Φαρμακευτική αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς υπέρτασης

Γράφουν οι:
Γεωργία Γκιώνη
Παθολόγος, Συνεργάτης Ζ’ Παθολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ
Στέργιος Τασιόπουλος
Παθολόγος, Διευθυντής Ζ᾽ Παθολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ

Η ιδιοπαθής υπέρταση είναι αποτέλεσμα της πολύπλοκης αλληλεπίδρασης του γενετικού υπόβαθρου με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες και τη διαδικασία της γήρανσης. Οι παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής και τις συνήθειες (απώλεια βάρους, μειωμένη πρόσληψη νατρίου, άσκηση, διακοπή καπνίσματος κ.ά.) αναμφισβήτητα μπορούν να μειώσουν την αρτηριακή πίεση (ΑΠ) και σε ορισμένες περιπτώσεις και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, αλλά για τους περισσότερους ασθενείς με υπέρταση θα χρειαστεί τελικά και φαρμακευτική αγωγή.

Έναρξη της αντιυπερτασικής φαρμακευτικής αγωγής σύμφωνα με την ΑΠ ιατρείου

Σε ασθενείς με υπέρταση σταδίου 2 (ΑΠ 160-179/100-109 mmHg ) ή 3 (ΑΠ ≥180/110 mmHg), ταυτόχρονα με την εφαρμογή υγιεινοδιαιτητικών μέτρων, συνιστάται άμεση έναρξη αντιυπερτασικής φαρμακευτικής αγωγής.

Σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου με βλάβη οργάνου-στόχου με υπέρταση σταδίου 1 (ΑΠ 140-159/90-99 mmHg) η φαρμακευτική αγωγή θα πρέπει επίσης να ξεκινήσει άμεσα, παράλληλα με αλλαγές στον τρόπο ζωής. Ωστόσο, σε ασθενείς χαμηλού ή μετρίου κινδύνου με υπέρταση σταδίου 1 η φαρμακευτική αγωγή συνιστάται αν ο ασθενής παραμένει υπερτασικός μετά από περίπου 3-6 μήνες παρεμβάσεων στον τρόπο ζωής.

Σε ασθενείς με υψηλή – φυσιολογική πίεση (ΑΠ 130-139/85-89 mmHg), εκτός από τις παρεμβάσεις στο τρόπο ζωής, η έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής έχει ένδειξη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και ιδιαίτερα στεφανιαίας νόσου.

Ηλικία και όρια ΑΠ ιατρείου για έναρξη φαρμακευτικής αγωγής

Σύμφωνα με τις Κατευθυντήριες Οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης 2023 το συνιστώμενο όριο έναρξης αντιυπερτασικής φαρμακευτικής αγωγής σε ασθενείς 18 έως 79 ετών είναι 140 mmHg για τη Συστολική Αρτηριακή Πίεση (ΣΑΠ) ή και 90 mmHg για τη Διαστολική Αρτηριακή Πίεση (ΔΑΠ), με την προϋπόθεση ότι η αγωγή είναι καλά ανεκτή.

Σε ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς ≥80 ετών και καλής γενικής κατάστασης το όριο έναρξης αγωγής είναι 160 mmHg για τη ΣΑΠ, ενώ σε ηλικιωμένους ευπαθείς ασθενείς το όριο έναρξης της αγωγής θα πρέπει να εξατομικεύεται.

Υποστηρίζεται σθεναρά ότι η ηλικία δεν θα πρέπει να αποτελεί εμπόδιο για την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής, με την προϋπόθεση ότι είναι καλά ανεκτή.

Στόχος της αντιυπερτασικής φαρμακευτικής αγωγής

Πρωταρχικός στόχος της φαρμακευτικής αγωγής είναι η μείωση της ΣΑΠ σε επίπεδα 120-129 mmHg σε ασθενείς <65 ετών και 130-139 mmHg σε ασθενείς 65 έως 79 ετών, εφόσον αυτή είναι καλά ανεκτή.

Για τις ηλικίες >80 ετών οι τιμές ΣΑΠ κατόπιν θεραπείας θα πρέπει να στοχεύουν σε τιμές 140-150 mmHg. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στους ευπαθείς ηλικιωμένους και ο στόχος της ΑΠ σε αυτούς θα πρέπει να εξατομικεύεται.

Στόχος της ΔΑΠ σε όλους τους ασθενείς είναι μεταξύ 70-80 mmHg.

Όλοι οι υπερτασικοί ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ ο στόχος μείωσης της ΑΠ δεν συνιστάται να είναι <120/70mmHg υπό φαρμακευτική αγωγή.

Φάρμακα για τη θεραπεία της υπέρτασης

Οι κύριες κατηγορίες φαρμάκων για τη θεραπεία της υπέρτασης είναι:

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, oι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΙΙ της αγγεοτενσίνης, oι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, τα θειαζιδικά / θειαζιδικού τύπου διουρητικά και oι αναστολείς των β-αδρενεργικών υποδοχέων.

Η επιλογή αυτών των πέντε κατηγοριών φαρμάκων στηρίζεται στην αποδεδειγμένη ικανότητά τους να μειώνουν την ΑΠ ως μονοθεραπεία, στο ευνοϊκό προφίλ ανοχής και ασφάλειας και σε στοιχεία από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες ότι μειώνουν τη νοσηρότητα και τη θνητότητα.

Υπάρχουν και άλλες κατηγορίες φαρμάκων που έχουν μελετηθεί λιγότερο ή είναι γνωστό ότι σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο παρενεργειών. Αυτά είναι οι άλφα1- αποκλειστές, οι παράγοντες με κεντρική δράση, οι ανταγωνιστές υποδοχέων αλατοκορτικοειδών και τα διουρητικά της αγκύλης.

Αυτές οι κατηγορίες φαρμάκων αποτελούν χρήσιμες προσθήκες στο αντιυπερτασικό οπλοστάσιο για τους ασθενείς των οποίων η ΑΠ δεν μπορεί να ρυθμιστεί με συνδυασμούς των κύριων κατηγοριών φαρμάκων που προαναφέρθηκαν.

Αποκλειστές του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αΜΕΑ) αναστέλλουν τη δραστηριότητα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ενός σημαντικού συστατικού του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης που μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη II και υδρολύει τη βραδυκινίνη. Ως αποτέλεσμα, οι αναστολείς ΜΕΑ μειώνουν τον σχηματισμό της αγγειοτενσίνης II, η οποία αποτελεί ισχυρό αγγειοσυσπαστικό παράγοντα, αυξάνουν τα επίπεδα της βραδυκινίνης και μειώνουν τη δραστηριότητα του συμπαθητικού συστήματος.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (αΥΑ) αποκλείουν εκλεκτικά τους υποδοχείς ΑΤ1 και η επίδραση της αγγειοτενσίνης ΙΙ στους μη αποκλεισμένους υποδοχείς ΑΤ2 μπορεί να επαυξήσει το υποτασικό αποτέλεσμα.

Τα φάρμακα και των δύο αυτών κατηγοριών συγκαταλέγονται στα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα αντιυπερτασικά φάρμακα και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με φάρμακα άλλης κατηγορίας.

Έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητά όσον αφορά τα μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια και τη θνητότητα και έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν τη λευκωματουρία, καθυστερούν την εξέλιξη της διαβητικής και μη διαβητικής ΧΝΝ και είναι αποτελεσματικά στην πρόληψη ή την υποστροφή των σχετιζόμενων με την υπέρταση βλαβών οργάνων στόχων.

Οι αΜΕΑ και οι αΥΑ δεν θα πρέπει να συνδυάζονται μεταξύ τους καθώς δεν προσφέρουν επιπρόσθετο όφελος, αλλά και λόγω αυξημένου ποσοστού ανεπιθύμητων ενεργειών. Παρενέργεια των αΜΕΑ και των αΥΑ είναι η λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια σε περιπτώσεις στενωτικής βλάβης της νεφρικής αρτηρίας όπως και η υπερκαλιαίμια λόγω υποαλδοστερονισμού. Ξηρός βήχας εμφανίζεται σε ποσοστό 15 % των ασθενών ενώ αγγειοοίδημα σε <1% των ασθενών που λαμβάνουν αΜΕΑ.

Αποκλειστείς διαύλων ασβεστίου

Οι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου μειώνουν τις αγγειακές αντιστάσεις μέσω αποκλεισμού των διαύλων L, γεγονός που μειώνει το ενδοκυττάριο ασβέστιο και εμποδίζει την αγγειοσύσπαση. Πρόκειται για ετερογενή ομάδα φαρμάκων που διαχωρίζονται σε διυδροπυριδίνες (αμλοδιπίνη) και μη-διυδροπυριδίνες (βεραπαμίλη, διλτιαζέμη). Χρησιμοποιούνται ευρέως στη θεραπεία της υπέρτασης και είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί σε ασθενείς αφρικανικής καταγωγής και σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Οι παρενέργειές τους περιλαμβάνουν υπεραιμία προσώπου, κεφαλαλγία και οίδημα με τη χρήση διυδροπυριδινών.

Διουρητικά

n Θειαζιδικά / θειαζιδικού τύπου διουρητικά (ινδαπαμίδη και χλωροθαλιδόνη): Τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας αναστέλλουν την αντλία Na+/ Cl- στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο και συνεπώς αυξάνουν την αποβολή νατρίου. Αποτελούν αποτελεσματικά φάρμακα όσον αφορά την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα και φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματικά από άλλες κατηγορίες στην πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας. Τα θειαζιδικού τύπου διουρητικά είναι πιο ισχυρά και έχουν μεγαλύτερη διάρκεια δράσης σε σχέση με τις θειαζίδες. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται η υποκαλιαιμία, η αντίσταση στην ινσουλίνη και η αύξηση της χοληστερόλης. Όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι μικρότερος 30 ml/min καθίστανται αναποτελεσματικοί ως αντιυπερτασικοί παράγοντες.

n Διουρητικά της αγκύλης: Ο κύριος φαρμακολογικός στόχος τους είναι ο συμμεταφορέας Na+/K+/2Cl- στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle. Χορηγούνται κυρίως σε υπερτασικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης.

n Καλιοσυντηρητικά διουρητκά (π.χ. αμιλορίδη): Δρουν αναστέλλοντας τους επιθηλιακούς διαύλους νατρίου στο απώτερο τμήμα του νεφρώνα. Είναι ασθενή αντιυπερτασικά και μπορούν να χρησιμοποιήθουν σε συνδυασμό με μία θειαζίδη για προστασία από την υποκαλιαμία.

β-αποκλειστές

Οι αποκλειστές των β-αδρενεργικών υποδοχέων μειώνουν την ΑΠ προκαλώντας μείωση της καρδιακής παροχής, λόγω μείωσης της καρδιακής συχνότητας και της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου. Σε σύγκριση με άλλα φάρμακα που μειώνουν την ΑΠ, είναι σχεδόν ισοδύναμοι στην πρόληψη των μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, με εξαίρεση τη λιγότερο αποτελεσματική πρόληψη εγκεφαλικού επειδοδίου. Σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη, παρουσιάζουν λιγότερο ευνοϊκό προφίλ παρενεργειών σε σχέση με τους αποκλειστές του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης και υψηλότερο ποσοστό διακοπής της θεραπείας. Αν και συμπεριλαμβάνονται στις πέντε κύριες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων στον γενικό αλγόριθμο θεραπείας της ΑΥ συνιστώνται όταν υπάρχει συγκεκριμένη ένδειξη, π.χ. σε καρδιακή ανεπάρκεια, μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, κολπική μαρμαρυγή και σε νεότερες υπερτασικές γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας ή γυναίκες που σχεδιάζουν να τεκνοποιήσουν.

Άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα

n Οι στεροειδικοί ανταγωνιστές υποδοχέων αλατοκορτικοειδών (σπειρονολακτόνη, επλερενόνη) δρουν ανταγωνιστικώς προς την αλδοστερόνη και χρησιμοποιούνται κυρίως για τη μείωση της ΑΠ σε ασθενείς με υπεραλδοστερονισμό ή ανθεκτική υπέρταση. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται η υπερκαλιαιμία, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και η γυναικομαστία.

n Οι μετασυναπτικοί, εκλεκτικοί αποκλειστές των α-αδρενεργικών υποδοχέων ελαττώνουν την ΑΠ μειώνοντας τις περιφερικές αντιστάσεις. Χρησιμοποιούνται συνήθως στη θεραπεία της ανθεκτικής υπέρτασης. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται η ορθοστατική υπόταση και η κατακράτηση υγρών, ιδιαίτερα σε ηλικωμένους.

n Οι κεντρικώς δρώντες διεγέρτες των α2-υποδοχέων του συμπαθητικού συστήματος μειώνουν τις περιφερικές αντιστάσεις αναστέλλοντας τις συμπαθητικές ώσεις. Πλέον χρησιμοποιούνται όλο και λιγότερο, λόγω χειρότερης ανοχής σε σχέση με άλλες κατηγορίες φαρμάκων.

nΤα άμεσα αγγειοδιασταλτικά είναι ετερογενείς ομάδες φαρμάκων που ασκούν άμεση χαλαρωτική δράση στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων, μειώνοντας έτσι την ΑΠ μέσω αγγειοδιαστολής και μείωσης της συστηματικής αγγειακής αντίστασης. Ισχυρά αγγειοδιασταλτικά, όπως π.χ. η υδραλαζίνη και η μινοξιδίλη χρησιμοποιούνταν περιστασιακά στο παρελθόν, αλλά τώρα έχουν σχεδόν εγκαταλειφθεί λόγω της συσχέτισή τους με σοβαρές παρενέργειες

Γενικές αρχές στη χορήγηση αντιυπερτασικών φαρμάκων

Για να επιτευχθεί ο στόχος της ΑΠ <130 mmHg, η συντριπτική πλειονόττηα των υπερτασικών ασθενών θα χρειαστεί εξαρχής θεραπεία διπλού συνδυασμού φαρμάκων (δηλαδή σχήμα αποτελούμενο από δύο αντιυπερτασικά φάρμακα), κατά προτίμηση μάλιστα σε ένα σκεύασμα/χάπι.

Η αρχική συνδυασμένη αγωγή είναι πάντοτε πιο αποτελεσματική στη μείωση της ΑΠ σε σχέση με τη μονοθεραπεία και οι συνδυασμοί δύο φαρμάκων έχουν αποδειχθεί ασφαλείς και καλά ανεκτοί. Ακόμα κι όταν χορηγείται σε ασθενείς με υπέρταση σταδίου 1, η συνδυασμένη αγωγή προκαλεί αμελητέα ή μικρή μόνο αύξηση του κινδύνου υποτασικών επεισοδίων.

Βασικές εξαιρέσεις αποτελούν οι ασθενείς που είναι σε κακή γενική κατάσταση, οι ηλικιωμένοι > 80 ετών, καθώς και οι ασθενείς χαμηλού καρδιαγγειακού κινδύνου με αρχικές τιμές ΣΑΠ<140 -150 mmHg. Επίσης, έναρξη της αγωγής με μονοθεραπεία γίνεται και σε ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου με υψηλή – φυσιολογική πίεση (130 -139/85-89 mmHg).

Καθεμία από τις πέντε κύριες κατηγορίες φαρμάκων μπορεί να συνδυαστεί με μία άλλη, με εξαίρεση τους αΜΕΑ και τους ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης, των οποίων ο συνδυασμός ενδέχεται να μην έχει κανένα πρόσθετο όφελος, αλλά αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες.

• Ως πρώτη επιλογή για τους περισσότερους υπερτασικούς συνιστάται διπλό σχήμα αποτελούμενο από έναν αΜΕΑ ή αΥΑ και έναν ανταγωνιστή διαύλων ασβεστίου ή ένα θειαζιδικό/θειαζιδικού τύπου διουρητικό. Αυτοί οι συνδυασμοί είναι ευρέως διαθέσιμοι σε ένα μόνο χάπι και διαφορετικά δοσολογικά σχήματα, διευκολύνοντας τη συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία, την ευέλικτη συνταγογράφηση και την αύξηση της τιτλοποίησης από χαμηλότερες σε υψηλότερες δόσεις.
• Οι β-αναστολείς, όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, προτιμώνται συνήθως όταν συνυπάρχουν καταστάσεις όπου σαφώς ενδείκνυται η χρήση τους, όπως σταθερή στηθάγχη, ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, ανάγκη για έλεγχο καρδιακής συχνότητας, γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας.
• Σε ασθενείς των οποίων η ΑΠ δεν έχει ρυθμιστεί με τον συνδυασμό δύο φαρμάκων, η αμέσως επόμενη επιλογή είναι η αναβάθμιση του θεραπευτικού σχήματος σε συνδυασμένη αγωγή τριών φαρμάκων. Συνήθως το σχήμα περιλαμβάνει: έναν αποκλειστή του συστήματός ρενίνης – αγγειοτασίνης, έναν ανταγωνιστή διαύλων ασβεστίου και ένα διουρητικό. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο τριπλός συνδυασμός φαρμάκων δεν ενδείκνυται ως φαρμακευτική θεραπεία έναρξης της αντιυπερτασικής αγωγής.
• Αν δεν επιτευχθεί η ρύθμιση της ΑΠ με συνδυασμό τριών φαρμάκων με τουλάχιστον ένα από αυτά να είναι διουρητικό, ο ασθενής έχει ανθεκτική υπέρταση. Οι επόμενες θεραπευτικές επιλογές είναι η σπειρονολακτόνη, η επλερενόνη, η αμιλορίδη, οι β-αποκλειστές, οι α1 αποκλειστές και η αύξηση της δόσης του διουρητικού που ήδη χορηγείται. Είναι σημαντικό στους ασθενείς αυτούς να έχει αποκλειστεί η παρουσία δευτεροπαθούς υπέρτασης, να έχει επιβεβαιωθεί η αυξημένη ΑΠ με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις και να έχει αποκλειστεί η μη συμμόρφωση του ασθενούς.

Τέλος, αν και υπάρχει πληθώρα αντιυπερτασικών φαρμάκων που είναι διαθέσιμα προς χρήση, σε ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών η υπέρταση παραμένει αρρύθμιστη. Υπάρχει ανάγκη για αποτελεσματικές στρατηγικές θεραπείας σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση, με συννοσηρότητες και σε ασθενείς μη ανεκτικούς στις υπάρχουσες θεραπείες.

Νέες κατηγορίες φαρμάκων όπως οι αναστολείς SGLT2 (SGLT2is) και οι μη-στεροειδικοί ανταγωνιστές του υποδοχέα αλατοκορικοειδών είναι πλέον διαθέσιμες και παρουσιάζουν αποτελεσματικότητα στη μείωση της ΑΠ. Aν και η αντιυπερτασική τους δράση είναι λιγότερο ισχυρή από εκείνη των κλασικών αντιυπερτασικών φαρμάκων, υπάρχουν πλέον ισχυρές ενδείξεις ότι μειώνουν τα καρδιαγγειακά συμβάματα και τη βλάβη οργάνων στόχων.

Bιβλιογραφία

1. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension Endorsed by the European Renal Association (ERA) and the International Society of Hypertension (ISH). 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2023 41: 000-000 DOI:10.1097/HJH.0000000000003480
2. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology. J Hypertens 2018 36(12): 2284-2309. DOI:10.1097/HJH.0000000000001961
3. Μanual of Hypertension of the European Society of Hypertension. Edited by Giuseppe Mancia, Guido Grassi, Konstantinos Tsioufis, Anna Dominiczak, Enrico Agabiti Rosei. Third Edition 2019. Boca Raton. CRC Press
4. Τσιούφης Π. Κωνσταντίνος. Κλινική καρδιολογία. Βroken Hill Publishers LTD, 2023. Κύπρος.