Εξελίξεις στην αντιθρομβωτική αγωγή σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή

Η κολπική μαρμαρυγή είναι συνηθισμένη κλινική οντότητα, της οποίας η επίπτωση εξαρτάται κυρίως από την ηλικία. Στο γενικό πληθυσμό η συχνότητα εμφάνισης είναι 1%, σε άτομα άνω των 60 ετών 4% και σε άτομα άνω των 80 ετών 9%.

Γράφει ο
Αθανάσιος Πιπιλής 
Kαρδιολόγος, Συνεργάτης ΥΓΕΙΑ

H κολπική μαρμαρυγή, είτε παροξυσμική είτε μόνιμη, σχετίζεται με την εμφάνιση εμβολικών επεισοδίων, αποτελεί δε τη συχνότερη αιτία θρομβωτικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (AEE). H ηλικία σχετίζεται με τον κίνδυνο εμφάνισης AEE και ο ετήσιος κίνδυνος για εμφάνιση AEE στους ασθενείς κάτω των 60 ετών είναι 1,5%, όμως στους άνω των 80 ετών είναι 23,5%. Επομένως, ένα από τα κύρια μελήματα στην αντιμετώπιση ασθενών με κολπική μαρμαρυγή είναι η πρόληψη του κινδύνου θρομβοεμβολής.

Κατευθυντήριες συστάσεις για την πρόληψη θρομβοεμβολών

Έπειτα από σειρά τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, που πραγματοποιήθηκαν τη δεκαετία του 1990, βρέθηκε ότι ο κίνδυνος AEE σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή μειώνεται κατά 62% με κουμαρινικά αντιπηκτικά σε σύγκριση με placebo, σε ποσοστό 19% με ασπιρίνη σε σύγκριση με placebo και κατά 32% με κουμαρινικά αντιπηκτικά σε σύγκριση με ασπιρίνη. Με βάση τα αποτελέσματα των μελετών αυτών και την ανάλυση υποομάδων, προέκυψαν οι τρέχουσες κατευθυντήριες συστάσεις για τη βέλτιστη αντιθρομβωτική αγωγή σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή. H καταλληλότερη αγωγή καθορίζεται από τον κίνδυνο θρομβοεμβολής και οι σχετικοί παράγοντες κινδύνου κατατάσσονται σε τρεις ομάδες:

• Παράγοντες υψηλού κινδύνου: ιστορικό εμβολής ή AEE μόνιμου ή παροδικού, στένωση μιτροειδούς, μεταλλική προσθετική βαλβίδα.
• Παράγοντες μετρίου κινδύνου: ηλικία άνω των 75 ετών, υπέρταση, καρδιακή ανεπάρκεια, κλάσμα εξώθησης κάτω από 35%, σακχαρώδης διαβήτης.
• Παράγοντες λιγότερο μελετημένοι ή χαμηλού κινδύνου: θήλυ φύλο, ηλικία 65 έως 74 ετών, στεφανιαία νόσος, θυρεοτοξίκωση.

Σύμφωνα με τις συστάσεις, όταν δεν υφίσταται κανένας παράγοντας κινδύνου συνιστάται η λήψη ασπιρίνης (81 – 325 mg/ημέρα) ή και καμιά αγωγή. Σε άτομα με έναν παράγοντα μετρίου κινδύνου υπάρχει η επιλογή μεταξύ ασπιρίνης (81 – 325 mg/ημέρα) ή κουμαρινικών με στόχο INR 2,5 (2,0 – 3,0). Σε άτομα με τουλάχιστον έναν παράγοντα υψηλού κινδύνου ή τουλάχιστον δύο μετρίου κινδύνου η συνιστώμενη αγωγή είναι τα κουμαρινικά με στόχο INR 2,5 (2,0 – 3,0).

Ένα εύχρηστο και ευκολομνημόνευτο σύστημα, και ως εκ τούτου δημοφιλές, υπολογισμού του κινδύνου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή είναι το CHADS2 Score.

Είναι ένα σύστημα βαθμονόμησης (από 0 έως 6 βαθμούς) του κινδύνου με βάση τα επιμέρους χαρακτηριστικά:

• C (Congestive heart failure – καρδιακή ανεπάρκεια): 1 βαθμός.
• H (Hypertension – υπέρταση): 1 βαθμός.
• A (Age – ηλικία >75): 1 βαθμός.
• D (Diabetes – διαβήτης): 1 βαθμός.
• S (Stroke – AEE): 2 βαθμοί.

O ετήσιος κίνδυνος AEE κυμαίνεται από 1,9% σε άτομα με CHADS2 score 0 έως 18,2% σε άτομα με score 6. Με βάση τις συστάσεις, ασθενείς με CHADS2 score 0 μπορούν να αντιμετωπιστούν προαιρετικά με ασπιρίνη, αυτοί με score 1 μπορούν να λάβουν είτε ασπιρίνη είτε κουμαρινικά, αλλά οι ασθενείς με score 2 – 6 πρέπει να λάβουν κουμαρινικά.

Πρόσφατα δημοσιεύτηκε μία αναθεώρηση αυτού του συστήματος υπολογισμού κινδύνου με την προσθήκη παραγόντων κινδύνου, την απόδοση μεγαλύτερης σημασίας στην ηλικία και τη μετονομασία σε CHA2DS2VASc:

• C (Congestive heart failure – καρδιακή ανεπάρκεια): 1 βαθμός.
• H (Hypertension – υπέρταση): 1 βαθμός.
• A (Age – ηλικία >75): 2 βαθμοί.
• D (Diabetes – διαβήτης): 1 βαθμός.
• S (Stroke – AEE): 2 βαθμοί.
• V (Vascular disease – αγγειακή νόσος): 1 βαθμός.
• A (Age – ηλικία 65 – 74): 1 βαθμός.
• Sc (Sex category female – θήλυ φύλο): 1 βαθμός.

Τα άτομα με score 0 είναι εξαιρετικά χαμηλού κινδύνου και δεν χρειάζονται αντιθρομβωτική αγωγή. Εκείνα με score από 2 και πάνω χρειάζονται προστασία με κουμαρινικά. Για τα άτομα με score 1 δεν υπάρχει ομοφωνία και θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν ίσως με ασπιρίνη.

Οι ασθενείς μεγάλης ηλικίας αποτελούν μια ιδιαίτερη ομάδα με δυσκολίες στις θεραπευτικές αποφάσεις. Αυτά τα άτομα παρουσιάζουν τον υψηλότερο κίνδυνο θρομβοεμβολής αλλά και το μεγαλύτερο αιμορραγικό κίνδυνο. Στις καταγραφικές μελέτες που αποτυπώνουν την καθημερινή πρακτική έχει εκφραστεί απροθυμία για χορήγηση κουμαρινικών και προτίμηση στη χορήγηση ασπιρίνης. Όμως, τα δεδομένα των τυχαιοποιημένων μελετών, ειδικά στους υπερήλικες, έχουν αποδείξει την υπεροχή των κουμαρινικών έναντι της ασπιρίνης. H μελέτη BAFTA περιέλαβε ασθενείς >75 ετών με κολπική μαρμαρυγή και τους τυχαιοποίησε σε αγωγή με ουαρφαρίνη ή ασπιρίνη. H ουαρφαρίνη παρείχε καλύτερη προστασία στην εμφάνιση AEE και μάλιστα με μικρότερο αιμορραγικό κίνδυνο.

Προβλήματα με τα κουμαρινικά

Παρά την αδιαμφισβήτητη υπεροχή των κουμαρινικών στην πρόληψη των θρομβοεμβολών σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, υπάρχουν σημαντικά πρακτικά προβλήματα, τα οποία τελικά περιορίζουν τη χρήση τους στην καθημερινή πράξη. Τα συνήθη προβλήματα με τα κουμαρινικά είναι η απρόβλεπτη δραστικότητα, το στενό θεραπευτικό όριο, η ανάγκη για συχνές μετρήσεις του INR με επακόλουθες συνεχείς αυξομειώσεις της δόσεως, οι αλληλεπιδράσεις με φάρμακα και τροφές, η βραδεία έναρξη της δράσης και η βραδεία αποκατάσταση της πηκτικότητας με τη διακοπή. Λόγω αυτών των δυσκολιών στη χρήση των κουμαρινικών, πρόσφατα το ερευνητικό ενδιαφέρον επικεντρώθηκε σε εναλλακτικές θεραπείες: α) συνδυασμός αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων και β) νεότερα αντιθρομβινικά φάρμακα με στόχο τον παράγοντα Xa και τον παράγοντα IIa (θρομβίνη) του μηχανισμού πήξεως.

Αντιαιμοπεταλιακά στην κολπική μαρμαρυγή

Στην κολπική μαρμαρυγή έχει διαπιστωθεί αυξημένη δραστικότητα των αιμοπεταλίων. H ασπιρίνη, όπως αναφέρθηκε νωρίτερα, επιτυγχάνει μικρή προστασία από τις θρομβοεμβολές και ήδη συνιστάται σε άτομα που δεν μπορούν για οποιοδήποτε λόγο να λάβουν κουμαρινικά. O συνδυασμός ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης επιτυγχάνει ισχυρότερη αναστολή της δραστικότητας των αιμοπεταλίων. H διπλή αυτή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή έχει καλύτερη αποτελεσματικότητα με αποδεκτή αύξηση αιμορραγιών σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα. Οι διαπιστώσεις αυτές συνιστούν το θεωρητικό υπόβαθρο για τη χρησιμοποίηση διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή.

H μελέτη ACTIVE-W περιέλαβε 6.706 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου και τους τυχαιοποίησε σε ουαρφαρίνη με στόχο INR 2,0 – 3,0 (σύμφωνα με τις συστάσεις) ή συνδυασμό ασπιρίνης (75 – 100 mg/ημέρα) και κλοπιδογρέλης (75 mg/ημέρα). H μελέτη διακόπηκε πρόωρα διότι η ουαρφαρίνη υπερτερούσε σαφέστατα στην πρόληψη των AEE (1,2% έναντι 2,4% με την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή ανά έτος, p=0,001). Στη μελέτη αυτή έγινε μια υποανάλυση ανάλογα με την καλή ή κακή ρύθμιση του INR. Σε ασθενείς που πετύχαιναν INR εντός στόχων σε ποσοστό κάτω του 65% του χρόνου (κακή ρύθμιση) οι δύο θεραπείες δεν είχαν διαφορά στην αποτελεσματικότητα. Αντίθετα, σε ασθενείς που παρουσίασαν INR εντός στόχων σε ποσοστό άνω του 65% του χρόνου (καλή ρύθμιση) η διαφορά υπέρ της ουαρφαρίνης ήταν μεγάλη. Το άλλο ενδιαφέρον αποτέλεσμα της μελέτης ήταν η εμφάνιση αιμορραγιών. Μείζονες αιμορραγίες εμφανίστηκαν σε 2,2% των ασθενών με ουαρφαρίνη και σε 2,4% των ασθενών με το συνδυασμό ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης (p=NS). Οι ελάσσονες αιμορραγίες, επίσης, ήταν περισσότερες με τα αντιαιμοπεταλιακά (13,6% έναντι 11,5%, p=0,009). Το συμπέρασμα της μελέτης ACTIVE-W είναι ότι σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή υψηλού κινδύνου για εμφάνιση θρομβοεμβολής η αγωγή με κουμαρινικά είναι απαραίτητη με προσπάθεια καλής ρύθμισης του INR. H διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είναι κατώτερη θεραπεία, καθώς υπολείπεται στην πρόληψη, χωρίς να είναι ασφαλέστερη στην εμφάνιση αιμορραγιών.]

H μελέτη ACTIVE-A περιέλαβε 7.554 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου, οι οποίοι όμως θεωρούνταν ακατάλληλοι για την ενδεικνυόμενη αγωγή με κουμαρινικά για οποιοδήποτε λόγο (αδυναμία συμμόρφωσης στην εκτέλεση εξετάσεων INR, μη ελεγχόμενη υπέρταση, ιστορικό αιμορραγίας με κουμαρινικά, κατάχρηση αλκοόλ, ανάγκη για χρήση MΣAΦ, τάση για πτώσεις και κακώσεις, άρνηση να λάβουν κουμαρινικά, εκτίμηση του ιατρού ότι ο ασθενής είναι αδύνατον να συμμορφωθεί στους κανόνες της κουμαρινικής θεραπείας). Τα άτομα αυτά, εφόσον δεν είναι σε θέση να λάβουν κουμαρινικά, σύμφωνα με τις συστάσεις, θα έπαιρναν ασπιρίνη. Έτσι, στη μελέτη η τυχαιοποίηση έγινε σε αγωγή με ασπιρίνη ή σε συνδυασμό ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης. Έπειτα από παρακολούθηση 3 ετών η πιθανότητα εμφάνισης AEE ανά έτος ήταν 2,4% στην ομάδα της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής και 3,3% στην ομάδα ασπιρίνης (p<0,001). H μείωση των AEE αναφερόταν σε μείωση των ισχαιμικού τύπου AEE χωρίς αύξηση των αιμορραγικών AEE (0,2% και στις δύο ομάδες). Οι μείζονες αιμορραγίες ήταν συχνότερες στην ομάδα του συνδυασμού ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης (2% έναντι 1,3% ανά έτος, p<0,001). Οι ενδοκράνιες αιμορραγίες (συμπεριλαμβάνονται οι εγκεφαλικές αιμορραγίες) επίσης ήταν συχνότερες με το συνδυασμό (0,4% έναντι 0,2%, p=0,006). Το συμπέρασμα της μελέτης ACTIVE-A είναι ότι σε 1.000 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ακατάλληλους για κουμαρινική θεραπεία η προσθήκη κλοπιδογρέλης στην ασπιρίνη θα προλάβει σε μία τριετία 28 AEE (17 θανατηφόρα ή σχετιζόμενα με βαριά αναπηρία), με κόστος 20 μείζονες αιμορραγίες (3 θανατηφόρες). Επομένως, η χρησιμότητα του συνδυασμού φαίνεται μάλλον περιορισμένη και το όφελος της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής πρέπει να σταθμίζεται με τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Κλείνοντας το θέμα των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων, να σημειωθεί ότι έχει δοκιμαστεί στη μελέτη NASPEAF και ο συνδυασμός χαμηλότερης έντασης κουμαρινικής αγωγής (INR 1,4 – 2,4) με triflusal 600 mg έναντι κανονικής κουμαρινικής αγωγής (INR 2,0 – 3,0) με καλά αποτελέσματα του συνδυασμού, ιδίως στους ασθενείς άνω των 75 ετών.

Νεότερα αντιθρομβινικά φάρμακα

Τα τελευταία χρόνια υπάρχει μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον στην ανάπτυξη και εξέλιξη αντιθρομβωτικών φαρμάκων, τα οποία δε θα έχουν τα σοβαρά μειονεκτήματα των κουμαρινικών. Οι άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης (παράγων IIa) έχουν το πλεονέκτημα της δράσης έναντι όχι μόνο της ελεύθερης θρομβίνης αλλά και της συνδεδεμένης στην ινική θρομβίνης. Επίσης, έχουν προβλέψιμο και σταθερό αντιπηκτικό αποτέλεσμα χωρίς ανάγκη μέτρησης INR ή άλλης παραμέτρου, δεν παρουσιάζουν αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ή τροφές και έχουν βραχύ χρόνο έναρξης και λήξης της δράσης. Το dabigatran είναι ένας per os άμεσος αναστολέας της θρομβίνης, που εξελίχτηκε μετά την αποτυχία του ximelagatran λόγω ηπατοτοξικότητας.

Πρόσφατα, δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης RE-LY, η οποία αποτελεί σταθμό στις μελέτες αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. H μελέτη αυτή περιέλαβε 18.000 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή με τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου. H τυχαιοποίηση έγινε ανάμεσα σε ουαρφαρίνη (ή άλλο κουμαρινικό, ανάλογα με την τοπική πρακτική) με στόχο INR 2,0 – 3,0, σε dabigatran 110 mg x2 ή σε dabigatran 150 mg x2 με παρακολούθηση 3 ετών (μέση παρακολούθηση 2 έτη). H μελέτη σχεδιάστηκε ως μελέτη μη κατωτερότητας, με στόχο να δείξει ότι ο άμεσος αναστολέας της θρομβίνης δεν υστερεί της εδραιωμένης θεραπείας με κουμαρινικά. H μικρή δόση dabigatran βρέθηκε μη κατώτερη της ουαρφαρίνης, ενώ η μεγάλη δόση βρέθηκε ανώτερη της ουαρφαρίνης, καθώς το κύριο καταληκτικό σημείο που ήταν η εμφάνιση AEE ή άλλης συστηματικής εμβολής παρατηρήθηκε με ετήσια συχνότητα 1,69% στην ομάδα ουαρφαρίνης, 1,53% στην ομάδα μικρής δόσης dabigatran και 1,11% στην ομάδα μεγάλης δόσης dabigatran. Και οι δύο δόσεις dabigatran είχαν λιγότερες ενδοκράνιες αιμορραγίες από την ουαρφαρίνη. Οι μείζονες αιμορραγίες αντίστοιχα στις τρεις ομάδες ήταν 3,36%, 2,71% και 3,11%, με τη μικρή δόση dabigatran στατιστικά καλύτερη από την ουαρφαρίνη. H συχνότερη παρενέργεια ήταν η δυσπεψία, όμως δεν υπήρξε ηπατοτοξικότητα. Μειονέκτημα του νέου φαρμάκου είναι η μη ύπαρξη αντιδότου, αν και ο χρόνος υποδιπλασιασμού είναι βραχύς και η αποκατάσταση της πήξεως είναι ταχεία μόλις το φάρμακο διακοπεί (24 – 48 ώρες). Αυτό, όμως, προκαλεί επίσης πρόβλημα σε περιπτώσεις κακής συμμόρφωσης και παράλειψης δόσεων. Το συμπέρασμα από τη μελέτη RE-LY είναι ότι και οι δύο δόσεις του νέου φαρμάκου έχουν ενδιαφέρον, καθώς η μεγάλη δόση είναι αποτελεσματικότερη της ουαρφαρίνης στην πρόληψη AEE χωρίς αύξηση των αιμορραγιών, ενώ η μικρή εμφανίζεται εξίσου αποτελεσματική με την ουαρφαρίνη, αλλά με λιγότερες αιμορραγίες.

O παράγων Xa του πηκτικού μηχανισμού έχει επίσης αποτελέσει θεραπευτικό στόχο σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή και πολλές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη. Το idraparinux είναι ένας έμμεσος (μέσω αντιθρομβίνης) υποδορίως χορηγούμενος ανά εβδομάδα αντι-Xa παράγων, ο οποίος, όμως, σε σύγκριση με την ουαρφαρίνη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή σχετιζόταν με περισσότερες αιμορραγίες, ιδίως στους υπερήλικες και στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Με μεγάλο ενδιαφέρον αναμένονται μελέτες με τους per os χορηγούμενους άμεσους αντι-Xa παράγοντες rivaroxaban (μελέτη ROCKET), apixaban (μελέτη ARISTOTLE) και edoxaban (μελέτη ENGAGE-AF).

Συμπέρασμα

Οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που έχουν τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση AEE θα πρέπει να λαμβάνουν μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή με κουμαρινικά, στοχεύοντας σε INR 2,0 – 3,0. Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα υστερούν ως θεραπεία πρόληψης. Με τη συμπλήρωση μελετών που δοκιμάζουν νεότερα αντιπηκτικά, τα οποία μάλιστα δεν απαιτούν παρακολούθηση του INR, θα υπάρχουν επαρκή δεδομένα τα οποία σίγουρα θα τροποποιήσουν τις ισχύουσες κατευθυντήριες συστάσεις.

Abstract
Pipilis Ath. Developments in antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation. Iatrika Analekta 2010, 3:301-304
Patients with atrial fibrillation and additional risk factors for cardioembolic events should be treated with oral anticoagulation. Aspirin or the combination of aspirin plus clopidogrel is a less effective treatment. Recently, new anticoagulants aiming at factor II of factor X are promising alternatives to warfarin without the need of monitoring INR levels.

Bιβλιογραφία

• Fuster V, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Europace 2006; 8:651 – 745.
• Hart RG, et al. Metaanalysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non valvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146:857 – 867.
• The ACTIVE writing group. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the ACTIVE-W: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367:1.903 – 1.912.
• The ACTIVE investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:2.066 – 2.078.
• Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1.139 – 1.151.
• Lip GY, Halperin J. Improving stroke risk stratification in atrial fibrillation. Am J Med 2010; 123:484 – 488.

Νοέμβριος 2010