Αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή

Ο στόχος της αντιθρομβωτικής αγωγής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή είναι η πρόληψη των θρομβοεμβολικών επεισοδίων (αγγειακών εγκεφαλικών και συστηματικών εμβολών). Η απόφαση, όμως, για την επιλογή του είδους της αντιθρομβωτικής αγωγής πρέπει να λαμβάνει υπόψη όχι μόνο το προσδοκώμενο όφελος αλλά και τον κίνδυνο ενδεχόμενης εμφάνισης αιμορραγίας.

Γράφει ο
Aθανάσιος Πιπιλής 
Kαρδιολόγος
Διευθυντής Α΄ Καρδιολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ

Αντιπηκτική αγωγή με κουμαρινικά ή ασπιρίνη

Κατά τη δεκαετία του 1990 διεξήχθησαν πολλές κλινικές μελέτες σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή με στόχο την διαπίστωση του οφέλους και του κινδύνου με διάφορες αντιθρομβωτικές θεραπείες. Στη συλλογική μεταανάλυση των 29 αυτών τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών με 28.044 ασθενείς, βρέθηκε ότι ο κίνδυνος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (AEE) σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή μειώνεται κατά 64% με κουμαρινικά αντιπηκτικά σε σύγκριση με placebo (και ο κίνδυνος αγγειακού θανάτου κατά 24%), κατά 19% με ασπιρίνη σε σύγκριση με placebo και κατά 32% με κουμαρινικά αντιπηκτικά σε σύγκριση με ασπιρίνη.

Μία από τις ενδιαφέρουσες μελέτες σύγκρισης κουμαρινικών και ασπιρίνης σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ήταν η μελέτη BAFTA. Στη μελέτη αυτή περιλήφθηκαν 973 ασθενείς άνω των 75 ετών με κολπική μαρμαρυγή, οι οποίοι λόγω της ηλικίας τους είχαν συγχρόνως αυξημένο κίνδυνο τόσο για εμβολή όσο και για αιμορραγία και οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με ουαρφαρίνη ή ασπιρίνη. Η συχνότητα εμφάνισης εμβολικών επεισοδίων ήταν 1,8% με την ουαρφαρίνη έναντι 3,8% με την ασπιρίνη (p=0,0027), δηλαδή παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου κατά 48%. Οι μείζονες αιμορραγίες δεν διέφεραν στις δύο ομάδες (1,4% έναντι 1,6%).

Ενδιαφέρον παρουσιάζει η περαιτέρω ανάλυση υποομάδων ανά ηλικία. Στην υποομάδα των πολύ ηλικιωμένων ασθενών (άνω των 85 ετών) η συχνότητα εμφάνισης εμβολών ήταν 2,8% έναντι 5,6% και αιμορραγιών 2,9% έναντι 3,7%, στις ομάδες ουαρφαρίνης και ασπιρίνης αντίστοιχα, δηλαδή στους πραγματικά υπερήλικες η ασπιρίνη όχι μόνο δεν προστατεύει από θρομβοεμβολή, αλλά και δεν έχει μικρότερο αιμορραγικό κίνδυνο.

Παρά τα ευρήματα όλων των σχετικών μελετών που αναδεικνύουν την ανωτερότητα της κουμαρινικής αγωγής υπάρχει πάντα απροθυμία στην εφαρμογή της. Ο κύριος λόγος είναι η απρόβλεπτη δραστικότητα, το στενό θεραπευτικό όριο, η ανάγκη για συχνές μετρήσεις του INR με επακόλουθες συνεχείς αυξομειώσεις της δόσεως, οι αλληλεπιδράσεις με φάρμακα και τροφές, η βραδεία έναρξη της δράσης και η βραδεία αποκατάσταση της πηκτικότητος μετά τη διακοπή.

Σε καταγραφικές μελέτες από διάφορες χώρες με διαφορετικά συστήματα υγείας το ποσοστό ασθενών με κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνει κουμαρινικά είναι περίπου 55%-65%. Επίσης η ποιότητα της αντιπηκτικής αγωγής είναι μάλλον κακή καθώς μόνο το 44% των ασθενών διατηρεί INR εντός των επιθυμητών ορίων (2,0-3,0) στην καθημερινή πρακτική με το ποσοστό αυτό να είναι καλύτερο μεν, αλλά και πάλι σχετικά μικρό (64%) για ασθενείς σε κλινικές μελέτες όπου η παρακολούθηση είναι συχνή και ενδελεχής.

Με βάση τα παραπάνω, η κλινική έρευνα για αντικατάσταση των κουμαρινικών στράφηκε σε δύο κατευθύνσεις: Η πρώτη κατεύθυνση είναι προς την ενισχυμένη αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με συνδυασμό ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης. Ο συνδυασμός επιτυγχάνει ισχυρότερη αναστολή της δραστικότητος των αιμοπεταλίων και ήδη έχει αποδείξει καλύτερη αποτελεσματικότητα με αποδεκτή αύξηση αιμορραγιών σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα. Η δεύτερη κατεύθυνση αφορά τις προόδους της φαρμακολογίας στην ανάπτυξη νέων από του στόματος αντιπηκτικών.

Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στην κολπική μαρμαρυγή

H μελέτη ACTIVE-W περιέλαβε 6.706 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου και τους τυχαιοποίησε σε ουαρφαρίνη με στόχο INR 2,0-3,0 (σύμφωνα με τις συστάσεις) ή συνδυασμό ασπιρίνης (75-100 mg/ημέρα) και κλοπιδογρέλης (75 mg/ημέρα). H μελέτη διακόπηκε πρόωρα διότι η ουαρφαρίνη υπερτερούσε σαφέστατα στην πρόληψη των AEE (1,2% έναντι 2,4% με την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή ανά έτος, p=0,001). Στη μελέτη αυτή έγινε μια υποανάλυση ανάλογα με την καλή ή κακή ρύθμιση του INR. Σε ασθενείς που πετύχαιναν INR εντός στόχων σε ποσοστό κάτω του 65% του χρόνου (κακή ρύθμιση) οι δύο θεραπείες δεν είχαν διαφορά στην αποτελεσματικότητα. Αντίθετα, σε ασθενείς που πετύχαιναν INR εντός στόχων σε ποσοστό άνω του 65% του χρόνου (καλή ρύθμιση) η διαφορά υπέρ της ουαρφαρίνης ήταν μεγάλη.

Το άλλο ενδιαφέρον αποτέλεσμα της μελέτης ήταν η εμφάνιση αιμορραγιών. Μείζονες αιμορραγίες εμφανίστηκαν σε 2,2% των ασθενών με ουαρφαρίνη και 2,4% των ασθενών με τον συνδυασμό ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης (p=NS). Oι ελάσσονες αιμορραγίες επίσης ήταν περισσότερες με τα αντιαιμοπεταλιακά (13,6% έναντι 11,5%, p=0,009). Το συμπέρασμα της μελέτης ACTIVE-W είναι ότι σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή υψηλού κινδύνου για εμφάνιση θρομβοεμβολής η αγωγή με κουμαρινικά είναι απαραίτητη με προσπάθεια καλής ρύθμισης του INR. H διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είναι κατώτερη θεραπεία καθώς υπολείπεται στην πρόληψη χωρίς να είναι ασφαλέστερη στην εμφάνιση αιμορραγιών.

Σε μια δεύτερη μελέτη (ACTIVE-A) 7.554 ασθενείς ακατάλληλοι για αγωγή με κουμαρινικά τυχαιοποιήθηκαν σε ασπιρίνη ή σε συνδυασμό ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης. Ο συνδυασμός σε σύγκριση με μόνη την ασπιρίνη μείωσε μεν τα ισχαιμικά ΑΕΕ (2,4% έναντι 3,3% ανά έτος, p<0.001), όμως αύξησε τις μείζονες αιμορραγίες (2,0% έναντι 1,3%, p<0,001). Με βάση το συνολικό πρόγραμμα μελετών ACTIVE η χρησιμότητα της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής φαίνεται περιορισμένη.

Κλείνοντας το θέμα των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων να σημειωθεί ότι έχει δοκιμαστεί στη μελέτη NASPEAF και ο συνδυασμός χαμηλότερης έντασης κουμαρινικής αγωγής (INR 1,4-2,4) με triflusal 600 mg έναντι κανονικής κουμαρινικής αγωγής (INR 2,0-3,0) με καλά αποτελέσματα του συνδυασμού ιδίως στους άνω των 75 ετών ασθενείς, αλλά το μικρό μέγεθος της μελέτης δεν επιτρέπει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων.

Νεότερα αντιπηκτικά φάρμακα

Τα νεότερα αντιπηκτικά φάρμακα με εκλεκτική δράση στη θρομβίνη (dabigatran) ή στον παράγοντα Χα (rivaroxaban, apixaban) έχουν ως κοινό χαρακτηριστικό τη μη αναγκαία εργαστηριακή παρακολούθηση. Σε μεγάλες κλινικές δοκιμές μάλιστα έχουν αποδειχθεί ισοδύναμα ή και ανώτερα της κουμαρινικής αγωγής στην πρόληψη ΑΕΕ και ισοδύναμα ή και ασφαλέστερα όσον αφορά στις αιμορραγίες. Αναλυτικά, παρουσιάζονται σε επόμενο άρθρο.

Οι τρέχουσες κατευθυντήριες συστάσεις

Για τη λήψη κλινικών αποφάσεων όσον αφορά στο είδος και στην ένταση της αντιθρομβωτικής αγωγής, είναι απαραίτητη η εκτίμηση του κινδύνου για ΑΕΕ και του κινδύνου για αιμορραγία. Ο κίνδυνος για ισχαιμικό ΑΕΕ ή άλλη συστηματική εμβολή εξαρτάται από συγκεκριμένους παράγοντες που θεωρούνται μείζονες (ιστορικό ΑΕΕ μόνιμου ή παροδικού, ηλικία >75 ετών) ή κλινικά σχετιζόμενοι, αλλά όχι μείζονες (καρδιακή ανεπάρκεια, μέτρια ή σημαντική συστολική δυσλειτουργία αρ. κοιλίας με κλάσμα εξώθησης <40%, αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, θήλυ φύλο, ηλικία 65-74 ετών, αγγειακή νόσος).

Ένα ευκολομνημόνευτο συστήματα υπολογισμού κινδύνου είναι το CHA2DS2VASc score (πίνακας 1). Το score κυμαίνεται από 0 έως 9 και ο κίνδυνος για εμβολή αυξάνει προοδευτικά και είναι από αμελητέος έως >15% ανά έτος.

Τα άτομα με score 0 είναι πολύ χαμηλού κινδύνου και δεν χρειάζονται αντιθρομβωτική αγωγή. Τα άτομα με score από 2 και πάνω χρειάζονται προστασία με κουμαρινικά. Για τα άτομα με score 1 δεν υπάρχει ομοφωνία και θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν ίσως με ασπιρίνη.

Στον πίνακα 2 συνοψίζεται η προτεινόμενη αντιθρομβωτική αγωγή. Η αγωγή με κουμαρινικά συνιστάται με παρακολούθηση του ΙΝR και διατήρησή του μεταξύ 2,0 και 3,0. Σε ασθενείς πολύ χαμηλού κινδύνου (CHA2DS2VASc score 0) προτιμάται η μη χορήγηση αγωγής διότι η ευεργετική δράση της ασπιρίνης είναι αμφίβολη σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή χωρίς κανένα παράγοντα κινδύνου και ο αιμορραγικός κίνδυνος δεν είναι ποτέ αμελητέος.

Τα νεότερα αντιπηκτικά φάρμακα αποτελούν εναλλακτική επιλογή αντί των κουμαρινικών και προφανώς θα αναφέρονται αναλυτικά στην επόμενη αναθεώρηση των κατευθυντηρίων συστάσεων της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας.

Ο κίνδυνος αιμορραγίας με τα αντιπηκτικά κουμαρινικά σχετίζεται με διάφορους παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι όμως είναι συγχρόνως και παράγοντες κινδύνου για εμβολή. Έχει προταθεί η βαθμονόμηση του κινδύνου με το σύστημα HAS-BLED (πίνακας 3).

Ο υπολογισμός του αιμορραγικού κινδύνου έχει πρακτική σημασία για την ένταση της αντιπηκτικής αγωγής με κουμαρινικά, την έναρξη της θεραπείας με μικρές αρχικές δόσεις και συχνό εργαστηριακό έλεγχο καθώς και για τις επιλογές σε περίπτωση επεμβατικής αντιμετώπισης στεφανιαίας νόσου με ενδοστεφανιαίες προθέσεις. Στην περίπτωση τοποθέτησης stent σε ασθενή με κολπική μαρμαρυγή υψηλού κινδύνου θα είναι απαραίτητη η τριπλή αγωγή (κουμαρινικά και διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή) για διάστημα από ένα μήνα σε απλό stent έως 12 μήνες σε φαρμακοεκλύον stent. Ο αιμορραγικός κίνδυνος θα αποτελέσει μια παράμετρο επιλογής του είδους του stent.

Συμπέρασμα

Οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που έχουν τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση AEE θα πρέπει να λαμβάνουν μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή με κουμαρινικά στοχεύοντας σε INR 2,0-3,0. Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα υστερούν ως θεραπεία πρόληψης. Τα νεότερα αντιπηκτικά αποτελούν εναλλακτική θεραπεία τουλάχιστον ισάξια με τα κουμαρινικά.

Bιβλιογραφία

1. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Metaanalysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non valvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: 857-867.
2. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of theAged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 493-503.
3. Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, et al. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2005; 26: 2.422-2.434.
4. The ACTIVE writing group. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the ACTIVE-W: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1.903-1.912.
5. The ACTIVE investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 2.066-2.078.
6. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137: 263-272.
7. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel userfriendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey. Chest 2010; March 18 [Epub ahead of print].
8. Camm J, et al. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology. ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2010; 31: 2.369-2.429.
9. Pipilis A, Lazaros G, Tsakonas G, Stefanadis C. Triple antithrombotic therapy with aspirin, a thienopyridine derivative plus oral anticoagulation in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. Hellenic J Cardiol. 2010; 51: 330-337.

Απρίλιος 2013