Αντιμετώπιση υπέρτασης στα πλαίσια ινομυϊκής δυσπλασίας

Γράφει η
Τερέζα Μουσιαμά
Καρδιολόγος
Συνεργάτις Ηλεκτροφυσιολογίας – Βηματοδοτών και Απινιδωτών ΥΓΕΙΑ

Η ινομυϊκή δυσπλασία (Fibromuscular Dysplasia – FMD) είναι μια σπάνια συστηματική αγγειακή νόσος που ευθύνεται για ~10-20% των περιπτώσεων στένωσης των νεφρικών αρτηριών με επακόλουθο τη δευτεροπαθή υπέρταση και τη νεφρική ανεπάρκεια. Πρόκειται για ιδιοπαθή, μη φλεγμονώδη και μη αθηροσκληρωτική νόσο, που μπορεί να προσβάλλει οποιοδήποτε αρτηριακό δίκτυο, με συχνότερη εντόπιση τις νεφρικές αρτηρίες και τις καρωτίδες. Έτσι, μiα από τις κύριες εκδηλώσεις της, εκτός από τη νεφραγγειακή υπέρταση, είναι επίσης το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε νεαρά άτομα.

Επιδημιολογία

Ο επιπολασμός της FMD με νεφρική προσβολή είναι 0,4%, ενώ πολύ χαμηλότερος εκτιμάται ο επιπολασμός των περιπτώσεων FMD με προσβολή των καρωτίδων, περίπου 0,1%. Ωστόσο, στη μελέτη CORAL (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions), στην οποία μεγαλύτερης ηλικίας υπερτασικοί ασθενείς υποβλήθηκαν σε αγγειογραφία νεφρικών αρτηριών, αναφέρεται ότι ο επιπολασμός της FMD ήταν 5,8%. Επίσης, σε νεκροτομικές σειρές από τη Mayo Clinic, διαπιστώθηκε επιπολασμός της FMD 1,1%, και σε σειρές δοτών νεφρών για μεταμόσχευση που υποβλήθηκαν σε αγγειογραφικό έλεγχο αναφέρονται επιπολασμός από 2% έως 6,6%. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι ο επιπολασμός της FMD είναι πιθανώς υψηλότερος και πολλές περιπτώσεις μπορεί να είναι ασυμπτωματικές και, ως επακόλουθο, η νόσος υποδιαγιγνώσκεται.

Η FMD προσβάλλει συχνότερα γυναίκες ηλικίας κάτω των 50 ετών. Ο λόγος θηλέων/αρρένων που αναφέρεται στις περισσότερες μελέτες, είναι 3:1. Η διάμεση ηλικία είναι τα 48 έτη, παρ᾽ όλο που έχουν αναφερθεί περιπτώσεις τόσο σε παιδιατρικούς όσο και σε γηριατρικούς πληθυσμούς. Οι Καυκάσιοι προσβάλλονται πιο συχνά από άτομα της μαύρης φυλής. Αμφοτερόπλευρη προσβολή παρατηρείται σε 15% των ασθενών.

Αιτιολογία

Η αιτιολογία της FMD δεν έχει διευκρινιστεί παρά την εκτεταμένη έρευνα. Ορισμένοι περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες έχουν συσχετιστεί με την εκδήλωση FMD. Οι Bigazzi et al ανέφεραν αμφοτερόπλευρη FMD σε μονοζυγωτικούς διδύμους, υποστηρίζοντας την κληρονομική μεταβίβαση. Σε μια αναδρομική μελέτη 104 ασθενών με FMD, οι Pannier-Moreau et al ανέφεραν οικογενή κατανομή σε 11% των περιπτώσεων, όπου τουλάχιστον ένας αδελφός παρουσίαζε αγγειογραφική εικόνα νεφρικής FMD. Σε άλλη μελέτη αναφέρεται συσχέτιση με πολυμορφισμούς του γονιδίου ρενίνης-αγγειοτασίνης, ενώ άλλοι ερευνητές διαπίστωσαν συσχέτιση με το αντιγόνο ιστοσυμβατότητας HLA-DRw6. Εκτός από τους πολυμορφισμούς και άλλων γονιδίων (PHACTR1, PTGIR), έχουν επίσης συσχετιστεί ορισμένες πρωτεΐνες και λιπίδια του πλάσματος, τα οποία πιθανώς στο μέλλον να χρησιμεύσουν για την ευκολότερη διάγνωση της νόσου.

Όσον αφορά τους περιβαλλοντικούς παράγοντες, έχει ενοχοποιηθεί το κάπνισμα, καθώς οι περισσότεροι ασθενείς με FMD είναι καπνιστές. Επιπλέον, πιθανολογείται η επίδραση μηχανικών παραγόντων, όπως η κινητικότητα των νεφρών, καθώς ο δεξιός νεφρός φαίνεται να παρουσιάζει μεγαλύτερη ευπάθεια σε σύγκριση με τον αριστερό.

Η προτίμηση στο γυναικείο φύλο έστρεψε την προσοχή στα οιστρογόνα, ως πιθανό αιτιογενετικό παράγοντα. Ωστόσο, ο αριθμός των κυήσεων δεν επηρεάζει την πιθανότητα ανάπτυξης FMD, σύμφωνα με κάποιους ερευνητές. Παρά τις διάφορες υποθέσεις, η αιτιολογία της FMD παραμένει αδιευκρίνιστη.

Η FMD μπορεί να συνυπάρχει με άλλες διαταραχές, όπως το σύνδρομο Marfan, η οζώδης σκλήρυνση, το σύνδρομο Alport, ο σπογγοειδής νεφρός, το φαιοχρωμοκύτωμα, η σπειραματοπάθεια κολλαγόνου 3, η κυστική νέκρωση του μέσου χιτώνα, η στένωση του ισθμού της αορτής, η ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης, το σύνδρομο Ehlers-Danlos, η νευροϊνομάτωση τύπου 1 και το σύνδρομο Williams.

Παθοφυσιολογία

Η FMD μπορεί να προσβάλει οποιαδήποτε αρτηρία. Οι Mettinger και Ericson ανέφεραν ότι οι νεφρικές αρτηρίες προσβάλλονται στο 58% των περιπτώσεων, οι αρτηρίες του τραχήλου και του εγκεφάλου στο 32% και άλλα αρτηριακά δίκτυα στο 10% των περιπτώσεων. Η FMD προσβάλλει τμηματικά τις λείες μυϊκές ίνες των τοιχωμάτων των μικρών και μεσαίου μεγέθους αρτηριών, προκαλώντας στένωση, ανευρύσματα ή διαχωρισμό των αγγειακών κλάδων. Οι βλάβες αυτές δεν είναι αθηροσκληρυντικής αιτιολογίας. Η υπέρταση στη νεφρική FMD θεωρείται ότι προκαλείται από δευτεροπαθή ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης – αλδοστερόνης, παρ᾽ όλο που κάποιες μελέτες καταρρίπτουν αυτή την υπόθεση.

Ιστολογία

Ανάλογα με τη στιβάδα του αρτηριακού τοιχώματος που προσβάλλεται, η FMD μπορεί να ταξινομηθεί σε τρεις τύπους, οι οποίοι μπορεί να μην απαντούν μεμονωμένα, αλλά να συνυπάρχουν. Οι τύποι αυτοί είναι οι εξής: ινομυϊκή δυσπλασία του έσω χιτώνα, του μέσου χιτώνα και του ορογόνου χιτώνα:

• Η ινομυϊκή δυσπλασία του μέσου χιτώνα είναι ο πιο συχνός τύπος, καθώς απαντά στο 85% των περιπτώσεων, με εναλλασσόμενες νησίδες κολλαγόνου και απώλειας της ελαστικής μεμβράνης, ενώ διατηρείται ανέπαφη η έσω ελαστική στιβάδα. Η κλασική κομβολογιοειδής («string of beads») εμφάνιση στην αγγειογραφία προκύπτει από την εναλλαγή μεταξύ τμημάτων με στένωση και τμημάτων με διάταση. Σε αντίθεση με την αθηροσκληρωτικής αιτιολογίας στένωση των νεφρικών αρτηριών, η FMD σπάνια προσβάλλει την έκφυση και το εγγύς τμήμα των νεφρικών αρτηριών.
• Η ινομυϊκή δυσπλασία του έσω χιτώνα έρχεται δεύτερη σε συχνότ ητα, καθώς ευθύνεται για 5%-10% των περιπτώσεων. Η αγγειογραφία αναδεικνύει εικόνα συγκεντρικής ομοιόμορφης στένωσης.
• Η ινομυϊκή δυσπλασία του ορογόνου χιτώνα είναι η λιγότερο συχνή. Απαντά σε λιγότερο από 1% των περιπτώσεων με πυκνές εναποθέσεις κολλαγόνου στον ορογόνο χιτώνα, που επίσης δίνει αγγειογραφική εικόνα ομοιόμορφης στένωσης.

Με βάση αυτούς τους ιστολογικούς τύπους, οι Kincaid et al περιγράφουν τέσσερις αγγειογραφικές παραλλαγές της FMD:

1. Την πολυεστιακή μορφή: Πολλαπλές στενώσεις με κομβολογιοειδή εμφάνιση, που συνήθως αφορούν σε προσβολή του μέσου χιτώνα.
2. Τη σωληνώδη μορφή: Επιμήκης συγκεντρική στένωση μήκους >1 cm.
3. Την εστιακή μορφή: Μονήρης στένωση μήκους <1 cm.
4. Μικτή μορφή.

Η αρτηριακή υπέρταση ως κλινική εκδήλωση της FMD

Οι κλινικές εκδηλώσεις της FMD εξαρτώνται κυρίως από το αρτηριακό δίκτυο που προσβάλλεται. Είναι δυνατό να υπάρχει οικογενειακό ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου και αρτηριακής υπέρτασης σε νεαρές ηλικίες.

Η υπέρταση, ιδιαίτερα η ανθεκτική υπέρταση, είναι η πιο συχνή εκδήλωση της FMD που προσβάλλει τις νεφρικές αρτηρίες. Άλλες εκδηλώσεις μπορεί να είναι ο διαχωρισμός νεφρικής αρτηρίας, το άλγος στη νεφρική χώρα, η αιματουρία, το νεφρικό έμφρακτο, η υποκαλιαιμία από δευτεροπαθή υπεραλδοστερονισμό, ακρόαση φυσήματος στην κοιλιακή χώρα. Η ισχαιμική νεφροπάθεια με νεφρική ανεπάρκεια είναι σπάνια.

Διαγνωστική προσέγγιση

Η πρωταρχική διαγνωστική μέθοδος για τη διάγνωση της FMD είναι η αγγειακή απεικόνιση.

Το υπερηχογράφημα παραμένει η διαγνωστική εξέταση πρώτης γραμμής. Ωστόσο, η διαγνωστική αξιοπιστία της εξαρτάται από το χειριστή και από παράγοντες όπως η παχυσαρκία, η κινητικότητα των νεφρών κατά τον αναπνευστικό κύκλο και η παρουσία αέρα στο έντερο.

Η αξονική και η μαγνητική αγγειογραφία αποτελούν πιο αξιόπιστες μεθόδους τόσο για την αρχική διάγνωση όσο και για την παρακολούθηση. Η αρτηριογραφία παραμένει η εξέταση χρυσός κανόνας και επιτρέπει επίσης τη μέτρηση της κλίση πίεσης εκατέρωθεν των στενωτικών βλαβών. Παρέχει επίσης τη δυνατότητα ενδαγγειακής θεραπείας για την αποκατάσταση των αιμοδυναμικά σημαντικών στενώσεων.

Θεραπευτική αντιμετώπιση

Οι κύριοι θεραπευτικοί στόχοι περιλαμβάνουν τον έλεγχο των παραγόντων κινδύνου, τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και την πρόληψη των ισχαιμικών αγγειακών επεισοδίων.

Η διατήρηση κανονικού σωματικού βάρους, η τακτική άσκηση, η διακοπή του καπνίσματος, η θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη, αν συνυπάρχει, αποτελούν βασικούς πυλώνες της θεραπευτικής διαχείρισης αυτών των ασθενών. Εφιστάται ιδιαίτερα η προσοχή στη διακοπή του καπνίσματος, καθώς η νόσος φαίνεται ότι έχει πιο επιθετική πορεία στους καπνιστές.

Στην περίπτωση νεφραγγειακής υπέρτασης ως απότοκη της FMD, ως φάρμακα εκλογής συνιστώνται οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACE-I) ή οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης (angiotensin receptor blockers, ARB), καθώς θεωρείται ότι η FMD ενεργοποιεί τον άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνη-αλδοστερόνης. Κατά τη θεραπεία πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία, ιδιαίτερα σε αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή σε μονόνεφρους ασθενείς. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να είναι πιο στενή κατά την έναρξη της αγωγής, π.χ. ανά μήνα. Μικρή αύξηση της κρεατινίνης (κατά 10%-30%) είναι συνήθης και ανεκτή. Αφού σταθεροποιηθεί η νεφρική λειτουργία, ο έλεγχος μπορεί να γίνεται σε ετήσια βάση δια βίου. Στην αγωγή μπορεί να προστεθούν άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, όπως τα διουρητικά, οι ανταγωνιστές ασβεστίου και οι β-αποκλειστές, για την επίτευξη του στόχου της αρτηριακής πίεσης.

Η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή συνιστάται σε ασθενείς με FMD και κάποιο ισχαιμικό επεισόδιο (εγκεφαλικό ή νεφρικό έμφρακτο). Τα αντιπηκτικά συνιστώνται σε ασθενείς με διαχωρισμό νεφρικής ή εξωκρανιακής αρτηρίας, εφόσον αποκλειστεί η παρουσία αιμορραγίας.

Η ενδαγγειακή θεραπεία ενδείκνυται σε νέους ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση και για την αποτροπή της ισχαιμικής νεφροπάθειας σε σοβαρή στένωση. Σε αντίθεση με την αθηροσκληρωτικής αιτιολογίας στένωση νεφρικής αρτηρίας, στους ασθενείς με FMD συνήθως δεν συνιστάται η αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent, λόγω του κινδύνου κάμψης ή θραύσης του stent, πιθανώς ως απόρροια της επανειλημμένης μηχανικής καταπόνησης που προκαλεί η αυξημένη κινητικότητα των νεφρών.

Τα ποσοστά επιτυχούς θεραπείας μετά από επαναγγείωση ποικίλλουν από 30% έως 50%. Όσο πιο νέος είναι ο ασθενής και όσο πιο πρόσφατη η εμφάνιση της υπέρτασης, τόσο πιο υψηλό και το ποσοστό επιτυχίας της θεραπείας. Η θεραπεία είναι επίσης πιο συχνά επιτυχής σε μονοεστιακή μορφή συγκριτικά με τις πολυεστιακές μορφές της νόσου.

Η διαδερμική αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent χρησιμοποιείται σε ανεύρυσμα ή σε διαχωρισμό αρτηρίας.

Σε περίπτωση επαναστένωσης μετά από δύο προσπάθειες αγγειοπλαστικής, η χειρουργική αντιμετώπιση είναι μάλλον η καλύτερη επιλογή για την αποφυγή κάκωσης, φλεγμονής και ίνωσης της αρτηρίας, που υπονομεύουν την επιτυχία των επόμενων παρεμβάσεων. Η χειρουργική επαναγγείωση συνιστάται επίσης σε ασθενείς με μικρές νεφρικές αρτηρίες (<4 mm) και σε σοβαρή υπερπλασία του έσω χιτώνα με συνοδό ανεύρυσμα.

Δε υπάρχουν αρκετά δεδομένα μακροχρόνιας παρακολούθησης για την αξιολόγηση της πρόγνωσης της FMD. Γενικά, ωστόσο, θεωρείται καλοήθης νόσος, που διαγιγνώσκεται τυχαία.

Πρόγνωση

Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση των ασθενών με FMD είναι γενικά ευνοϊκή, ειδικά όταν εφαρμόζεται η κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση και οι ασθενείς παρακολουθούνται σε τακτική βάση. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι η FMD είναι μια χρόνια νόσος που χρήζει συνεχούς παρακολούθησης και χρόνιας θεραπείας. Η συμμόρφωση με τη φαρμακευτική αγωγή, η τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου και υιοθέτηση υγιεινού τρόπου ζωής (τακτική άσκηση, διατήρηση κανονικού σωματικού βάρους, διακοπή καπνίσματος) και οι τακτικοί ιατρικοί έλεγχοι με τις κατάλληλες εξετάσεις έχουν κρίσιμη σημασία για τη βέλτιστη έκβαση.

Συνιστάται οι ασθενείς με FMD να παρακολουθούνται τακτικά από μια ομάδα επαγγελματιών υγείας που ειδικεύεται στις αγγειακές παθήσεις, ώστε να διαμορφωθεί ένα εξατομικευμένο πλάνο θεραπείας. Με την ενεργητική αντιμετώπιση της νόσου και τη διόρθωση των σχετιζόμενων παραγόντων κινδύνου, οι ασθενείς αυτοί μπορούν να διατηρήσουν καλή ποιότητα και προσδόκιμο ζωής.

Bιβλιογραφία

1. Persu A, Van der Niepen P, Touzé E, et al, Working Group Hypertension and the Kidney of the European Society of Hypertension and the European Fibromuscular Dysplasia Initiative. Revisiting Fibromuscular Dysplasia: Rationale of the European Fibromuscular Dysplasia Initiative. Hypertension 2016; 68: 832-839.
2. Narula N, Kadian-Dodov D, Olin JW. Fibromuscular Dysplasia: Contemporary Concepts and Future Directions. Prog Cardiovasc Dis. 2018; 60: 580-585.
3. Jinnouchi H, Finn AV, Virmani R. Nonatherosclerotic Vascular Disease in Women. Tex Heart Inst J. 2018; 45: 233-235.
4. Aday AW, Kreykes SE, Fanola CL. Vascular Genetics: Presentations, Testing, and Prognostics. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2018; 20:103.
5. Kiando SR, Tucker NR, Castro-Vega LJ, et al. PHACTR1 Is a Genetic Susceptibility Locus for Fibromuscular Dysplasia Supporting Its Complex Genetic Pattern of Inheritance. PLoS Genet. 2016; 12: e1006367. Epub 2016 Oct 28.
6. Georges A, Albuisson J, Berrandou T, et al. Rare loss-of-function mutations of PTGIR are enriched in fibromuscular dysplasia. Cardiovasc Res. 2021; 117: 1154.
7. Olin JW, Di Narzo AF, d’Escamard V, et al. A plasma proteogenomic signature for fibromuscular dysplasia. Cardiovasc Res. 2020; 116: 63.
8. Kincaid OW, et al. Fibromuscular dysplasia of the renal arteries. Arteriographic features, classification, and observations on natural history of the disease. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1968; 104: p. 271-82.
9. Kong W, Hu Z. Unique imaging findings in fibromuscular dysplasia of renal arteries: A case report. Medicine (Baltimore) 2018; 97: e12815.
10. Ko M, Kamimura K, Ogawa K, et al. Diagnosis and management of fibromuscular dysplasia and segmental arterial mediolysis in gastroenterology field: A mini-review. World J Gastroenterol 2018; 24: 3637-3649.
11. Cunningham TK, Draper H, Rajesh U. Management of a pregnancy with underlying fibromuscular dysplasia with a history of stroke and carotid artery dissection. J Obstet Gynaecol 2019; 39: 417-419.
12. Wang LC, Scott DJ, Clemens MS, et al. Mechanism of stent failure in a patient with fibromuscular dysplasia following renal artery stenting. Ann Vasc Surg 2015; 29: 123.e19-123.e21.
13. Raju MG, Bajzer CT, Clair DG, et al. Renal artery stent fracture in patients with fibromuscular dysplasia: a cautionary tale. Circ Cardiovasc Interv 2013; 6:e30-e31.
14. Olin JW, Gornik HL, Bacharach JM, et al. Fibromuscular dysplasia: state of the science and critical unanswered questions: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2014; 129: 1048-1078.