Επιμήκυνση του διαστήματος QTc από μη καρδιολογικά φάρμακα

Το διάστημα QT του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ), το οποίο αντικατοπτρίζει τη διάρκεια του δυναμικού ενεργείας των κυττάρων του κοιλιακού μυοκαρδίου, δύναται να επιμηκυνθεί παθολογικά, συνεπεία κληρονομικής ή επίκτητης δυσλειτουργίας των ιοντικών διαύλων των κυτταρικών μεμβρανών.
Μεταξύ των επίκτητων αιτίων της εν λόγω ιοντικής ανωμαλίας τα φάρμακα κατέχουν ιδιαίτερη θέση και η παράταση της διάρκειας της κοιλιακής επαναπόλωσης αποτελεί μία από τις σπουδαιότερες παρενέργειές τους.

Γράφει ο
Κωνσταντίνος Δ. Μάλλιος
Καρδιολόγος, ΥΓΕΙΑ

Η επιμήκυνση του διαστήματος QTC εγκυμονεί τον κίνδυνο έκλυσης χαρακτηριστικής μορφής πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας, γνωστής ως Torsades de Pointe (TdP), όρος ο οποίος υποδηλώνει τη Cσυστροφή των σημείωνE στο ΗΚΓ επιφανείας γύρω από τη μέση γραμμή. Η ταχυαρρυθμία αυτή, που στη χώρα μας περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον υποφαινόμενο το 1976, είναι λίαν επικίνδυνη και εμφανίζει συμπτώματα τα οποία εκτείνονται από τη ζάλη μέχρι την καρδιακή ανακοπή (θνητότητα 15%).

Αιτιοπαθογένεια

Η φαρμακευτική παράταση του διαστήματος QTC οφείλεται σε αποκλεισμό κυρίως των ρευμάτων καλίου (IKs, IKr) ή σε ενεργοποίηση των ρευμάτων νατρίου (INa) στις φάσεις 2 και 3 του μυοκαρδιακού κυτταρικού δυναμικού ενεργείας. Πρόκειται για επίκτητη CδιαυλοπάθειαE, η οποία αιτιοπαθογενετικά μοιάζει με την αντίστοιχη συγγενή που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου HERG ή KCNH2 που κωδικοποιεί τον ιοντικό δίαυλο IKr.

Η συχνότητα της παθολογικής παράτασης της διάρκειας του διαστήματος QT μετά τη χορήγηση μιας φαρμακευτικής ουσίας είναι άγνωστη. Σημαντική επιμήκυνση του διαστήματος QT (>50%) και του διορθωμένου QTC (>40%) έχει βρεθεί στο ΗΚΓ σχεδόν όλων των ασθενών οι οποίοι εμφάνισαν TdP έπειτα από χορήγηση φαρμάκων. Η ποσότητα της ουσίας και η χρονική διάρκεια της λήψης της δεν φαίνεται να συσχετίζονται πάντα με τη συχνότητα της TdP, της οποίας η εμφάνιση δεν συνδέεται απόλυτα με την τιμή του διαστήματος QTC. Πάντως, τιμές μεγαλύτερες των 450 ms επιβάλλουν τη στενότερη ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση του ασθενούς.

Προδιαθεσικοί παράγοντες

Η μυοκαρδιακή συμπεριφορά κάθε φαρμακευτικής ουσίας, και κατ? επέκταση η αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας μορφής TdP, εξαρτάται και από τη συνύπαρξη ή μη άλλων καταστάσεων, οι οποίες αυτοτελώς δύνανται να προκαλέσουν παράταση του διαστήματος QTC. Αυτές είναι οι κατωτέρω:
α) Φύλο – Ηλικία. Οι γυναίκες γενικά παρουσιάζουν κοιλιακή επαναπόλωση μεγαλύτερης διάρκειας (μέση τιμή QTC 433 ms) από τους άνδρες (μέση τιμή QTC 422 ms) και είναι πιο ευάλωτες στην εμφάνιση φαρμακογενούς TdP σε όλες τις ηλικίες, γεγονός που μειώνει την πιθανή προστατευτική επίδραση των οιστρογόνων στην παρατηρούμενη διαφορά του QT διαστήματος μεταξύ των δύο φύλων. Επίσης, τα ηλικιωμένα άτομα λόγω των παθολογικών καταστάσεων που συνήθως συνυπάρχουν είναι πιο επιρρεπή στη φαρμακευτική παράταση του διαστήματος QT.
β) Χαμηλή καρδιακή συχνότητα, συνεπεία φλεβοκομβικής βραδυκαρδίας (?50/min) ή κολποκοιλιακών αποκλεισμών, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις με πλήρη διακοπή της αγωγής.
γ) Ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία και υπασβεστιαιμία. Η αύξηση της διάρκειας του διαστήματος QTC είναι πιο έκδηλη στις περιπτώσεις υποκαλιαιμίας λόγω της μεγαλύτερης ανασταλτικής επίδρασής της στους ιοντικούς διαύλους του IKr.
δ) Μεταβολικές διαταραχές. Σακχαρώδης διαβήτης (υπογλυκαιμία και υπεργλυκαιμία), υποθυρεοειδισμός, παχυσαρκία, ασιτία, νευρογενής ανορεξία και υποθερμία.
ε) Καρδιοπάθειες. Οξέα στεφανιαία σύνδρομα, καρδιακή ανεπάρκεια και υπερτασική μυοκαρδιοπάθεια.
στ) Αγγειακές εγκεφαλικές παθήσεις (αιμορραγία, θρόμβωση, όγκος).
ζ) Νεφρική ανεπάρκεια. Άτομα με νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να παρουσιάσουν παράταση του διαστήματος QTC λόγω παθολογικής συγκέντρωσης στο πλάσμα των διαφόρων φαρμακευτικών ουσιών (τοξική επίδραση).
η) Συγγενή σύνδρομα με παράταση του διαστήματος QTC.

Φάρμακα και διάστημα QT

Τα μη καρδιολογικά φάρμακα τα οποία έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση TdP, λόγω αύξησης του διαστήματος QT, είναι ανά κατηγορία τα εξής:

1. Αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά. Πολλά από αυτά τα φάρμακα σε μακρόχρονη χορήγηση παρουσιάζουν CαρρυθμιολογικέςE παρενέργειες, των οποίων οι κλινικές εκδηλώσεις μπορεί να οδηγήσουν σε λανθασμένη διάγνωση. Έτσι, η εμφάνιση π.χ. ενός συγκοπτικού επεισοδίου είναι δυνατόν να αποδοθεί στην υποκείμενη πάθηση, ενώ στην πραγματικότητα μπορεί να πρόκειται για παρενέργεια του λαμβανόμενου φαρμάκου. Η παράταση της διάρκειας του διαστήματος QT, που οφείλεται κυρίως στη διεύρυνση του QRS συμπλέγματος (αποκλεισμός διαύλων ιόντων νατρίου – INA) και λιγότερο στην αναστολή της λειτουργίας των ιοντικών διαύλων του καλίου, δύναται να οδηγήσει στην έκλυση TdP, με μοιραία ενίοτε κατάληξη. Η αύξηση της διάρκειας της κοιλιακής επαναπόλωσης συσχετίζεται θετικά με την ποσότητα της χορηγούμενης ουσίας, ανεξαρτήτως της ύπαρξης ή όχι καρδιοπάθειας. Από την πληθώρα των εν λόγω φαρμάκων, και παρά τη μεγάλη χρήση τους, σχετικές πληροφορίες υπάρχουν μόνο για μικρό αριθμό από αυτά. Έτσι, η αλοπεριδόλη, η φλουοξετίνη, η θειοντιραζίνη, η αμιτριπτυλίνη, η μεσορινταζίνη, η σετραλίνη και η χλωροπρομαζίνη είναι μερικές από τις αντιψυχωσικές ουσίες που ενοχοποιήθηκαν για την εμφάνιση TdP εξαιτίας παράτασης του διαστήματος QT (εικόνα 1). Αντίθετα, η λήψη των φαρμάκων ντεσιπραμίνης, πιμοζίδης, βενλαφαξίνης και ζιπρασιντόνης προκάλεσε παθολογική επιμήκυνση της κοιλιακής επαναπόλωσης, χωρίς όμως την εμφάνιση επικίνδυνων κοιλιακών αρρυθμιών.

2. Αντιχολενεργικά. Από τα φάρμακα αυτά η σισαπρίδη αποκλείει τους ιοντικούς διαύλους του καλίου (IKr) και προκαλεί παράταση του QT διαστήματος. Ο κίνδυνος πρόκλησης TdP είναι μικρός, αλλά αυξάνεται όταν χορηγηθεί με φάρμακα που αναστέλλουν τη λειτουργία του κυτοχρώματος CYP3A4.

3. Αντιισταμινικά. Η τερφεναδίνη και η αστεμιζόλη ανήκουν στα μη κατασταλτικά αντιισταμινικά φάρμακα, προκαλούν παράταση του διαστήματος QT και εμφάνιση TdP. Η μυοκαρδιακή δράση τους εξαρτάται από την πυκνότητά τους στο πλάσμα και ασκείται μέσω αποκλεισμού των διαύλων IKr ή IKs, όταν η συγκέντρωσή τους είναι μικρή ή μεγάλη αντίστοιχα. Η αρρυθμιογόνος επίδρασή τους ενισχύεται όταν συνυπάρχουν διάφορες παθολογικές καταστάσεις (ηπατοπάθεια, υποκαλιαιμία), ή όταν η χορήγησή τους συνδυάζεται με φάρμακα που αναστέλλουν το CYP3A4 ή παρατείνουν τη διάρκεια της κοιλιακής επαναπόλωσης.

4. Αντιμικροβιακά. Από τα φάρμακα της κατηγορίας αυτής οι μακρολίδες και οι κινολόνες δύνανται να προκαλέσουν παράταση του διαστήματος QT με ή χωρίς εμφάνιση TdP. Από τις μακρολίδες η ερυθρομυκίνη και πιθανόν και η κλαριθρομυκίνη παρατείνουν τη διάρκεια του διαστήματος QT λόγω αποκλεισμού των ιοντικών διαύλων του καλίου (IKr). H εμφάνιση TdP έπειτα από θεραπεία με ερυθρομυκίνη είναι συχνότερη στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες (58% και 32% αντίστοιχα), ιδιαίτερα δε έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση. Πρέπει να επισημανθεί ότι απαιτείται μεγάλη προσοχή όταν οι εν λόγω ουσίες συγχορηγούνται με άλλα φάρμακα που συνεπάγονται παρόμοιες ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές (π.χ. η τερφεναδίνη) ή αναστέλλουν τη λειτουργία του ηπατικού κυτοχρώματος CYΡ3A4. Από τις κινολόνες και ιδιαίτερα τις φλουοροκινολόνες, η σπαρφλοξασίνη και η γραπαφλοξασίνη λόγω αποκλεισμού των διαύλων του καλίου (ΙΚr) παρατείνουν το διάστημα QT και ενδέχεται να προκαλέσουν TdP. Η αρρυθμιογόνος δράση τους επιτείνεται όταν συνυπάρχει μεγάλη βραδυκαρδία ή έκδηλη υποκαλιαιμία.

5. Διουρητικά. Η αλόγιστη χρήση τους προκαλεί ηλεκτρολυτικές διαταραχές και κυρίως υποκαλιαιμία, η οποία δύναται να οδηγήσει σε αύξηση της διάρκειας του διαστήματος QT. Από τα φάρμακα αυτά, για πρόκληση ΤdP ενοχοποιείται ιδιαίτερα η ινδαπαμίδη, η δράση της οποίας ασκείται πιθανώς μέσω εκλεκτικού αποκλεισμού των ιοντικών διαύλων του καλίου (IKs).

6. Διάφορα. Στην ομάδα αυτή συμπεριλαμβάνονται όλες οι φαρμακευτικές ουσίες οι οποίες, πέραν των συνήθων ηλεκτροκαρδιογραφικών μεταβολών, παρουσίασαν και παθολογική επιμήκυνση του διαστήματος QT και επικίνδυνες κοιλιακές αρρυθμίες, μεταξύ των οποίων και TdP. Επειδή, όπως είναι ευνόητο, η παρουσίαση όλων είναι αδύνατη, θα γίνει εκλεκτική αναφορά τους. Η κετοκοναζόλη, αντιμυκητιασικό φάρμακο, αναστέλλει τη λειτουργία του κυτοχρώματος 450CYP3A4 και συγχρόνως αποκλείει τους ιοντικούς διαύλους του καλίου (IKr). Η πιθανότητα εμφάνισης TdP αυξάνεται όταν συγχορηγείται με άλλα φάρμακα παρόμοιας δράσης, όπως π.χ. με την τερφεναδίνη. Η κετανσερίνη, φάρμακο για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης και της διαλείπουσας χωλότητας, αναστέλλει τους διαύλους των ιόντων καλίου (IKr). Η χορήγησή της σε ασθενείς με βραδυκαρδία ή διαταραχές της κολποκοιλιακής αγωγής ή υποκαλιαιμία προκαλεί μεγαλύτερη παράταση του διαστήματος QT και αυξάνει την πιθανότητα έκλυσης TdP. Η σιντεναφίλη προκαλεί επιμήκυνση της διάρκειας κοιλιακής επαναπόλωσης μέσω αποκλεισμού των ιοντικών διαύλων του καλίου (IKr). Η πενταμιδίνη, χρησιμοποιούμενη για τη θεραπεία της λοίμωξης από πνευμονοκύστη carinii, και το ανθελονοσιακό φάρμακο αλοφαντρίνη αυξάνουν τη διάρκεια του διαστήματος QT και κατ? επέκταση τον κίνδυνο εμφάνισης TdP. Η σακουιναβίρη, αντιρετροϊκό φαρμακευτικό προϊόν, παρατείνει τη διάρκεια του διαστήματος QT και απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν συγχορηγείται με ουσίες που αυξάνουν την πυκνότητά της στο πλάσμα. Τέλος, η χορήγηση του τριοξειδίου του αρσενικού σε ασθενείς με προμυελοκυτταρική λευχαιμία δύναται να παρατείνει τη διάρκεια της κοιλιακής επαναπόλωσης και να επισυμβεί θανατηφόρος αρρυθμία.

Εικ. 1. Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de Pointe) σε ασθενή έπειτα από λήψη θειοντιραζίνης 300 mg ημερησίως.

Πρόληψη και θεραπευτική αντιμετώπιση

Η ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση των ασθενών οι οποίοι τελούν υπό οποιαδήποτε φαρμακευτική αγωγή είναι επιβεβλημένη για την πρόληψη CεπικίνδυνηςE παράτασης των διαστημάτων QT και QTC. Εν προκειμένω, αξιόλογη βοήθεια παρέχουν τα μηχανήματα τα οποία έχουν τη δυνατότητα αυτόματου προσδιορισμού των εν λόγω ηλεκτροκαρδιογραφικών παραμέτρων.

Κάθε μεταβολή της μορφολογίας του κοιλιακού επάρματος Τ ή η εμφάνιση κύματος U θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και να αξιολογούνται ανάλογα.
Επί διαπίστωσης ηλεκτροκαρδιογραφικής μεταβολής, πρώτο θεραπευτικό μέλημα είναι η διακοπή της χορηγούμενης ουσίας και ο ακριβής καθορισμός της διάρκειας της κοιλιακής επαναπόλωσης. Διάστημα QT>500 ms απαιτεί άμεση διακοπή της λήψης του φαρμάκου.

Η ενδοφλέβια χορήγηση μαγνησίου έχει αποδειχθεί αποτελεσματική για την καταστολή της TdΡ και την πρόληψη των υποτροπών της, ενώ συγχρόνως επιβάλλεται διόρθωση πιθανής ηλεκτρολυτικής διαταραχής.

Η αύξηση της καρδιακής συχνότητας με ενδοφλέβια έγχυση ατροπίνης ή ισοπροτερενόλης ή κατόπιν κολπικής ή διεστιακής προσωρινής βηματοδότησης (περίπου 100 σφίξεις ανά λεπτό) ελαττώνει τη διάρκεια του αυξημένου μυοκαρδιακού κυτταρικού δυναμικού ενεργείας και συνήθως καταστέλλει την TdP.
Τέλος, επιβάλλεται, όταν αυτό είναι εφικτό, η αποκατάσταση ή η βελτίωση των παθολογικών καταστάσεων που ευνοούν την εκδήλωση των CαρρυθμιολογικώνE παρενεργειών των διαφόρων φαρμάκων.

Abstract
Mallios CD. Drug induced prologation of the QT interval. Iatrika Analekta 2011, 3:412-415
Disorders of the cardiac voltage-dependent sodium (INa) and potassium (IΚs, IKr) channels (channelopathy) cause the prologation of the QT interval in the electrocardiogram. Drug discontinuation must be considered if prologation of the QTC interval more than 500 ms appears, because there is danger of Torsades de pointe arrhythmia. In the following we describe the most common non cardilogical drugs that may cause prologation of the QT interval.

Bιβλιογραφία
Μάλλιος Κ., Μπακούλας Γ., Κελεσίδης Κ., και συν. Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου. Ελλην. Καρδ. Επιθ. 1976; 17:112 – 128.
Roden OM. Clinical practice: Long-QT syndrome. N Engl J Med. 2008; 358:169 – 176.
Darpo B. Spectrum of drugs prologing QT interval and the incidence of torsades de pointes. Eur. Heart J. 2001; 3:(suppl. K)K:70 – 80.
Crouch MA, Limon L, Cassano AT. Clinical prevelance and management of drug-related QT interval prolongation. Pharmacother 2003: 23:(7).
Glassman AH, Bigger TJ. Antipsychotic drugs prolonged QTC interval, torsades de pointes and suddem death. Am J Psychitry. 2001; 158:1.774 – 1.782.
Anderson ME, Mazur A, Yang T, et al. Potassium current antagonist properties and proarrhythmic consequences of quinolone antibiotics. J Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 296:806 – 810.
Gleelen P, Diclet B, Riail J, et al. Sildenafil (viagra) prolongs cardiac repolarization by blocking the rapid component of the delayed rectifier potassium current. Circulatuon 2000; 102:275 – 277.
Kao LW. Drug-induced QΤ prologation. Med Clin. North Am. 2005: 89:1.125 – 1.144.

Μάρτιος 2011