Αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα: διάγνωση, θεραπεία, προφύλαξη

Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι οι λοιμώξεις στους ασθενείς με κίρρωση ευθύνονται για τετραπλασιασμό στη θνητότητα, ενώ είναι ασυμπτωματικές σε ποσοστό >60%.

Γράφει η
Ελένη Γιαμαρέλλου
Διευθύντρια ΣΤ΄ Παθολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ

Η κίρρωση αυξάνει την επίπτωση των λοιμώξεων διότι είναι ανοσοκατασταλτική νόσος, εφόσον προκαλεί:

1. Μείωση της κυτταρικής ανοσίας και της λειτουργίας των φαγοκυττάρων.
2. Ποσοτική και λειτουργική διαταραχή της χημικής ανοσίας περιλαμβάνοντας μειωμένη έκκριση της εντερικής IgG.
3. Μείωση της συνθέσεως των πρωτεϊνών όπως και των κλασμάτων του συμπληρώματος που παράγονται στο ήπαρ.
4. Διαταραχές στη δομή του εντερικού βλεννογόνου με αποτέλεσμα τη διεύρυνση των ενδοκυτταρίων διαστημάτων που οδηγεί σε εντερική αλλόθεση των βακτηρίων της εντερικής χλωρίδας στους μεσεντερίους λεμφαδένες και σε άλλα όργανα.

Οι παρατηρούμενες λοιμώξεις αφορούν κατά κανόνα τον πνεύμονα, τα μαλακά μόρια (στο 20% ως νεκρωτική απονευρωσίτιδα!), το ΚΝΣ ως μηνιγγίτιδα κυρίως από Escherichia coli και Listeria monocytogenes, το ουροποιητικό κυρίως στις γυναίκες ως ασυμπτωματική βακτηριουρία, ενώ φαίνεται ότι και η επίπτωση της σπλαχνικής λεϊσμανίασης είναι υψηλότερη, όπως και της φυματίωσης. Τέλος, πρέπει να τονιστεί ότι οι ασθενείς με κίρρωση εμφανίζουν υψηλή επίπτωση βακτηριαιμίας από E.coli και Klebsiella pneumoniae, ως αποτέλεσμα εντερικής αλλόθεσης, με πολύ πτωχή πρόγνωση, διότι εάν δεν γίνει αμέσως η διάγνωση, τότε ο κιρρωτικός ασθενής μεταπίπτει ταχέως σε σηπτικό shock με θνητότητα σχεδόν 100%.

Όμως, η συνηθέστερη λοίμωξη στην κίρρωση είναι η αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα (ΑΒΠ), που αφορά λοίμωξη του ασκιτικού υγρού με θετική καλλιέργεια συνήθως από εντεροβακτηριακά (E.coli, Klebsiella pneumoniae) και πολυμορφοπύρηνα ?250 mm3 χωρίς ενδείξεις ενδοκοιλιακής λοίμωξης που απαιτεί χειρουργείο. Η θνητότητα καθορίζεται από τη συνυπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια (67% έναντι 11%), ενώ ακόμα και έπειτα από ένα έως και δύο έτη από την εμφάνιση ΑΒΠ, η θνητότητα ανέρχεται σε 70%-80%.

Οι παράγοντες κινδύνου που προδιαθέτουν για εμφάνιση ΑΒΠ αφορούν:

1. τη σοβαρότητα της κίρρωσης με Child-Pugh class C ασθενείς, 
2. ολική πρωτεΐνη ασκιτικού υγρού <1g/dL και/ή C3 <13mg/dL,
3. αιμορραγία γαστρεντερικού,
4. παρουσία καθετήρα Foley και CVC,
5. προηγηθέντα επεισόδια ΑΒΠ,
6. υπερανάπτυξη των μικροβίων της εντερικής χλωρίδας,
7. υποκείμενη ουρολοίμωξη.

Η κατάταξη των λοιμώξεων του ασκιτικού υγρού είναι στον πίνακα 1. Να διευκρινιστεί ότι ο ουδετεροφιλικός ασκίτης με αρνητική καλλιέργεια αποδίδεται σε προηγηθέντα αντιβιοτικά, ατελή τεχνική στη λήψη των καλλιεργειών που απαιτούν εμβολιασμό 20 ml ασκιτικού υγρού, ενώ και η Tbc, η παγκρεατίτιδα, η αιμορραγία και τυχόν κακοήθεια συνδέονται με ουδετεροφιλικό ασκίτη.

Τα συμπτώματα και τα σημεία που ανευρίσκονται στην ΑΒΠ περιγράφονται στον πίνακα 2. Πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπόψη ότι:

1. Η παρακέντηση του ασκιτικού υγρού πρέπει να γίνεται πριν από τη χορήγηση οποιουδήποτε αντιβιοτικού. 
2. Μία μόνο δόση αντιβιοτικού ευρέος φάσματος πριν από την παρακέντηση ευθύνεται για αρνητική καλλιέργεια στο 86%.
3. Εν αναμονή των καλλιεργειών και εφόσον τα PNN είναι ?250 κύτταρα/mm3, πρέπει να αρχίζει εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία, άλλως οποιαδήποτε καθυστέρηση ισοδυναμεί με αυξημένη πιθανότητα θανάτου.

Πρόσφατα, η ανίχνευση στον ορό του ασθενούς αυξημένων πρωτεϊνών οξείας φάσεως, όπως η CRP, καθώς και η ανίχνευση παθολογικών τιμών προκαλσιτονίνης, φαίνεται να αποτελούν όχι μόνο βιολογικούς δείκτες ενδεικτικούς της παρουσίας λοίμωξης, αλλά και προγνωστικούς δείκτες επικείμενης λοίμωξης.

Θεραπεία
Στη λογική της επιλογής αντιβιοτικού στις λοιμώξεις επί χρονίας ηπατικής νόσου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη: η προέλευση της λοίμωξης (από την κοινότητα ή νοσοκομειακή), η διαμονή σε ίδρυμα αποκατάστασης ή σε οίκο ευγηρίας διότι ισοδυναμεί με νοσοκομειακή λοίμωξη, προηγηθείσες νοσηλείες το τελευταίο εξάμηνο, η γνώση του επιπολασμού της αντοχής στην κοινότητα και το νοσοκομείο, το είδος των χορηγηθέντων αντιβιοτικών το τελευταίο εξάμηνο, το στάδιο της κιρρώσεως και ο βαθμός ανοσοκαταστολής και, τέλος, η ανάγκη πλεονεκτικής φαρμακοκινητικής στην εστία της λοίμωξης.

Κατά την εφαρμογή αντιμικροβιακής θεραπείας επί ΑΒΠ ισχύουν τα ακόλουθα:

1. Η έγκαιρη έναρξη θεραπείας αυξάνει την επιβίωση.
2. Τα αντιβιοτικά δεν πρέπει να χορηγούνται πριν ληφθεί δείγμα περιτοναϊκού υγρού για καλλιέργειες.
3. Τα παθογόνα αίτια στην πλειονότητα είναι Gram-αρνητικά βακτήρια (E.coli και K.pneumoniae).
4. Ευρέος φάσματος αντιβιοτικά δραστικά in vitro στα εντεροβακτηριακά αποτελούν τη θεραπεία εκλογής. Η κεφοταξίμη (2g IV/8ωρο) λόγω αντιμικροβιακού φάσματος και πλεονεκτικής φαρμακοκινητικής στο ασκιτικό υγρό είναι κατά κανόνα το αντιβιοτικό επιλογής με ποσοστά σταθερής επιτυχίας >87%, ενώ δεν πρέπει να χορηγείται η κεφτριαξόνη διότι, λόγω της μικρής περιεκτικότητας του ασκιτικού υγρού σε λεύκωμα, δε διεισδύει ικανοποιητικά στο ασκιτικό υγρό. Απαιτείται προσθήκη μετρονιδαζόλης σε πολυμικροβιακό ασκίτη, ενώ σε ουδετεροφιλικό ασκίτη με στείρες καλλιέργειες πρέπει να χορηγείται η ίδια αντιμικροβιακή αγωγή ως επί ΑΒΠ.

Στην επιλογή αντιβιοτικού πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αντοχή στις κινολόνες, η οποία τόσο για τα στελέχη E.coli όσο και για την K.pneumoniae κυμαίνεται μεταξύ 30% και 70%, ενώ, εφόσον χορηγούνται ή χορηγήθηκαν κινολόνες για προφύλαξη τους τελευταίους 3-6 μήνες, δεν πρέπει να δίνονται για τη θεραπεία της ΑΒΠ. Επιπλέον η επικράτηση νοσοκομειακών στελεχών E.coli και K.pneumoniae, που παράγουν ευρέος φάσματος β-λακταμάσες (ESBL), οι οποίες αδρανοποιούν όλες τις πενικιλίνες και τις κεφαλοσπορίνες, τουλάχιστον στον βαρέως πάσχοντα ασθενή με ΑΒΠ και ενώ αναμένονται τα αποτελέσματα των καλλιεργειών του ασκιτικού υγρού, επιβάλλει την εμπειρική χορήγηση μιας καρμπαπενέμης (ιμιπενέμη/σιλαστατίνη ή μεροπενέμη) και εν συνεχεία, εφόσον το αντιβιόγραμμα είναι συμβατό με ευαισθησίες σε παλαιότερα αντιβιοτικά, την άμεση εφαρμογή αποκλιμάκωσης στο σχετικά παλαιότερο αντιβιοτικό.

Η αποκλιμάκωση αποσκοπεί στη διατήρηση της δραστικότητας των καρμπαπενεμών με την αποφυγή ανάπτυξης αντοχής και στα Clast resortE αντιμικροβιακά φάσματα που είναι οι καρμπαπενέμες. Σε πολυμικροβιακή λοίμωξη επί ασκίτου, είναι σκόπιμη η χειρουργική εκτίμηση για το φόβο υποκείμενης δευτεροπαθούς περιτονίτιδας. Γι? αυτό η προσθήκη αντιβιοτικών δραστικών έναντι των αναερόβιων μικροοργανισμών, π.χ. μετρονιδαζόλη, είναι ενδεδειγμένη.

Η προφύλαξη των λοιμώξεων του ασκιτικού υγρού βασίζεται στη εκλεκτική αποστείρωση του εντέρου και είναι ενδεδειγμένη σε: (1) αιμορραγία του γαστρεντερικού (νορφλοξασίνη 400 mg/12 ώρες per os ή από Levin x7 ημέρες σε συνδυασμό με κεφοταξίμη), (2) πρωτεΐνη του ασκιτικού υγρού ?1g/dL (νορφλοξασίνη 400 mg/24ωρο καθ? όλη τη νοσηλεία), (3) μετά από ανάρρωση από προηγηθείσα ΑΒΠ: νορφλοξασίνη 400 mg/24ωρο ες αεί. Προτιμάται η χορήγηση νορφλοξασίνης έναντι των άλλων κινολονών διότι δεν απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία, ενώ συγχρόνως αναστέλλει τα εντεροβακτηριακά της εντερικής χλωρίδας χωρίς να επηρεάζει τον αναερόβιο πληθυσμό, ώστε να μην παρατηρείται υπερανάπτυξη της φυσιολογικής χλωρίδας με προβληματικούς για να θεραπευτούν μικροοργανισμούς.

Πρέπει όμως να τονιστεί ότι η μακροχρόνια χορήγηση νορφλοξασίνης έχει τον κίνδυνο ανάπτυξης αντοχής στις κινολόνες (?50%) με στροφή των παθογόνων προς τους σταφυλοκόκκους και εντεροκόκκους. Φαίνεται ότι η προτεινόμενη εναλλακτική προφύλαξη με τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη δεν είναι ισάξια της νορφλοξασίνης.

Στη χρόνια ηπατική νόσο, παρά τη μειωμένη ανοσολογική απάντηση, είναι υποχρεωτικοί οι ακόλουθοι εμβολιασμοί:

1. Εμβόλιο γρίπης ετησίως (τέλη Οκτωβρίου).
2. Εμβόλια ηπατίτιδας Α & Β.
3. Εμβόλιο πνευμονιοκόκκου: σε άτομα που δεν έχουν εμβολιαστεί πρέπει να γίνεται το Prevenar-13 (συζευγμένο εμβόλιο) και τουλάχιστον μετά έναν 1 μήνα το 23δύναμο εφόσον δεν έχει ήδη γίνει. Σε περίπτωση που έχει ήδη γίνει το 23δύναμο, το Prevenar-13 θα ακολουθήσει τουλάχιστο μετά από πάροδο 1 έτους. Τα εμβόλια έναντι του Haemophilus influenzae type b και του μηνιγγιτιδοκόκκου (4δύναμο συνεζευγμένο έναντι στελεχών A, C, Y, W135 και έναντι του μηνιγγιτιδοκόκκου ομάδος Β) πρέπει να χορηγούνται επί προηγηθείσης ή προγραμματιζόμενης σπληνεκτομής.

Bιβλιογραφία
1. Chaulk J, Carbonneau M, Qamar H, et al. Third-generation cephalosporin-resistant spontaneous bacterial peritonitis: a single-centre experience and summary of existing studies. Can J Gastroenterol Hepatol 2014; 28: 83-88.
2. Fernandez J, Acevedo J, Castro M, et al. Prevalence and risk factors of infections by multiresistant bacteria in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2012; 55: 1.551-1.561.
3. Fernandez J, Navasa M, Planas R, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology 2007; 133: 818-824.
4. Jalan R, Fernandez J, Wiest R, et al. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on the EASL Special Conference 2013. J Hepatol 2014; 60: 1.310-1.324.
5. Leise MD, Talwalkar JA. Immunizations in chronic liver disease: what should be done and what is the evidence. Curr Gastroenterol Rep 2013; 15: 300.
6. Liu BM, Chung KJ, Chen CH, et al. Risk factors for the outcome of cirrhotic patients with soft tissue infections. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 312-316.
7. Lutz P, Parcina M, Bekeredjian-Ding I, et al. Impact of rifaximin on the frequency and characteristics of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis and ascites. PLoS One 2014; 9: e93909.
8. Soares-Weiser K, Brezis M, Tur-Kaspa R, et al. Antibiotic prophylaxis of bacterial infections in cirrhotic inpatients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Scand J Gastroenterol 2003; 38: 193-200.
9. Such J, Runyon BA. Spontaneous bacterial peritonitis. Clin Infect Dis 1998; 27: 669-674; quiz 675-6.
10. Wiest R, Lawson M, Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis. J Hepatol 2014; 60: 197-209.
11. Wong F, Bernardi M, Balk R, et al. Sepsis in cirrhosis: report on the 7th meeting of the International Ascites Club. Gut 2005; 54: 718-725.

Νοέμβριος 2014