Άτυπη περίπτωση ενδοηπατικής χολόστασης σε έγκυο 21 εβδομάδων

Παρουσιάζουμε περίπτωση ενδοηπατικής χολόστασης της κύησης με άτυπη κλινική και εργαστηριακή εκδήλωση, με έναρξη νωρίς, με πολύ υψηλές τιμές αμινοτρανσφερασών και απουσία εργαστηριακών ευρημάτων χολόστασης. Τέτοιες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί στη διεθνή βιβλιογραφία, αλλά είναι σπάνιες. Παρουσιάζεται η περίπτωση πρώτον για να τονιστεί η αναγκαιότητα βιοψίας ήπατος σε εγκύους, που είναι μια ασφαλής διαδικασία, χωρίς παρενέργειες για τη μητέρα και το έμβρυο, δεύτερον για την απόκριση της ενδοηπατικής χολόστασης της κύησης στο ursodeoxycholic acid (Ursofalk) και τρίτον για να εκφραστεί προς τους νέους κυρίους συναδέλφους μια αρχή της ιατρικής ότι είναι πολύ πιθανότερη η παρουσία ενός συχνού νοσήματος με άτυπη εκδήλωση παρά ενός σπάνιου με τυπική.

Γράφουν οι,
Έλενα Βεζαλή
Παθολόγος, ΔΘΚΑ ΥΓΕΙΑ
Παναγιώτης Καραντζής
Γυναικολόγος, ΜΗΤΕΡΑ
Ελευθερία Κατσαμάγκου
Παθολογοανατόμος, ΔΘΚΑ ΥΓΕΙΑ
Δημήτριος Τσαντούλας
Ηπατολόγος, ΔΘΚΑ ΥΓΕΙΑ

Παρουσίαση περίπτωσης

Γυναίκα 35 ετών, στην 21η εβδομάδα της πρώτης κύησης, παρουσιάζει αδυναμία, καταβολή δυνάμεων, γενικευμένο κνησμό και υπέρχρωση ούρων. Η ασθενής εργάζεται στην Αθήνα ως ιδιωτική υπάλληλος, δεν καπνίζει και δεν καταναλώνει αιθυλική αλκοόλη. Πάσχει από θυρεοειδίτιδα Hashimoto, λαμβάνει levothyroxine 75 mg την ημέρα και συμπληρώματα ασβεστίου, σιδήρου και φυλικού οξέος. Από την αντικειμενική εξέταση: φυσιολογικός σωματότυπος, ευρυαγγείες στο πρόσθιο θωρακικό τοίχωμα, ερυθρότητα στις παλάμες και ικτερική χροιά επιπεφυκότων. Φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμα, ΑΠ 100/60 mmHg, σφύξεις 90/λεπτό, συστολικό φύσημα μιτροειδούς 2/6, ήπαρ διογκωμένο 2 εκατοστά κάτω από το πλευρικό τόξο, λείο, μαλακό, ανώδυνο, σπλήνας αψηλάφητος. Δεν παρατηρούνται περιφερικά οιδήματα ή ασκίτης. Αποτελέσματα εργαστηριακού ελέγχου παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Υπερηχογραφικός έλεγχος δεν ανέδειξε παθολογικά ευρήματα από τα όργανα της άνω κοιλίας.

Ύστερα από 7 ημέρες, ενώ η κλινική εικόνα της ασθενούς δεν άλλαξε, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των αμινοτρανσφερασών (AST=1574 IU/l, ALT=1769 IU/L), μικρή αύξηση της γGT (51 IU/L) και ήπια αύξηση της χολερυθρίνης (ολική 3.0 mg/dL, έμμεση 2.4 mg/dL).

Με βάση το φύλο, τα αρχικά εργαστηριακά (υψηλές αμινοτρανσφεράσες, απουσία εργαστηριακών ευρημάτων χολόστασης, θετικά ΑΝΑ) και τα αρνητικά αποτελέσματα για ιογενείς ηπατίτιδες και επειδή υπήρχε επιφυλακτικότητα για εκτέλεση βιοψίας ήπατος, στην ασθενή τέθηκε η διάγνωση πιθανής αυτοάνοσης ηπατίτιδας και χορηγήθηκε prednisolone, 30 mg το 24ωρο. Αρχικά παρατηρήθηκε πτώση των αμινοτρανσφερασών εντός 7 ημερών (AST=708 IU/l, ALT=1134 IU/L), όμως στη συνέχεια παρουσιάστηκε εκ νέου αύξηση (AST= 1322 IU/l, ALT=1576 IU/L). Παράλληλα παρουσιάστηκε αύξηση τιμών σακχάρου αίματος και χορηγήθηκε ινσουλίνη.

Η μη καλή απόκριση στη θεραπεία με prednisolone οδήγησε στην απόφαση διενέργειας βιοψίας ήπατος, η οποία ανέδειξε ήπια φλεγμονώδη λεμφοκυτταρική διήθηση ορισμένων πυλαίων διαστημάτων, χωρίς επέκταση πέραν του ορίου και χωρίς ίνωση. Υπήρχαν ήπιες αλλοιώσεις χοληφόρων με συνοδό παρουσία ενδοαυλικών βυσμάτων χολής και ήπια διάταση κολποειδών (εικόνα). Η ανωτέρω ιστολογική εικόνα ήταν συμβατή με χολόσταση της κύησης. Η ασθενής τέθηκε σε αγωγή με ursodeoxycholic acid σε δόση 250 mg x 3, με αποτέλεσμα τη σταδιακή εξομάλυνση των αμινοτρανσφερασών, της γGT και της χολερυθρίνης εντός 7 εβδομάδων. Την 37η εβδομάδα της κύησης η ασθενής υποβλήθηκε σε καισαρική τομή, χωρίς επιπλοκές για την ίδια και το νεογνό. Η αγωγή με ursodeoxycholic acid διακόπηκε. Δεκαπέντε ημέρες μετά τον τοκετό η ασθενής ήταν σε πολύ καλή γενική κατάσταση, ασυμπτωματική με φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις (ALT 27 22 IU/L, AST 28 22 IU/L, γGT 22 IU/L). Η πορεία των εργαστηριακών εξετάσεων που περιγράφεται παρουσιάζεται στον πίνακα 1.

Βιβλιογραφική ανασκόπηση

Ηπατικά νοσήματα τα οποία ενδεχομένως να παρουσιαστούν κατά τη διάρκεια της κύησης διακρίνονται σε ειδικά και μη ειδικά για την εγκυμοσύνη. Συχνότερα από τα ειδικά για την εγκυμοσύνη είναι η ενδοηπατική χολόσταση της κύησης (συχνότητα 1/1.000 – 10.000 εγκυμοσύνες), σύνδρομο HELLP (αιμόλυση, αύξηση αμινοτρανσφερασών και θρομβοπενία, συχνότητα 1/1.000 εγκυμοσύνες) και το οξύ λιπώδες ήπαρ (συχνότητα 1/10.000 – 15.000 εγκυμοσύνες).

Η ενδοηπατική χολόσταση της κύησης χαρακτηρίζεται από χολοστατικού τύπου βιοχημικές διαταραχές, με κύρια κλινική εκδήλωση ελαφρύ ίκτερο και κνησμό. Εμφανίζεται συνήθως στο γ΄ τρίμηνο της κύησης και υποχωρεί μετά τον τοκετό. Η συχνότητά της διαφέρει ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή. Συναντάται συχνότερα στη νότια Αμερική, ειδικά στη Χιλή, όπου παρατηρείται μέχρι και στο 10% των εγκύων. Στην Ευρώπη η συχνότητα ανέρχεται περίπου σε 1%. Αυξημένα ποσοστά εμφανίζονται σε δίδυμες κυήσεις (20% – 22%) και έπειτα από εξωσωματική γονιμοποίηση (2,7%).

Η αιτιολογία της ενδοηπατικής χολόστασης της κύησης δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως και φαίνεται ότι είναι πολυπαραγοντική. Ενοχοποιούνται παράγοντες όπως: ορμονικοί (οιστρογόνα και προγεστερόνη), γενετικοί [μετάλλαξη γονιδίου MDR3 (ABCB4) υπεύθυνου για φυσιολογική λειτουργία αντλιών μεταφοράς χολικών αλάτων στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων] καθώς και περιβαλλοντικοί (ανεπάρκεια σελήνιου, ηπατίτιδα C, φάρμακα). Η ενδοηπατική χολόσταση εμφανίζεται συνήθως στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (80% μετά την 30ή εβδομάδα), σπανιότερα στο δεύτερο, όμως έχουν περιγραφεί περιπτώσεις εμφάνισης στην αρχή της κύησης, ύστερα από εξωσωματική γονιμοποίηση και πιθανόν λόγω έκθεσης σε υψηλές δόσεις οιστρογόνων. Κλινικά εκδηλώνεται με γενικευμένο κνησμό, πιο έντονο στις παλάμες και στα πέλματα, με ήπιο ίκτερο (10% – 15% των περιπτώσεων) και με γενικά συμπτώματα χολόστασης (καταβολή, ανορεξία, υπέρχρωση ούρων).

Στον εργαστηριακό έλεγχο παρατηρείται αύξηση αμινοτρανσφερασών (2 έως 10 φορές πάνω από τις ανώτερες τιμές αναφοράς), ήπια αύξηση γGT και χολερυθρίνης (μέχρι 6 mg/gL). Τα επίπεδα γGT μπορεί να είναι φυσιολογικά και δεν αποκλείουν τη διάγνωση. Η αλκαλική φωσφατάση δεν αξιολογείται λόγω παραγωγής της και από τον πλακούντα. Η μέτρηση χολικών οξέων, τα οποία παρουσιάζουν αύξηση, είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της πορείας της νόσου, όμως η μέθοδος δεν είναι ευρέως διαθέσιμη.

Άλλες βιοχημικές διαταραχές, οι οποίες δυνατόν να παρατηρηθούν, είναι η αύξηση λιπιδίων του αίματος, η διαταραχή ανοχής της γλυκόζης καθώς και η παράταση χρόνου προθρομβίνης, λόγω ανεπάρκειας της βιταμίνης Κ. Όμως αυτές είναι σπάνιες. Επίσης, αναφέρεται αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης σε γυναίκες πάσχουσες από ενδοηπατική χολόσταση της κύησης (13%). Η βιοψία ήπατος αναδεικνύει φυσιολογική μορφολογία των ηπατοκυττάρων, διάταση ενδοηπατικών χολαγγείων με χολόσταση και βύσματα χολής εντός αυτών καθώς και ήπια φλεγμονή στα πυλαία διαστήματα.

Όσον αφορά στη θεραπεία, χρησιμοποιείται ursodeoxycholic acid (Ursofalk) σε συνολική δόση των 600 – 1.000 mg την ημέρα, με αποτέλεσμα τη σημαντική ελάττωση του κνησμού και την εξομάλυνση των παθολογικών εργαστηριακών παραμέτρων. Η Dexamethasone, S-Adenosyl-L-methionine και Cholestyramine δεν έχει αποδειχθεί αν είναι αποτελεσματική.

Η έκβαση της νόσου συνήθως είναι καλή: η χολόσταση υποχωρεί μετά τον τοκετό εντός 2 – 10 ημερών και σπανιότερα υπάρχει περίπτωση να επιμείνει έως 80 ημέρες. Συχνότερη ενδεχόμενη επιπλοκή της νόσου είναι ο πρόωρος τοκετός. Άλλες επιπλοκές που έχουν περιγραφεί, όπως κεχρωσμένο ενάμνιο, εμβρυϊκές ταχύ- ή βραδυαρρυθμίες και ενδομήτριος θάνατος του εμβρύου είναι εξαιρετικά σπάνιες. Η νόσος συνήθως υποτροπιάζει στις επόμενες εγκυμοσύνες με την ίδια καλοήθη εξέλιξη. Έχει παρατηρηθεί, αλλά δεν έχει τεκμηριωθεί η σχέση της ενδοηπατικής χολόστασης της κύησης με μελλοντική εμφάνιση πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης.

Η ιστολογική τομή του ήπατος δείχνει ένα πυλαίο διάστημα με ελάχιστες φλεγμονώδεις διηθήσεις, κοκκία χολοχρωστικών στα ηπατοκύτταρα και βύσματα χολής στα ενδολόβια τριχοειδή (βέλη).

Πίνακας 1