Διαχρονικές εξελίξεις (και παραδοξότητες) στην αντιμετώπιση του προστατικού καρκίνου

Στον καρκίνο του προστάτη, πολλές φορές η θεραπεία είναι δυνατή αλλά όχι αναγκαία και σε άλλες περιπτώσεις είναι αναγκαία αλλά όχι δυνατή.
W. Whitmore

Το άρθρο έγραψε ο αείμνηστος 
Κωνσταντίνος  Παπαβασιλείου 
Ακτινοθεραπευτής

Ο καρκίνος του προστάτη είναι ο συχνότερος καρκίνος του άνδρα και πλήττει μεσήλικα και κυρίως υπερήλικα άτομα. Στην ηλικία άνω των 80, βιοψίες προστάτη αποκαλύπτουν στην πλειονότητα των περιπτώσεων στοιχεία κακοηθείας, τα οποία όμως είναι αμφιβόλου κλινικής σημασίας και επομένως δεν απαιτούν όλα θεραπευτική αντιμετώπιση.

Μέχρι προ ολίγων δεκαετιών η επιστημονική και ιδίως η ακτινοθεραπευτική δραστηριότητα (ερευνητική συγγραφική, επικοινωνιακή) γύρω από το θέμα, ήταν παραδόξως πενιχρή, ιδίως σε σύγκριση με ένα ανάλογο καρκίνο στις γυναίκες, τον καρκίνο του μαστού, όπου ο αριθμός εργασιών και ανακοινώσεων σε συνέδρια ήταν εντυπωσιακός1. Γιατί; Μήπως οι μεσήλικες και γηραιοί άνδρες, που κατά τεκμήριο κυβερνούν και ρυθμίζουν τις τύχες του πρόσκαιρου αυτού κόσμου, αδιαφορούσαν για την υγεία τους; Όμως, τη δεκαετία του ’80 η κατάσταση αυτή ανετράπη. Το έναυσμα υπήρξε η εισαγωγή στην κλινική του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) και η διορθική βιοψία δια των Η/Y.

Στην παρούσα σύντομη ανασκόπηση αναφέρουμε τις διαχρονικές εξελίξεις που αφορούν στην αιτιολογία, τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου αυτού. Μερικές ενέχουν το στοιχείο της παραδοξότητας.

Ca προστάτη: Ο Καρκίνος του playboy;

Το 1970 ο διάσημος Ογκολόγος Rider του Πανεπιστημίου του Toronto, στο πλαίσιο Παγκοσμίου συνεδρίου, διοργάνωνε σεμινάριο με τον ως άνω τίτλο. Ανταποκρίνεται στην αλήθεια;

Η ανάπτυξη των φυσιολογικών αλλά και των νεοπλασματικών κυττάρων του προστάτη εξαρτάται από τα επίπεδα των ανδρογόνων. Η μεγαλύτερη αναλογία των κυκλοφορούντων στον ορό ανδρογόνων παράγεται από τους όρχεις με τη μορφή της τεστοστερόνης, ενώ μικρό ποσοστό (η ανδροστενεδιόνη και η δυεπιανδροστερόνη) παράγεται από τα επινεφρίδια.

Η έκκριση της τεστοστερόνης ρυθμίζεται από τον υποθαλαμοϋποφυσιακό άξονα. Η ορμόνη LH-RH (Luteunizing Hormone – Releasing Hormone) εκκρίνεται κατά ώσεις από τον υποθάλαμο και διεγείρει την έκκριση της LH από την υπόφυση. Η σύνδεση της LH με ειδικούς υποδοχείς στα κύτταρα Leydig των όρχεων είναι υπεύθυνη για την παραγωγή της τεστοστερόνης. Η τεστοστερόνη εισέρχεται στο στρωματικό προστατικό κύτταρο και με τη βοήθεια του ενζύμου 5α-ρεδουκτάση μετατρέπεται σε διυδροτεστοστερόνη (deydrotestosterone, DHT). H DHT, που είναι πλέον δραστικό μόριο, μεταφέρεται στον πυρήνα του κυττάρου, όπου συνδέεται με τον ανδρογονικό υποδοχέα προκαλώντας τη φωσφορολίωσή του και επάγοντας τη μεταγραφή και παραγωγή πρωτεϊνών αυξήσεως και πολλαπλασιασμού. Τα ανδρογόνα των επινεφριδίων μετατρέπονται περιφερικά επίσης σε DHT, φαίνεται όμως ότι ο ρόλος τους στην ανάπτυξη των προστατικών κυττάρων είναι περιορισμένος.2 Η χορήγηση αγωνιστών LHRH επιφέρει στείρωση σ’ ένα περίπου μήνα.

Υπάρχει σχέση του ποσού κυκλοφορουσών ανδρογόνων ορμονών στο αίμα και καρκίνου του προστάτη; Οι περισσότερες μελέτες δεν έδειξαν διαφορές σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου.3 Σε μία μελέτη ευρέθη σχέση του καρκίνου του προστάτη και του ποσού της ανδροστενεδιόνης του πλάσματος και σε άλλη μελέτη διεπιστώθη ότι αυξημένη τεστοστερόνη και χαμηλά επίπεδα SHBG (Sex Hormone Binding Globuline) σχετίζονταν με τον καρκίνο του προστάτη. Άλλη μελέτη έδειξε ότι η ανδροστενεδιόνη και η ανδροστερόνη ήταν χαμηλή στους Ιάπωνες σε σχέση με τους Αμερικανούς (οι Ιάπωνες έχουν χαμηλά ποσοστά καρκίνου του προστάτη).

Ο Pienta4, αναφέρει αντικρουόμενα αποτελέσματα. Αναλύει μελέτες που έδειξαν θετική σχέση του καρκίνου αυτού και επιπέδων προλακτίνης. Σε μία έρευνα ανευρέθη θετική σχέση μεταξύ καρκίνου του προστάτη και αυτοαντισωμάτων της αντι5α-ρεδουκτάσης και σε άλλη θετική σχέση μεταξύ του καρκίνου αυτού και του ρυθμού μετατροπής της τεστοστερόνης προς DHT. Επίσης, δεν βρέθηκε διαφορά επιπέδων ανδρογόνων μεταξύ των Νέγρων των ΗΠΑ και των Ιαπώνων, παρ’ όλον ότι οι πρώτοι έχουν 30-40 φορές μεγαλύτερη συχνότητα καρκίνου του προστάτη από τους δεύτερους. Εν τούτοις, αναλύσεις στην Αμερική απέδειξαν ότι τα επίπεδα τεστοστερόνης στους Νέγρους είναι υψηλότερα των Λευκών της ίδιας χώρας (οι Νέγροι της Αμερικής παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά προστατικού καρκίνου).

Ο Πανουσάκης5 αναφέρει ότι υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα υποστηρίζοντα ότι άνδρες με έντονη σεξουαλική δραστηριότητα από νεαράς ηλικίας και με εναλλαγή σεξουαλικών συντρόφων έχουν υψηλότερα επίπεδα καρκίνου του προστάτη, όπως επίσης και άτομα με σεξουαλικώς μεταδιδόμενους ιούς. Σε ευνούχους και κιρρωτικούς ασθενείς με χαμηλότερα επίπεδα ανδρογόνων ο καρκίνος του προστάτου είναι σπάνιος.

Συμπερασματικά, οι έρευνες των τελευταίων 30 ετών δεν δικαίωσαν τον τίτλο του σεμιναρίου του Rider και συν., το 1970, ότι δηλαδή τα επίπεδα ορμονών στον ορό ή η σεξουαλική δραστηριότητα, έχουν άμεση και σαφή σχέση με τη συχνότητα του εν λόγω καρκίνου. Αυτό υπήρξε και συμπέρασμα του Παγκοσμίου Ουρολογικού Συνεδρίου το 1998.

Χημειοπροφύλαξη

Αντιοξειδωτικές ουσίες όπως το Λυκοπένιο, η βιταμίνη Ε και μέταλλα όπως το Σελήνιο και ο Ψευδάργυρος, λέγεται ότι ασκούν αποτρεπτική δράση στην εμφάνιση του καρκίνου του προστάτη. Το ίδιο ισχύει για τη φυτική ουσία Serenoa Repens (Saw Palmetto).

Γαλακτοκομικά προϊόντα και ασβέστιο απεναντίας, έχει πρόσφατα υποστηριχθεί, ότι ευνοούν την καρκινογένεση, παρ’ όλο ότι η άποψη αυτή από πολλούς έχει αντικρουσθεί. Η Μεσογειακή διατροφή και η άσκηση δρουν αποτρεπτικώς, ενώ το κόκκινο κρέας, τα λίπη και η παχυσαρκία ευνοούν την εμφάνιση του καρκίνου και δυσκολεύουν τη θεραπεία του.

Πολλές παρατηρήσεις είχαν δείξει ότι η χορήγηση της ορμόνης Φιναστερίνης (Proscar) στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτου είχε προστατευτική αξία ως προς την καρκινογένεση στο όργανο αυτό. Τυχαιοποιημένη μελέτη που εδημοσιεύθηκε σε έγκυρο Αμερικανικό περιοδικό προ ετών, έδειξε ότι η χορήγηση της ουσίας αυτής είχε μεν ως συνέπεια την ελάττωση της συχνότητας του καρκίνου, πλην όμως οι καρκίνοι που εμφανίσθηκαν ήταν πλέον υψηλής κακοήθειας και πλέον επιθετικοί σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.

Οι στατίνες είναι ουσίες, που χρησιμοποιούνται για τη μείωση της χοληστερίνης. Έχουν όμως αποπτωτικές και αντιμεταστατικές ιδιότητες στους καρκίνους διαφόρων οργάνων μεταξύ των οποίων, του προστάτη, μαστού και εντέρου. Πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη6 έδειξε ότι η χορήγηση στατινών σε μεγάλη ομάδα υγειονομικών στις ΗΠΑ δεν είχε ως συνέπεια την ελάττωση του καρκίνου του προστάτη, όμως οι καρκίνοι που εμφανίσθηκαν ήσαν ήπιοι, δεν έδιδαν μεταστάσεις και δεν ήταν θανατηφόροι. Βλέπουμε δηλαδή ότι οι δύο ουσίες (φιναστερίνη και στατίνες) έχουν εντελώς διαφορετικά αποτελέσματα ως προς την επιθετικότητα του καρκίνου στον προστάτη.

Υπερδιάγνωση

Με τον όρο αυτό εκφράζεται η δια των πληθυσμιακών ελέγχων ανάδειξη καρκίνων που, αν δεν διαγιγνώσκονταν κατ’ αυτόν τον τρόπο, δεν θα εκδηλώνοντο κλινικώς κατά τη διάρκεια της ζωής των ασθενών αυτών. Πλέον συχνοί είναι οι «ασήμαντοι» όπως αποκαλούνται, καρκίνοι του προστάτη που ανευρίσκονται βάσει του PSA.

Λαμβάνοντας υπ’ όψιν το μέγεθος του όγκου, το Gleason Score, τις διαχρονικές μεταβολές του PSA, την ηλικία του ασθενούς, τυχόν συμπαραμαρτούσες νόσους, ο ιατρός είναι δυνατόν κατά προσέγγιση να προβλέψει εάν ο καρκίνος του προστάτη είναι «ασήμαντος» ή όχι. Εάν είναι ασήμαντος η θεραπεία κατακρατείται, ο ασθενής παρακολουθείται και χορηγείται θεραπεία μόνον αν υπάρξουν ενδείξεις ότι υπάρχει αλλαγή της βιολογικής συμπεριφοράς του όγκου.

Η «υπερδιάγνωση» που οδηγεί σε «υπερθεραπεία» αναμφισβήτητα είναι ιατρικό σφάλμα διότι, πλην των ψυχολογικών και οικονομικών επιπτώσεων, κάθε αντικαρκινική θεραπεία έχει παρενέργειες από τους φυσιολογικούς ιστούς.

Διαχρονική Θεραπεία

Ως ήδη ελέχθη τα αποτελέσματα της ακτινοθεραπείας στον καρκίνο του προστάτη μέχρι και προ ολίγων δεκαετιών ήταν απογοητευτικά. Στο κλασσικό σύγγραμμα του Βρετανού R. Paterson7, που έχει τίτλο “The treatment of malignant disease by radium and x-rays”, η ακτινοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη ακόμη και στην τελευταία έκδοση του 1963, δεν ανεφέρετο.

Κατά τον R. Paterson τα κακοήθη νοσήματα ως προς την ένδειξη για ακτινοθεραπεία κατετάσσοντο σε 4 κατηγορίες ως εξής:

-Νοσήματα, που η ακτινοθεραπεία ήταν η μέθοδος επιλογής.

– Νοσήματα, που αντιμετωπίζοντο εξίσου καλώς με την ακτινοθεραπεία και τη χειρουργική.

– Νοσήματα, που η ακτινοθεραπεία ήταν περιορισμένης αξίας, και

– Νοσήματα, που υπήρχε αντένδειξη ακτινοθεραπείας.

Στην τελευταία κατηγορία ανήκαν ο καρκίνος του γαστρεντερικού συστήματος, το υπερνέφρωμα, ο καρκίνος του προστάτη και τα μεταστατικά καρκινώματα του πνεύμονος ή του ήπατος.

Για την πρώτη και δεύτερη υποκατηγορία ο Paterson συνιστούσε τη χειρουργική θεραπεία. Για την τέταρτη υποκατηγορία δεν συνιστούσε θεραπεία, ενώ για τον καρκίνο του προστάτη συνιστούσε μόνο ορμονικούς χειρισμούς.

Το 1950 η πενταετής επιβίωση για τον εν λόγω καρκίνο μετά από ακτινοθεραπεία ήταν μόνο 40%. Το 2000 η πενταετής άνευ βιοχημικής υποτροπής επιβίωση ασθενών με καρκίνο του οργάνου αυτού μετά ακτινοθεραπεία υπερέβη κατά πολύ το 80%.

Τη δεκαετία του ’80 και μετέπειτα έγινε γιγαντιαίο άλμα στην ακτινοθεραπεία των κακοήθων νόσων με την επινόηση της Αξονικής Τομογραφίας το 1970 και ακολούθως της Μαγνητικής Τομογραφίας. Η εικόνα του όγκου πλέον δίδεται σε αλλεπάλληλες τομές των υπό διερεύνηση ιστών. Αναλόγως διαμορφώνεται και η κατάλληλη κατανομή της δόσεως (τρισδιάστατος ή σύμμορφη ακτινοθεραπεία) (Εικ.1.). Ανάλογες εξελίξεις υπήρξαν και όταν εφαρμόσθηκε η δια ραδιενεργών ισοτόπων βραχυθεραπεία (Ιώδιο – Παλλάδιο – Ιρίδιο).

Προ καιρού η εφημερίδα «Εστία» είχε αναδημοσιεύσει ένα φύλλο της που εκδόθηκε στις αρχές του περασμένου αιώνα. Στις εσωτερικές σελίδες αναφερόταν αγγελία Ουρολόγου που είχε ιατρείο κοντά στην Πλατεία Ομόνοιας. Έλεγε ότι ο ιατρός δεχόνταν ασθενείς με παθήσεις των νεφρών, ουρητήρων, κύστεως και ουρήθρας. Οι παθήσεις του προστάτη δεν αναφέρονταν!

Φαινόμενο Will Rogers

To φαινόμενο Will Rogers υποδηλώνει διαχρονική αύξηση της επιβιώσεως στον καρκίνο του προστάτη, που όμως δεν είναι πραγματική και δεν ισχύει για τον εκάστοτε υποβαλλόμενο σε θεραπεία ασθενή. Το φαινόμενο περιέγραψε, γενικώς για τον καρκίνο, ο Feinstein το 1985 σε άρθρο του στο NEJM8.

O Will Rogers είπε, ότι όταν η φυλή των Όκις, μετανάστευσε το 19ο αιώνα από τις μεσοδυτικές πολιτείες των ΗΠΑ στην Καλιφόρνια επήλθε βελτίωση του επιπέδου διαβιώσεως όλων των κατοίκων της πολιτείας αυτής των ΗΠΑ. Βεβαίως, όμως, αυτό δεν οφειλόνταν στη μετανάστευση της εν λόγω φυλής των Ινδιάνων.

Η διαχρονική μετανάστευση σταδίου (stage migration) κατά τα τελευταία χρόνια για πολλές νεοπλασματικές εντοπίσεις είναι ευνόητη και οφείλεται στα νέα διαγνωστικά μέσα και κυρίως στην FDG-PET, η οποία χρησιμοποιείται πλέον ευρέως στην κλινική. Βεβαίως, συμβάλλει στη διαχρονική πλασματική βελτίωση των αποτελεσμάτων (εικ.2).

Δυσνόητη και παράδοξη είναι η μετανάστευση, ή αλλαγή του βαθμού κακοήθειας (του Gleason Score) στον καρκίνο του προστάτη που έγινε τη δεκαετία του 1990. Τη δεκαετία αυτή οι Αμερικανοί Παθολογοανατόμοι άρχισαν να χαρακτηρίζουν τους όγκους του προστάτη, ως επί το πλείστον όγκους μετρίας και υψηλής κακοηθείας και όχι ως χαμηλής. Ισχύει για τις διαγνώσεις μετά από διορθική δια βελόνης βιοψία. Το φαινόμενο ήταν Παναμερικανικό και αφορούσε στις διαγνώσεις τόσο γενικών παθολογοανατόμων, όσο και των πλέον ειδικών Παθολογοανατόμων Ουρολογίας. Υπήρχε μάλιστα και χρονικό διαχωριστικό όριο (το 1994). Πού οφείλεται; Μερικοί υποστήριξαν ότι λόγω της καθιέρωσης του πληθυσμιακού ελέγχου με PSA, οι όγκοι μετρίας ή υψηλής κακοηθείας διαγιγνώσκονταν πλέον συχνά διότι παρήγαγαν περισσότερο PSA.

Εν τούτοις, οι περισσότεροι υποστηρίζουν ότι οι Παθολογοανατόμοι άρχισαν να κρίνουν πλέον διαφορετικά το βαθμό κακοήθειας και να τον βαθμολογούν επομένως διαφορετικά (ως προς το Gleason Score). Μήπως τούτο οφείλεται στη συσσώρευση πείρας που προήλθε δια της συγκρίσεως της δια βελόνης βιοψίας με την εικόνα του παθολογοανατομικού παρασκευάσματος της ριζικής προστατεκτομής; Μερικοί υποστήριξαν ότι οι όγκοι πλέον δεν πρέπει να χαρακτηρίζονται ως Gleason Score 2-4 εφ’ όσον διαγιγνώσκονται δια βελόνης. Τα αίτια πάντως του φαινομένου δεν είναι απολύτως σαφή.

Ανεξαρτήτως, η αλλαγή του βαθμού κακοήθειας της δεκαετίας του 1990 είναι γεγονός και εξηγεί τη διαχρονική πλασματική (όχι πραγματική) βελτίωση των αποτελεσμάτων θεραπείας του καρκίνου του προστάτη. Είναι δηλαδή μια άλλη έκφραση του φαινομένου Will Rogers.

Κλείνω με τη «Μεξικάνικη παραδοξότητα»: Τα βιολογικά χαρακτηριστικά του καρκίνου του προστάτη των Μεξικανών που ζουν στις ΗΠΑ προσομοιάζουν με εκείνα των Νέγρων της χώρας αυτής, όπως και οι κοινωνικο-οικονομικές συνθήκες διαβίωσης τους. Παραδόξως, η πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη μετά τη θεραπεία είναι παρόμοια με εκείνη των λευκών Αμερικανών. Παράδοξα ίσως είναι και τα αποτελέσματα πρόσφατης ισραηλινής μελέτης που έδειξε ότι οι πατέρες αρρένων είχαν στατιστικά μικρότερη πιθανότητα να αναπτύξουν προστατικό καρκίνο σε σχέση με τους πατέρες θηλέων τέκνων.!9

Βιβλιογραφία

1. Παπαβασιλείου Κ., Αγγελάκης Φ.: Θεραπευτική του καρκίνου. Εκδόσεις Παρισιάνου, Αθήνα 1973
2. Νικολάου Μ., Πεκτασίδης Δ.: Ορμονοθεραπεία στον καρκίνο του προστάτη. Ιατρική 2004, 86:107
3. Perez C. A.: Principles of Radiation Oncology. Lippincott and Raven. Philadelphia, 1997
4. Pienta K.: Principles and Practice of Genitourinary Oncology Edited by Raghaven et al. Lippincott and Raven, Philadelphia 1997.
5. Πανουσάκης Γ και συν. Καρκίνος του Προστάτη. Εκδόσεις Παρισιάνου, Αθήνα 2004.
6. Platz E.,et al.: Statin drugs and risk of advanced prostate Cancer. Cancer Instit, 2006, 98:1819.
7. Paterson R.: The treatment of malignat disease by Radium and x-rays. E. Arnold, London, 1963
8. Feinstein A.R.,et al.: The Will Rogers phenomenon. Stage migration and new diagnostic techniques as a sourse of misleading statistics in Cancer. N Engel J Μed 1985, 312: 1604.
9. Harlap S., Paltiel O.: Prostate Cancer in fathers with fewer male offspring. J Nat Cancer Inst 2007, 90:77.

Ιούνιος 2007