Ειδικές λοιμώξεις και ήπαρ

Οι λοιμώξεις του ήπατος που εμφανίζουν ιδιαιτερότητες αφορούν τόσο στον ανοσοεπαρκή όσο και στον μεταμοσχευμένο ξενιστή, στον οποίο τόσο ο δέκτης-όργανο όσο και ο οργανισμός ως σύνολο είναι δυνατόν να εμφανίσουν ιδιάζουσες και δυσίατες λοιμώξεις.

Γράφει η,
Ελένη Γιαμαρέλλου
Παθολόγος – Λοιμωξιολόγος, Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Αθηνών
Διευθύντρια ΣΤ’ Παθολογικής Κλινικής του ΥΓΕΙΑ

Λοιμώξεις στον ανοσοεπαρκή ασθενή

Σε αυτές εντάσσονται κυρίως οι λοιμώξεις οι οποίες προκαλούν οζώδεις βλάβες στην αξονική τομογραφία και στους υπερήχους, όπως:

Μυκητιάσεις. Σε αυτήν την κατηγορία ανήκουν κυρίως η ηπατοσπληνική καντιντίαση και η ηπατοσπληνική ασπεργίλλωση. Αφορούν και οι δύο σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και αποτελούν μορφές χρονίας διασπάρτου μυκητιάσεως. Παρατηρούνται σε φάση παρατεταμένης και βαριάς ουδετεροπενίας, σε ασθενείς με ιστορικό μακράς νοσηλείας, προηγηθείσας χορήγησης ευρέος φάσματος αντιβιοτικών ή/και κορτικοειδών, με παρουσία κεντρικών ενδοφλεβίων καθετήρων και την υποκείμενη, συνήθως αιματολογική, κακοήθεια εκτός ελέγχου. Το σύνδρομο της ηπατοσπληνικής καντιντιάσεως χαρακτηρίζεται από επίμονο πυρετό (συχνά με την πάροδο της ουδετεροπενίας), κοιλιακά άλγη και αυξημένη αλκαλική φωσφατάση ορού, όπως και χαρακτηριστική απεικόνιση του ήπατος και του σπληνός στο υπερηχογράφημα (εικόνα bull?s eye) και στην αξονική τομογραφία (πολλές υπερηχογενείς εστίες). Η ηπατοσπληνική ασπεργίλλωση παρατηρείται στο 30% των ασθενών με διάσπαρτη ασπεργίλλωση. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν κοιλιακό πόνο, βάρος στην περιοχή του ήπατος και ίκτερο. Πολλοί ασθενείς μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί. Στην αξονική τομογραφία παρατηρούνται πολλές μικρές βλάβες στο ήπαρ, ενώ μπορεί να αυξηθούν η αλκαλική φωσφατάση και η χολερυθρίνη.
Φυματίωση. Εντάσσεται στο πλαίσιο κεχροειδούς διασποράς ή παρουσιάζεται ως κοκκιωματώδης ηπατίτιδα, η οποία εκδηλώνεται ως εμπύρετο αγνώστου αιτιολογίας με συνοδό αύξηση των χολοστατικών ενζύμων (αλκαλικής φωσφατάσης και γ-GT). Σε ακραίες περιπτώσεις περιγράφονται η ρήξη φυματωμάτων στα χοληφόρα και η εικόνα σηπτικής χολαγγειίτιδας. Η διάγνωση απαιτεί βιοψία ήπατος, χρώση Ziehl-Neelsen, καλλιέργεια για Koch και PCR στο βιοπτικό υλικό.
Βρουκέλλωση. Στο πλαίσιο της πιθανότητας προσβολής οποιουδήποτε οργάνου, μπορεί να προσβληθεί και το ήπαρ. Συχνότερα ενοχοποιείται η Brucella suis, η οποία προκαλεί μικροαποστημάτια. Η ίαση αφήνει πολλές ασβεστώσεις, οι οποίες ανευρίσκονται σε τυχαία εξέταση. Σημειωτέον ότι στη χώρα μας η αντίδραση Wright καλύπτει μόνον την B. mellitensis και την B. abortus. Σήμερα οι μετακινούμενοι πληθυσμοί επισημαίνουν ακόμα και αυτήν την ακραία διαφοροδιαγνωστική προσέγγιση.
Άλλοι ιδιάζοντες μικροοργανισμοί. Κλινική εικόνα ηπατίτιδας μεμονωμένης ή στο πλαίσιο προσβολής και άλλων οργάνων είναι δυνατόν να παρατηρηθεί στη σύφιλη β΄ σταδίου, στις λεπτοσπειρώσεις, στον υπόστροφο πυρετό, στην υερσινίωση (ιδιαίτερα σε άτομα με αιμοσφαιρινοπάθειες), στη βαρτονέλλωση και στον πυρετό Q.

Λοιμώξεις στους ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος

Την τελευταία δεκαετία η επιβίωση των ασθενών έπειτα από μεταμόσχευση ήπατος παρουσιάζει σταθερή άνοδο, υπερβαίνοντας στο έτος το 85%. Η βελτίωση αυτή έχει αποδοθεί κατά κύριο λόγο: (i) στα νεότερα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και στην πλέον συντηρητική χρήση τους, (ii) στη διαγνωστική πρόοδο αλλά και στην πρόληψη των λοιμώξεων και (iii) στις βελτιωμένες χειρουργικές τεχνικές. Εντούτοις, παρά την πρόοδο στη μεταμόσχευση του ήπατος, οι λοιμώξεις εξακολουθούν να αποτελούν μείζονα αιτία θανάτου, με συχνότητα που αφορά σε 1 – 2,5 επεισόδια ανά ασθενή, ενώ ποσοστό 66% των ασθενών θα εμφανίσει τουλάχιστον ένα επεισόδιο λοίμωξης.

Χαρακτηριστικό των λοιμώξεων είναι ότι παρουσιάζονται σε τρεις περιόδους. Η πρώτη περίοδος αφορά στον πρώτο μήνα μετά τη μεταμόσχευση, η δεύτερη στον δεύτερο έως και τον έκτο μήνα και η τρίτη περίοδος σε οποιοδήποτε χρονικό διάστημα μετά το πρώτο εξάμηνο από τη μεταμόσχευση. Κάθε περίοδος χαρακτηρίζεται από διαφορετικές λοιμώξεις και παθογόνα.

Παρότι οι λοιμώξεις αποτελούν το κύριο αίτιο πυρετού, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ακόλουθα:

Τα συμπτώματα και τα ευρήματα των λοιμώξεων πιθανόν να είναι ήπια λόγω της ανοσοκαταστολής. Εντούτοις, οι λοιμώξεις είναι εξαιρετικά σοβαρές και εμφανίζουν ταχύτατη εξέλιξη.
Το εύρος των παθογόνων είναι μεγάλο και επηρεάζεται από το χρόνο εμφανίσεως μετά τη μεταμόσχευση.
Τα χορηγημένα αντιβιοτικά είναι δυνατόν να εμφανίσουν αλληλεπιδράσεις με τα χορηγούμενα ανοσοκατασταλτικά.
Οι συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου, όπως η παρουσία αντισωμάτων έναντι του CMV στο δότη και στο λήπτη, προηγηθείσα Tbc, λοιμώξεις από ερπητοϊούς, υποκείμενη ηπατίτιδα B ή C, HIV λοίμωξη και σύφιλη, αποικισμός με Staphylococcus aureus (MRSA) και εντεροκόκκους ανθεκτικούς στη βανκομυκίνη (VRE), καθώς και πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτήρια, ο παρατεταμένος εγχειρητικός χρόνος (>12h) και το είδος της χειρουργικής επεμβάσεως (Roux-enY αναστόμωση έναντι χοληδοχοστομίας).

Η μεταμόσχευση ήπατος παρουσιάζει το μεγαλύτερο αριθμό μετεγχειρητικών λοιμώξεων από όλες τις μεταμοσχεύσεις. Παρά το γεγονός ότι με την καλύτερη παρακολούθηση των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων και τη βελτίωση της εγχειρητικής τεχνικής υπήρξε σημαντική μείωση σε αυτού του είδους τις λοιμώξεις, ωστόσο το πρόβλημα των λοιμώξεων παραμένει, διότι η μεταμόσχευση απαιτεί παρατεταμένο διεγχειρητικό χρόνο, παρουσιάζει αρκετές χειρουργικές τεχνικές δυσκολίες (η δημιουργία εκτεταμένων αιματωμάτων είναι, σχεδόν, κανόνας) και, επιπλέον, δημιουργεί την ανάγκη αναστομώσεων σε μη στείρες περιοχές. Ως συνέπεια των ανωτέρω, το είδος των λοιμώξεων στον πρώτο μήνα μετά τη μεταμόσχευση αφορά κατά κύριο λόγο σε κοινές βακτηριακές λοιμώξεις, οι οποίες χαρακτηρίζουν αυτούς τους ασθενείς, όπως ενδοκοιλιακά αποστήματα και περιτονίτιδα που συνδέονται με διαφυγές χολής, ενδοηπατικά αποστήματα που αποδίδονται σε θρόμβωση της ηπατικής αρτηρίας, χολαγγειίτιδα χωρίς την κλασική τριάδα του Charcot ως αποτέλεσμα απόφραξης του σωλήνα παροχέτευσης της χολής (T-tube) και, τέλος, λοιμώξεις της εγχειρητικής τομής. Τα συνηθέστερα παθογόνα αφορούν σε VRE, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae και Pseudomonas aeruginosa. Επομένως, στη φάση αυτή ο θεράπων πρέπει να γνωρίζει καλά την επιδημιολογία της αντοχής των μικροβίων του νοσοκομείου του, δεδομένου ότι όλες οι λοιμώξεις που περιγράφηκαν είναι νοσοκομειακές και η θεραπευτική τους αντιμετώπιση είναι κατά κανόνα επείγουσα. Εντούτοις, δεν πρέπει να παραβλέπεται η πιθανότητα μυκητιασικών λοιμώξεων, και κυρίως μυκητιαιμίας, με στελέχη Candida non-albicans, όπως η Candida glabrata, η C. tropicalis και η C. parapsilosis, στελέχη τα οποία εξ ορισμού είναι ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη. Τέλος, πρέπει να αναφερθεί και η πιθανότητα κολίτιδας από Clostridium difficile, ιδιαίτερα στους μεταμοσχευμένους με παράταση του χρόνου νοσηλείας τους και προηγηθείσα χορήγηση πολλών αντιβιοτικών.

Στη δεύτερη φάση, οι λοιμώξεις χαρακτηρίζονται «καιροσκοπικές», ως αποτέλεσμα της υψηλής ανοσοκαταστολής. Ο CMV είναι το συχνότερο παθογόνο ιδιαίτερα στους οροαρνητικούς μεταμοσχευμένους ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν μόσχευμα από οροθετικό δότη για CMV χωρίς προφύλαξη. Στο 50% – 60% των μεταμοσχευμένων παρατηρείται ενεργοποίηση του ιού, ενώ ποσοστό 20% – 30% θα εμφανίσει πνευμονίτιδα, εντερίτιδα ή ηπατίτιδα. Η λοίμωξη από CMV εκδηλώνεται με πυρετό, λευκοπενία, θρομβοπενία και αρθραλγίες, ενώ σπανιότερα επιπλέκεται με πνευμονία, γαστρεντερίτιδα, ηπατίτιδα και αμφιβληστροειδίτιδα. Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στη διαφοροδιαγνωστική της CMV ηπατίτιδας από την απόρριψη του μοσχεύματος, η οποία απαιτεί βιοψία ήπατος.

Άλλοι ιοί που επιπλέκουν τη δεύτερη φάση μετά τη μεταμόσχευση είναι ο VZV, ο ερπητοϊός 6, οι αδενοϊοί και ο RSV. Ειδικότερα, ο ιός HHV-6 συνδέεται με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας, εξάνθημα, κυτταροπενίες, διάμεση πνευμονίτιδα και ηπατίτιδα. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η πρωτολοίμωξη από τον EBV, η οποία συνήθως εκδηλώνεται με συμπτώματα λοιμώδους μονοπυρήνωσης, είναι όμως δυνατόν να οδηγήσει και στη «μεταμοσχευτική λεμφοϋπερπλαστική νόσο» (PTLD), η οποία είναι θανατηφόρα στο 40% – 60% των προσβληθέντων. Στη δεύτερη φάση μπορεί, επίσης, να παρατηρηθεί διηθητική ασπεργίλλωση, όπως και λοιμώξεις από Mycobacterium tuberculosis, Nocardia, Listeria, Cryptococcus, PCP, Salmonella spp και Rhodococcus equi, δηλαδή παθογόνα που συνδέονται με διαταραχή της κυτταρικής ανοσίας. Γενικά, όμως, ισχύει ότι ασθενείς με χρόνια απόρριψη είναι περισσότερο ευαίσθητοι σε χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις.

Στην τρίτη φάση, δηλαδή έξι μήνες μετά τη μεταμόσχευση, και εφόσον το μόσχευμα λειτουργεί ικανοποιητικά ενώ η ανοσοκαταστολή χορηγείται σε σχήμα συντηρήσεως, οι λοιμώξεις που παρατηρούνται αφορούν στις λοιμώξεις της κοινότητας, όπως συμβαίνει και στους «υγιείς ασθενείς». Εντούτοις, θεωρείται ότι μπορούν να εμφανίσουν σοβαρή νόσο των Λεγεωνάριων, εγκεφαλίτιδα του Δυτικού Νείλου (εξαιτίας μολυσμένου μοσχεύματος), πνευμονία από Streptococcus pneumoniae και Haemophilius influenzae, ουρολοιμώξεις όπως και όψιμες ιογενείς λοιμώξεις (HBV, HBC, CMV, HSV εγκεφαλίτιδα, JC polyomavirus) και λέμφωμα τύπου PTLD. Ασθενείς με φτωχή λειτουργία του μοσχεύματος, οι οποίοι έχουν λάβει υπερβολική ποσότητα ανοσοκατασταλτικών, χαρακτηρίζονται «chronic never do wells» και διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη καιροσκοπικών λοιμώξεων, όπως οι ασθενείς της δεύτερης φάσης.

Η διαγνωστική προσέγγιση απαιτεί την έγκαιρη λήψη τόσο καλλιεργειών από την εστία της λοίμωξης όσο και αιμοκαλλιεργειών. Ιδίως όσον αφορά στην CMV οι πλέον ειδικότερες έχουν αποδειχθεί η ποσοτική PCR στο αίμα και η ανίχνευση αντιγοναιμίας (shell vial assays), ενώ στους πάσχοντες ιστούς πρέπει να ανιχνεύεται η παρουσία ενδοκυτταρίων εγκλείστων (inclusion bodies) και να γίνεται ιστοπαθολογική ανίχνευση. Επειδή η δερμοαντίδραση Mantoux αρνητικοποιείται στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, θα πρέπει να γίνεται πριν από τη μεταμόσχευση, ενώ όταν απουσιάζει η σχετική πληροφόρηση είναι σκόπιμη η διενέργεια δοκιμασίας απελευθέρωσης INF-γ στο αίμα (Quantiferon-TB Gold ή ELISPOT).

Η πρόληψη των λοιμώξεων στους ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος περιλαμβάνει:

Εμβολιασμούς, οι οποίοι πρέπει να γίνονται πριν από τη μεταμόσχευση ώστε να εξασφαλιστεί η κατά το δυνατόν καλύτερη αντισωματική αντίδραση. Κατά κύριο λόγο αφορούν στο πνευμονιοκοκκικό και στο εμβόλιο της γρίπης που πρέπει να επαναλαμβάνεται ετησίως. Επίσης, σε λήπτες που δεν έχουν εμβολιαστεί προηγουμένως χορηγείται το εμβόλιο MMR, όπως και εμβόλιο τετάνου σε εκείνους χωρίς αναμνηστική δόση ανά 10ετία, και γίνεται εμβολιασμός έναντι του Haemophilus influenzae τύπου b (Hib). Οροαρνητικοί για τον HBV λήπτες μοσχεύματος θα πρέπει να εμβολιαστούν για τον αντίστοιχο ιό, ενώ σε μικρής ηλικίας υποψηφίους λήπτες θα πρέπει να χορηγείται και εμβόλιο έναντι της Neisseria meningitidis.
Αντιμικροβιακή προφύλαξη κατά τη διενέργεια της χειρουργικής επέμβασης, η οποία αποσκοπεί στη μείωση των λοιμώξεων του εγχειρητικού πεδίου και των ενδοκοιλιακών λοιμώξεων. Η επιλογή του κατάλληλου αντιβιοτικού πρέπει να βασίζεται στην επιδημιολογία της αντοχής κάθε νοσοκομείου, όπως και στο είδος της χλωρίδας του ασθενούς.
Προφύλαξη έναντι της PCP. Χορηγείται τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη αμέσως μετά τη μεταμόσχευση και επί 3 έως 12 μήνες. Αυτή, εκτός από την PCP, συντελεί και στη μείωση των λοιμώξεων από Listeria, Nocardia, Toxoplasma όπως και έναντι κοινών παθογόνων που προκαλούν λοιμώξεις στο ουροποιητικό, στο αναπνευστικό και στο γαστρεντερικό.
Προφύλαξη έναντι του CMV, η οποία έμμεσα προφυλάσσει και από την αυξημένη επίπτωση βακτηριαιμίας, μυκητιασικών λοιμώξεων και από τις υποτροπές από την ηπατίτιδα C, καθώς και από την απόρριψη του μοσχεύματος, αφού ο ιός CMV δρα επιπλέον και ως ισχυρός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας. Σε μεγαλύτερο κίνδυνο για CMV λοίμωξη ευρίσκονται οι οροαρνητικοί ασθενείς οι οποίοι θα δεχτούν μόσχευμα από οροθετικό δότη (D+/R-) και ακολουθούν οι οροθετικοί δέκτες (D+/R+ και D-/R+), ενώ «preemptive» θεραπεία πρέπει να χορηγείται σε κάθε μεταμοσχευμένο με ενδείξεις πολλαπλασιασμού του ιού CMV (π.χ. CMV αντιγοναιμία ή θετική PCR στον ορό). Φάρμακο εκλογής είναι η βαλγκανσικλοβίρη, εστερικό προφάρμακο της peros γκανσικλοβίρης με βιοδιαθεσιμότητα 70%. Χορηγείται σε δόση 900 mg/24ωρο επί 3 έως 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση και οποτεδήποτε εντατικοποιείται η ανοσοκαταστολή λόγω απόρριψης του μοσχεύματος. Επιπλέον, η προφύλαξη έναντι του CMV προφυλάσσει και έναντι των άλλων ερπητοϊών (VZV, HSV και EBV). Σε περίπτωση που δε χορηγείται προφύλαξη για την CMV πρέπει να δοθούν αντιιική – αντιερπητική προφύλαξη έναντι του HSV και VZV (ασυκλοβίρη, βαλασυκλοβίρη, φαμσικλοβίρη) επί 3 έως 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση.
Προφύλαξη έναντι της Candida spp. Η IDSA (Infectious Diseases Society of America) το 2009 συνιστά την προληπτική χορήγηση φλουκοναζόλης ή λιποσωματικής αμφοτερικίνης Β επί 7 έως 14 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση σε υψηλού κινδύνου μεταμοσχευμένους για εμφάνιση συστηματικής μυκητίασης. Στην κατηγορία αυτή υπάγονται μεταμοσχευμένοι με κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια, προεγχειρητική ηπατική ανεπάρκεια, παρατεταμένη προεγχειρητική νοσηλεία (ιδίως σε ΜΕΘ), προεγχειρητική χορήγηση ευρέος φάσματος αντιβιοτικών, με ανάγκη πολυμεταγγίσεων όπως και ασθενείς με επαναμεταμόσχευση ή επιπλοκές που απαιτούν νέα χειρουργική επέμβαση. Εντούτοις, ακόμα και σήμερα, η αντιμυκητιασική προφύλαξη παραμένει αντιφατικό θέμα, που απαιτεί περισσότερη μελέτη.
Προφύλαξη έναντι της φυματιώσεως. Με δεδομένους το 18πλάσιο κίνδυνο ενεργοποιήσεως λανθάνουσας Tbc και τον 4πλάσιο κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος και γνωστή λανθάνουσα Tbc (όπως μαρτυρείται από τη θετική φυματινοαντίδραση Mantoux), επιβάλλεται η θεραπεία της λανθάνουσας Tbc με ισονιαζίδη επί 9 μήνες ή ριφαμπικίνη επί 4μηνο, η οποία είναι σκόπιμο να αρχίζει προεγχειρητικά κατά την αναμονή ευρέσεως μοσχεύματος.

Η θεραπεία των λοιμώξεων που περιγράφονται ανωτέρω πρέπει να είναι αιτιολογική και να βασίζεται στη σωστή εργαστηριακή διάγνωση. Τονίζεται η ανάγκη, ιδιαίτερα στη χώρα μας, για γνώση της επιδημιολογίας της αντοχής σε κάθε νοσοκομείο, ώστε επί υποψίας βακτηριακών λοιμώξεων στην πρώτη φάση μετά τη μεταμόσχευση να χορηγούνται, ενώ αναμένονται τα αποτελέσματα των καλλιεργειών, τα ενδεικνυόμενα αντιβιοτικά. Όσον αφορά στις ειδικές λοιμώξεις, η θεραπεία τους γίνεται με τους ίδιους παράγοντες που περιγράφονται ανωτέρω στην προφύλαξη των λοιμώξεων.

Bιβλιογραφία

Kim YJ, et al. Infectious complications in living-donor liver transplant recipients: a 9-year single-center experience. Transpl Infect Dis 2008; 10:316.
Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med 2007; 357:2.601.
McNeil SA, et al. Vancomycin-resistant enterococcal colonization and infection in liver transplant candidates and recipients: a prospective surveillance study. Clin Infect Dis 2006; 42:195.
Russell DL, et al. Outcomes of colonization with MRSA and VRE among liver transplant candidates and recipients. Am J Transplant 2008; 8:1.737.
San Juan R, et al. Incidence, clinical characteristics and risk factors of late infection in solid organ transplant recipients: data from the RESITRA study group. Am J Transplant 2007; 7:964.
Garcia Prado ME, et al. Surgical site infection in liver transplant recipients: impact of the type of perioperative prophylaxis. Transplantation 2008; 85:1.849.
Park JM, et al. Efficacy and safety of low-dose valganciclovir on the prevention of cytomegalovirus disease in adult liver transplant recipients. Liver Transpl 2006; 12:112.
Razonable RR. Cytomegalovirus infection after liver transplantation: current concepts and challenges. World J Gastroenterol 2008; 14:4.849.
Levitsky J, et al. A survey of CMV prevention strategies after liver transplantation. Am J Transplant 2008; 8:158.
Pappas PG, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48:503.
Holty JE, et al. Tuberculosis in liver transplant recipients: A systematic review and meta-analysis of individual patient data. Liver Transpl 2009; 15:894.
Jahng AW, et al. Safety of treatment of latent tuberculosis infection in compensated cirrhotic patients during transplant candidacy period. Transplantation 2007; 83:1.557.
Riddle DJ, et al. Clostridium difficile infection in solid organ transplant recipients. Curr Opin Organ Transplant 2008; 13:592.
Iwamoto M, et al. Transmission of West Nile virus from an organ donor to four transplant recipients. N Engl J Med 2003; 348:2.196.
Kusne S, et al. Viral and fungal infections after liver transplantation – part II. Liver Transpl 2006; 12:2.