Ασταθής στηθάγχη – Επεμβατική ή φαρμακευτική αντιμετώπιση;

Το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο περιλαμβάνει εύρος κλινικών εκδηλώσεων που χαρακτηρίζονται από οξεία μυοκαρδιακή ισχαιμία, όπως το έμφραγμα του μυοκαρδίου (με ανάσπαση ή χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος) και η ασταθής στηθάγχη.

Γράφουν οι
Αλέξιος Π. Δήμας
Καρδιολόγος, Συνεργάτης ΥΓΕΙΑ
Γεώργιος Κ. Πολιτάκης
Συνεργάτης ΥΓΕΙΑ
Χρήστος Ε. Ξενοδοχίδης
Συνεργάτης ΥΓΕΙΑ

Η ασταθής στηθάγχη/έμφραγμα, χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος (NSTΕMI), είναι συνήθως απότοκος αθηροσκληρυντικής στεφανιαίας νόσου και ενέχει αυξημένο κίνδυνο καρδιακού θανάτου και εμφράγματος μυοκαρδίου, ή επανεμφράγματος στην περίπτωση του NSTΕMI. Πέρα από τη συμπτωματολογία (προκάρδιο ενόχλημα, ή ισοδύναμο στηθάγχης), χαρακτηρίζεται από κατάσπαση του ST διαστήματος, ή αρνητικοποίηση του κύματος Τ, και από θετική ενζυμική κίνηση (στην περίπτωση του NSTΕMI). Οι δύο αυτές εκφάνσεις του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου εμφανίζουν ομοιότητες ως προς την παθογένεια και την κλινική παρουσίαση· γι’ αυτό έχουν κοινή διαγνωστική και θεραπευτική προσπέλαση.

Η ασταθής στηθάγχη εκδηλώνεται ως στηθάγχη ηρεμίας, ή ως έντονη στηθαγχική συνδρομή προσφάτου (εντός δύο μηνών) ενάρξεως, ή και ως επιδεινούμενη στηθάγχη (ως προς την ένταση, διάρκεια και συχνότητα). Η διάβρωση ή ρήξη αθηρωματικής πλάκας και ο σχηματισμός μη αποφρακτικού θρόμβου, αποτελούν τον κύριο παθογενετικό μηχανισμό.

Εκτίμηση κινδύνου

Η αποτελεσματική αντιμετώπιση της αυξημένης νοσηρότητος της ασταθούς στηθάγχης, προϋποθέτει, πέρα από την αναγνώριση του συνδρόμου, την εκτίμηση του κινδύνου για το συγκεκριμένο ασθενή. Το ιστορικό, η κλινική εξέταση, το ηλεκτροκαρδιογράφημα, ο προσδιορισμός των δεικτών μυοκαρδιακής νεκρώσεως κατά την εισαγωγή του ασθενούς στο vοσοκομείο και κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, παρέχουν τη δυνατότητα εκτιμήσεως του κινδύνου και καθορισμού της θεραπευτικής στρατηγικής. Η συσσωρευθείσα εμπειρία από πληθώρα κλινικών μελετών και στοιχεία από τράπεζες δεδομένων έχουν αποκρυσταλλωθεί στη σύνταξη συστημάτων εκτιμήσεως του κινδύνου, όπως το TIMI και το GRACE score, τα οποία παρέχουν πολύτιμη συνδρομή στην αξιολόγηση του κινδύνου και τον προσδιορισμό της προγνώσεως.

Στόχοι θεραπείας

Στόχο της θεραπευτικής στρατηγικής αποτελεί ο έλεγχος της ισχαιμίας και η αποφυγή του εμφράγματος ή του θανάτου. Στο επίπεδο της ενεχομένης αρτηρίας, Αυτό προϋποθέτει σταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας και ομαλοποίηση της αιματικής ροής στην ενεχόμενη αρτηρία και ανάνηψη του πάσχοντος μυοκαρδίου. Η επίτευξη των στόχων απαιτεί συνδυασμένη φαρμακευτική αγωγή και καθορισμό της κατάλληλης στρατηγικής, συντηρητικής ή επεμβατικής. Η ορθολογική φαρμακευτική αγωγή συνιστά απαραίτητη προσέγγιση για κάθε ασθενή, ανεξαρτήτως στρατηγικής.

Η αντιισχαιμική και αναλγητική αγωγή (νιτρώδη, β αναστολείς, αναστολείς των διαύλων του ασβεστίου, αναλγητικά), έχει εμπλουτιστεί από σειρά αντιαιματοπεταλιακών και αντιπηκτικών φαρμάκων, αποτέλεσμα της εντατικής μελέτης της παθοφυσιολογίας των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων.

Αντιαιμοπεταλιακά

Ασπιρίνη
Σειρά μελετών έχει καταδείξει την επωφελή δράση της ασπιρίνης, μέσω αναστολής της κυκλοοξυγενάσης 1 των αιμοπεταλίων, σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη/NSTMI (δόση 75-162 mg ημερησίως).
Θειενοπυριδίνες
Οι θειενοπυριδίνες, τικλοπιδίνη και κλοπιδογρέλη, είναι ανταγωνιστές του υποδοχέως φωσφορικής αδενοσίνης (P2Y12) των αιμοπεταλίων. Η χρήση της τικλοπιδίνης είναι εξαιρετικά περιορισμένη, λόγω της πιθανότητος ουδετέρο-πενίας και σπανιότερα θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας. Η κλοπιδογρέλη είναι η κρατούσα θειενοπυριδίνη, η αποτελεσματικότητα της οποίας στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα έχει τεκμηριωθεί σε σειρά μελετών, όπως η CURE και η PCI-CURE.

Η πρασουγκρέλη αποτελεί την τελευταία προσθήκη στην ομάδα των θειενοπυριδινών και έχει πρόσφατα ενταχθεί στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης TRITON-38.

Αντιπηκτικά

Η μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, έχουν αποδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματικές στην αντιμετώπιση της ασταθούς στηθάγχης/NSTΕMI. Από τις ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, η ευρέως χορηγούμενη ενοξαπαρίνη έχει καταδείξει σε αρκετές μελέτες την υπεροχή της έναντι της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης ( ESSENCE, TIMI, 11B).

Ανταγωνιστές της θρομβίνης

Η μπιβαλιρουδίνη, συνθετικό ανάλογο της ηρουδίνης, (του πρώτου ανταγωνιστού της θρομβίνης), έχει το πλεονέκτημα, σε σύγκριση με τις ηπαρίνες, ότι είναι δραστική και στη θρομβίνη που ήδη είναι δεσμευμένη στο θρόμβο. Ο θεραπευτικός της ρόλος στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα προσδιορίστηκε από τη μελέτη ACUITY, στην οποία διαπιστώθηκε μείωση της συχνότητας των μειζόνων αιμορραγικών επεισοδίων, σε σύγκριση με τη μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της προαναφερθείσης μελέτης, αν η μπιβαλιρουδίνη αποτελεί τη βάση της αντιπηκτικής αγωγής, είναι αναγκαία η συγχορήγηση θειενοπυριδινών ή αναστολέων της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa των αιμοπεταλίων, πριν από τη διενέργεια στεφανιαιογραφίας.

Ανταγωνιστές του παράγοντος Χa

Ο πεντασακχαρίτης Fondaparinux, με φαρμακοκινητική που συντελεί σε σταθερή παρατεταμένη αντιπηκτική δράση, χορηγείται υποδορίως εφάπαξ ημερησίως. Από τη σειρά μελετών OASIS 5 και 6 προκύπτει ότι το Fondaparinux είναι ιδιαίτερα χρήσιμο σε ασθενείς υψηλού αιμορραγικού κινδύνου που αντιμετωπίζονται με μη επεμβατική στρατηγική. Σε περίπτωση προσφυγής σε αγγειογραφία, ή διαδερμική επέμβαση επαναγγειώσεως, είναι αναγκαία η συγχορήγηση μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης.

Ανταγωνιστές των αιμοπεταλιακών υποδοχέων GPIIb/IIIa

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων GPIIb/IIa των αιμοπεταλίων προλαμβάνουν τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Οι τρεις ανταγωνιστές αμπσιξιμάμπη, τιροφιμπάνη και επτιφιμπατίδη έχουν διαφορετική φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική. Η αμπσιξιμάμπη αποδείχθηκε χρήσιμη στην αντιμετώπιση της ασταθούς στηθάγχης κατά τη διάρκεια της αγγειοπλαστικής, και ίσως όταν προγραμματίζεται παρέμβαση εντός 24 ωρών. Η τιροφιμπάνη και η επτιφιμπατίδη χρησιμοποιούνται και κατά τη συντηρητική και κατά την επεμβατική αντιμετώπιση. Η αποτελεσματικότητά τους μεγιστοποιείται στους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο, όπως ασθενείς με θετική τροπονίνη και κατάσπαση του ST διαστήματος.

Επιλογή στρατηγικής

Η στρατηγική στην αντιμετώπιση της ασταθούς στηθάγχης αποσκοπεί στην επίτευξη του μέγιστου δυνατού οφέλους για τον ασθενή, τόσον ως προς την αποτροπή του άμεσου κινδύνου, όσον και ως προς την εξασφάλιση της βέλτιστης προγνώσεως. Κατά την επεμβατική στρατηγική οι ασθενείς υποβάλλονται σε στεφανιαιογραφία εντός 24ώρου από της εισαγωγής, είτε λόγω εμμένουσας ισχαιμίας, αιμοδυναμικής ή αρρυθμιολογικής αστάθειας (σχετικώς επείγουσα παρέμβαση) ή μετά από εκτίμηση του κινδύνου (πρώιμη, όχι όμως επείγουσα παρέμβαση).

Κατά τη συντηρητική προσέγγιση, προσφυγή σε στεφανιαιογραφία γίνεται μόνο σε περίπτωση επιμένουσας συμπτωματολογίας, παρά τη φαρμακευτική αγωγή, ή επί ενδείξεων υποτροπιαζούσης ισχαιμίας. Στη συντηρητική στρατηγική είναι αναγκαία η υπερηχοκαρδιογραφική εκτίμηση για τη διαπίστωση τυχόν σημαντικής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας. Επίσης, με στόχο να επιλεγούν οι ασθενείς που θα ωφεληθούν από επεμβάσεις επαναγγειώσεως, συνιστάται η δοκιμασία κοπώσεως ή και φαρμακολογικό stress test. Στον πίνακα 1 εμφαίνονται τα χαρακτηριστικά των ασθενών που κατευθύνουν την επιλογή της πλέον πρόσφορης στρατηγικής.

Επεμβατική Στρατηγική

Με τη στεφανιαιογραφία εντός 24ώρου από της εισαγωγής επιτυγχάνεται η αποτύπωση της στεφανιαίας ανατομίας και η ακριβέστερη αποτίμηση του κινδύνου. Με τη γενικευμένη εφαρμογή της στεφανιογραφίας αποκαλύπτεται ότι το 10 έως 20% των ασθενών δεν έχουν σημαντικές στενώσεις των στεφανιαίων αγγείων ?? το 20% εμφανίζει τριαγγειακή νόσο με δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας, ή νόσο του κυρίου στελέχους και ενδεχομένως θα κατευθυνθεί σε επέμβαση αορτοστεφανιαίας παρακάμψεως. Στο υπόλοιπο 60 έως 70%, η αγγειοπλαστική της αιτιογόνου βλάβης απαλλάσσει τον ασθενή από τον τρέχοντα κίνδυνο, μειώνει τις επανεισαγωγές και την ανάγκη συνδυασμένης αντιστηθαγχικής αγωγής. Η σύγχρονη αντιαιμοπεταλιακή και αντιπηκτική αγωγή ελαχιστοποιεί τον πρώιμο κίνδυνο από την επέμβαση και τείνει να καταστήσει, ιδιαίτερα στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, αδόκιμο το παλαιό δόγμα: «πρώιμος κίνδυνος-απώτερο όφελος».

Βέλτιστος χρόνος παρέμβασης

Πέραν των ασθενών που χρειάζονται επείγουσα παρέμβαση, η επεμβατική στρατηγική μπορεί να εφαρμοστεί είτε αμέσως, ή μετά από 12 έως 24 ή και 48 ώρες. Σειρά μικρών μελετών έχει εξετάσει τις δύο αυτές εκφάνσεις της επεμβατικής προσεγγίσεως. Η ISAR-COOL, συγκρίνοντας σε 410 ασθενείς την άμεση προσφυγή σε στεφανιαιογραφία (περίπου εντός 2,4 ωρών) και την επιβραδυμένη (μετά από 86 περίπου ώρες), ανέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση της θνητότητας και του εμφράγματος του μυοκαρδίου για την ομάδα της αμέσου στεφανιογραφίας. Η πρόσφατη μελέτη ABOARD σε σύνολο 352 ασθενών, συνέκρινε την εξαιρετικά ταχεία προσφυγή σε στεφανιογραφία (εντός 1,2 ωρών) με τη στεφανιογραφία της επόμενης ημέρας (εντός 20,5 ωρών). Δεν υπήρξαν διαφορές ως προς την έκβαση των ασθενών. Ανάλογα ήταν τα ευρήματα της μελέτης TIMACS σε μεγάλο αριθμό ασθενών (3.031).

Με βάση αυτά τα δεδομένα η προσφυγή στο αιμοδυναμικό εργαστήριο μετά από λίγες ώρες, ώστε να δοθεί η δυνατότητα στο αντιπηκτικό, αντιαιμαπεταλιακό σχήμα να δράσει, προβάλλει λογική. Δεν φαίνεται, ωστόσο, να υστερεί η τακτική του επόμενου 24ώρου. Είναι επίσης προφανές πως η διαθεσιμότητα των υλικοτεχνικών υποδομών και του ανθρωπίνου δυναμικού επηρεάζουν το χρόνο προσφυγής στο εργαστήριο.

Συντηρητική έναντι επεμβατικής στρατηγικής

Η σύγκριση συντηρητικής έναντι επεμβατικής στρατηγικής έχει εξετασθεί σε σειρά μελετών. Μεγάλη μεταανάλυση επτά μελετών με συνολικό αριθμό 9.212 ασθενών, κατέδειξε ότι η παρεμβατική στρατηγική υπερέχει της επιλεκτικής επεμβατικής στρατηγικής σε μέσο διάστημα παρακολούθησης 17 μηνών μετά το οξύ επεισόδιο. Ιδιαιτέρως ισχυρά ήταν τα στοιχεία των τριών τελευταίων χρονικά (μετά το 1999) μελετών, με σαφή μείωση θνητότητας και εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Αντιθέτως, η μελέτη ICTUS με 1.200 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε επεμβατική ή επιλεκτική επεμβατική στρατηγική, δεν ανέδειξε διαφορά στο σύνθετο καταληκτικό σημείο ισχαιμίας μετά παρακολούθηση ενός (αρχική μελέτη) και τριών ετών. Το μεγάλο ποσοστό επαναγγειώσεως (47%) στους ασθενείς της επιλεκτικής στρατηγικής και ο μικρός αριθμός συμπτωμάτων, παρέχουν ενδεχομένως εξήγηση για τα ευρήματα.

Στη μελέτη RITA-3, 1.800 ασθενείς με ασταθή στηθάγχη/NSTMI, τυχαιοποιήθηκαν σε επεμβατική ή συντηρητική στρατηγική. Η θνητότητα και η συχνότητα εμφράγματος μυοκαρδίου ήταν παρόμοιες μετά από ένα έτος, αλλά εμφάνισαν σημαντική μείωση στα πέντε έτη, στους ασθενείς της επεμβατικής στρατηγικής. Ανάλογα ήταν και τα ευρήματα της μελέτης FRISC-II (2.456 ασθενείς), με υπεροχή της επεμβατικής στρατηγικής στην 5ετία στο κύριο καταληκτικό σημείο θανάτου και εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Πλέον πρόσφατη μεταανάλυση επτά τυχαιοποιημένων μελετών (που περιελάμβανε και τη μελέτη ICTUS) με συνολικό αριθμό 8.375 ασθενών, στα δύο έτη, έδειξε μείωση της θνητότητας, του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της επανεισαγωγής στο νοσοκομείο για τους ασθενείς της επεμβατικής, έναντι αυτών της συντηρητικής στρατηγικής.

Συμπεράσματα

Το σύνολο των μελετών δείχνει υπεροχή της επεμβατικής επιλογής έναντι της συντηρητικής στην αντιμετώπιση των ασθενών με ασταθή στηθάγχη. Η συντηρητική προσέγγιση περιορίζεται στους ασθενείς χαμηλού κινδύνου, υπό την αίρεση πάντοτε της επανεκτιμήσεως του μεταβαλλόμενου (και από τη θεραπευτική αγωγή, αλλά και από την εξέλιξη του κλινικού συνδρόμου) κινδύνου.

Η ασταθής στηθάγχη ως δυναμική κατάσταση απαιτεί ευελιξία χειρισμών για την επίτευξη της βέλτιστης προγνώσεως, την οποία εξασφαλίζει στην πλειονότητα των ασθενών η χρονικά πρόσφορη φαρμακομηχανική συνέργεια.

Επιλεγμένη βιβλιογραφία

1. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Col Cardiol 2007; 50: 652-726.
2. Neumann FJ, et al. Evaluation of prolonged antithrombotic pretreatment (“cooling-off” strategy) before intervention in patients with unstable coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:1593-9.
3. Mehta SR, et al. Routine vs selective invasive strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative meta-analysis of randomized trials. JAMA 2005; 293: 2908-17.
4. Fox KA, et al. 5-year outcome of an interventional strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: the British Heart Foundation RITA 3 randomized trial. Lancet 2005; 366: 914-20.
5. Lagerqvist B, et al. 5-year outcomes in the FRISC-II randomized trial of an invasive versus a non-invasive strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: a follow-up study. Lancet 2006; 368: 998-1004.
6. Bavry AA, et al. Benefit of early invasive therapy in acute coronary syndromes a meta-analysis of contemporary randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1319-25.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Επιλογή θεραπευτικής στρατηγικής.

Η επεμβατική στρατηγική είναι προτιμητέα σε ασθενείς με τα ακόλουθα χαρακτηριστικά:

Υποτροπιάζουσα στηθάγχη ή ισχαιμία στην ηρεμία ή με ήπιες δραστηριότητες, παρά τη θεραπευτική αγωγή.
Ηυξημένοι δείκτες μυοκαρδιακής νεκρώσεως (TnT ή TnI).
Νέα, ή πιθανότατα νέα, κατάσπαση του ST διαστήματος.
Σημεία ή συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, νέα ή επειδεινούμενη ανεπάρκεια μιτροειδούς.
Ευρήματα υψηλού κινδύνου σε μη επεμβατικές δοκιμασίες.
Αιμοδυναμική αστάθεια.
Επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία.
Αγγειοπλαστική εντός 6 μηνών.
Ιστορικό αορτοστεφανιαίας παρακάμψεως.
Υψηλό score κινδύνου (TIMI, GRACE).
Επηρεασμένη λειτουργικότητα αριστεράς κοιλίας (κλάσμα εξωθήσεως <40%).

Η συντηρητική στρατηγική είναι προτιμητέα σε ασθενείς με: