμβρυα με αυξημένη ΑΔ.

Η αύξηση της ΑΔ είναι ένα φαινόμενο που δεν έχει πλήρως διερευνηθεί. Εξαιρετικά σημαντική θεωρείται η λεπτομερής υπερηχογραφική παρακολούθηση της κύησης, παράλληλα με τη διερεύνηση των αιτίων που την προκάλεσαν, έτσι ώστε να συνεκτιμώνται όλα τα δεδομένα που θα εξασφαλίσουν την υπεύθυνη και ασφαλή διαχείριση της υγείας του εμβρύου και της μέλλουσας μητέρας.

Νοέμβριος 2012