Ανοσοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου: μια νέα θεραπευτική προσέγγιση

Μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική επιλογή για τον υποτροπιάζοντα / μεταστατικό καρκίνο κεφαλής και τραχήλου από πλακώδες επιθήλιο είναι η ανοσοθεραπεία με αντισώματα εναντίων των ανοσολογικών σημείων ελέγχου. 

Γράφει ο
Αθανάσιος Αργύρης
Παθολόγος – Ογκολόγος, Συνεργάτης ΥΓΕΙΑ

Το nivolumab και το pembrolizumab είναι οι δυο πρώτοι αναστολείς Ανοσολογικών Σημείων Ελέγχου (ΑΣΕ) που έχουν πάρει έγκριση από τον FDA. Σημειωτέον ότι οι μελέτες έχουν δείξει όφελος στους ασθενείς που έχουν λάβει ΑΣΕ και οι οποίοι προηγουμένως είχαν λάβει ένα ή περισσότερα σχήματα βασισμένα σε πλατίνα, αλλά επίσης και στους ασθενείς που είχαν υποτροπή της νόσου εντός εξαμήνου έπειτα από συνδυασμένη θεραπεία με πλατίνα για τοπικά προχωρημένη νόσο. Ένας αριθμός από τρέχουσες μελέτες συγκρίνουν τους ΑΣΕ είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλο ΑΣΕ ή χημειοθεραπεία, με το σχήμα EXTREME (πλατίνα, 5-φθοριουρακίλη, cetuximab), το οποίο παραμένει η εδραιωμένη επιλογή για τη θεραπεία πρώτης γραμμής στον υποτροπιάζοντα/μεταστατικό καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. Επίσης, αρκετές μελέτες εξετάζουν τον ρόλο των ΑΣΕ σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου κεφαλής και τραχήλου.

Μια νέα προσέγγιση

Οι Αναστολείς Σημείων Ελέγχου (ΑΣΕ) του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors) είναι μια νέα προσέγγιση στη θεραπευτική του καρκίνου. Τα ανοσοκατασταλτικά μονοπάτια περιλαμβάνουν σημεία ελέγχου αναστολής, τα οποία χρησιμοποιούνται από τα καρκινικά κύτταρα ώστε να εμποδιστεί η ανίχνευση και η εξόντωσή τους από το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα. Οι μοριακοί στόχοι των ΑΣΕ που βρίσκονται στα Τ-λεμφοκύτταρα, συμπεριλαμβάνουν το κυτταροτοξικό αντιγόνο-4 του Τ-λεμφοκυττάρου και τον υποδοχέα της πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (PD-1). Ένας επιπλέον στόχος είναι το σύνδεμα της πρωτεΐνης PD-1, το PD-L1, που βρίσκεται τόσο στα Τ-λεμφοκύτταρα όσο και στα καρκινικά κύτταρα. Τα ειδικά αντισώματα έναντι των ανοσολογικών σημείων ελέγχου δρουν ÇεπαναρρυθμίζονταςÈ το ανοσοποιητικό σύστημα, ώστε να στραφεί εκ νέου κατά των καρκινικών κυττάρων.

Στην υπάρχουσα βιβλιογραφία, τα πιο γνωστά σκευάσματα που χρησιμοποιούνται σε κλινικές μελέτες για τον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου είναι τόσο το nivolumab και το pemprolizumab, που είναι αντισώματα έναντι της πρωτεΐνης PD-1, όσο και το durvalumab και το avelumab, που είναι αντισώματα έναντι του PD-L1. Μελετώνται επίσης νεότεροι παράγοντες, που στοχεύουν είτε ανοσοκατασταλτικά (VISTA, Tim-3, LAG3) είτε ανοσοδιεγερτικά (CD137, GITR, OX-40) μόρια.

Στις περισσότερες μελέτες η αποτελεσματικότητα των ΑΣΕ προέρχεται από αποτελέσματα σε ασθενείς έπειτα από θεραπεία με πλατίνα (θεραπεία δεύτερης ή και περαιτέρω γραμμής, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με τοπικά προχωρημένη νόσο που υποτροπίασαν εντός 6 μηνών έπειτα από ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία με πλατίνα) με καλή φυσική κατάσταση (0 ή 1). Χαρακτηριστικά αναφέρουμε πρόσφατα δημοσιευμένα αποτελέσματα μελέτης με το nivolumab (CheckMate 141). Πιο συγκεκριμένα, 361 ασθενείς με ανθεκτικό στην πλατίνα, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε το μονοκλωνικό αντίσωμα nivolumab 3 mg/Kg κάθε 2 εβδομάδες είτε μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη, δοσιταξέλη ή cetuximab κατ᾽ επιλογήν του θεράποντος ιατρού. Τα αποτελέσματα ήταν άκρως ενθαρρυντικά και έδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν nivolumab είχαν σημαντικό όφελος στην επιβίωση. Αναλυτικότερα, φάνηκε ότι η μονοθεραπεία με nivolumab προσέφερε μεγαλύτερη διάμεση συνολική επιβίωση 7,5 μήνες έναντι 5,1 μηνών με τα καθιερωμένα θεραπευτικά σχήματα (HR: 0.70, p=0,01). Παρ᾽ όλα αυτά, το μέσο χρονικό διάστημα επιβίωσης χωρίς πρόοδο νόσου ήταν περίπου το ίδιο και στις δυο περιπτώσεις: 2 μήνες υπό nivolumab και 2,3 μήνες με καθιερωμένες θεραπείες (HR: 0,89, p=0,32), ενώ το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 13,3% με το nivolumab έναντι 5,8% με τις καθιερωμένες θεραπείες. Αξίζει να σημειωθεί ότι στους 6 μήνες το ποσοστό ασθενών με επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου ήταν 19,7% με nivolumab και 9,9% με καθιερωμένη θεραπεία, ενώ στο 1 έτος η συνολική επιβίωση ήταν 36% με nivolumab και 16,6% με καθιερωμένη θεραπεία.

Πρέπει να τονιστεί, επίσης, ότι πέραν του πλεονεκτήματος στην επιβίωση, εξίσου σημαντικό ήταν το όφελος στην ποιότητα ζωής, καθώς οι ασθενείς που έλαβαν nivolumab παρουσίασαν παρενέργειες σε μικρότερα ποσοστά.

Ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέσματα ανακοινώθηκαν και με έναν άλλο ανοσοθεραπευτικό παράγοντα, το pembrolizumab. Σε μη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 1b, την KEYNOTE-012, χορηγήθηκε pembrolizumab 10 mg/kg ανά 2 εβδομάδες σε 60 ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου με υπερέκφραση PD-L1 από τα συνολικά 192 περιστατικά, ενώ οι υπόλοιποι 132 ασθενείς έλαβαν το φάρμακο σε σταθερή δόση 200 mg, χωρίς να είναι γνωστή η έκφραση του PD-L1 στον όγκο τους, κάθε 3 εβδομάδες. Στην πρώτη ομάδα η μέση συνολική επιβίωση ήταν 13 μήνες, ενώ στη δεύτερη ομάδα ασθενών 8 μήνες. Και στις δύο ομάδες το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία ήταν 18% και το μέσο διάστημα επιβίωσης χωρίς πρόοδο νόσου ήταν 2 μήνες. Επίσης, μόνο το 13% των αρρώστων παρουσίασε σημαντική τοξικότητα.

Τα δυο προαναφερθέντα φάρμακα έχουν εγκριθεί στις ΗΠΑ για ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο κεφαλής και τραχήλου που έχουν ήδη λάβει θεραπεία με πλατίνα – συγκεκριμένα το pembrolizumab τον Αύγουστο του 2016 και το nivolumab τον Νοέμβριο του 2016. Αναμένονται εγκρίσεις ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων για τον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου και στην Ευρώπη.

Παρότι τα αποτελέσματα μελετών συνεχίζουν να υποδεικνύουν ότι η έκφραση του PD-L1 ίσως να συσχετίζεται με κάπως καλύτερη συνολική ανταπόκριση στη θεραπεία με ΑΣΕ, η συσχέτιση αυτή δεν είναι απόλυτη.

Ουσιαστικά, δεν υπάρχει ακόμα κάποιος αξιόπιστος βιοδείκτης για την επιλογή εκείνων των ασθενών που θα ανταποκριθούν στη συγκεκριμένη θεραπεία με ΑΣΕ. Η σημασία της έκφρασης του PD-L1 ή και άλλων βιοδεικτών ως προβλεπτικών παραγόντων για ασθενείς που λαμβάνουν AΣΕ είναι απαραίτητο να εκτιμηθεί σε τυχαιοποιημένες μελέτες.

Αξίζει να σημειωθεί ότι ΑΣΕ όπως το nivolumab, το pembrolizumab και το durvalumab μελετώνται σε τρέχουσες μελέτες φάσης 3 ως θεραπείες πρώτης γραμμής σε υποτροπιάζoντα / μεταστατικό καρκίνο κεφαλής τραχήλου ασθενών με καλή γενική κατάσταση, έχοντας ως άξονα σύγκρισης την εδραιωμένη θεραπεία με cetuximab, πλατίνα και 5-FU (σχήμα EXTREME). Για παράδειγμα, το nivolumab μελετάται σε συνδυασμό με το ipilimumab (αντίσωμα έναντι της πρωτεΐνης CTLA-4) σε σύγκριση με το σχήμα EXTREME (μελέτη CHECKMATE 651). Άλλες τρέχουσες κλινικές μελέτες εξετάζουν συνδυασμούς ΑΣΕ με ακτινοθεραπεία για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου καρκίνου κεφαλής και τραχήλου.

Συμπερασματικά, επί του παρόντος οι ΑΣΕ έχουν θέση ως θεραπεία δεύτερης γραμμής του υποτροπιάζοντος / μεταστατικού καρκίνου κεφαλής και τραχήλου από πλακώδες επιθήλιο έπειτα από θεραπεία με πλατίνα, αποτελώντας μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση. Γίνεται πλέον σαφής η πρόκληση για τον ογκολόγο να θέσει σε μια θεραπευτική αλληλουχία τις υπάρχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις, ώστε να αυξηθεί το ποσοστό επιβίωσης του ασθενούς, αλλά ταυτόχρονα να διατηρηθεί σε υψηλά επίπεδα και η ποιότητα ζωής του.

Bιβλιογραφία
Ferris RL, Blumenschein G, Jr., Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med, 2016; 375: 1.856-1.867.
Seiwert TY, Burtness B, Mehra R, et al. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1b trial. Lancet Oncol, 2016; 17: 956-965.
Chow LQ, Haddad R, Gupta S, et al. Antitumor Activity of Pembrolizumab in Biomarker-Unselected Patients With Recurrent and/or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Results From the Phase Ib KEYNOTE-012 Expansion Cohort. J Clin Oncol, 2016.

Νοέμβριος 2017