Ανθεκτική υπέρταση

Γράφει ο
Ηρακλής Αβραμόπουλος
Παθολόγος
Διευθυντής Η’ Παθολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ

Η υπέρταση προσβάλλει το 30% των ενηλίκων και είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου καρδιαγγειακών νοσημάτων. Για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) στα συνιστώμενα επίπεδα, συνήθως χρειάζεται συνδυασμός δύο ή και περισσοτέρων αντιυπερτασικών φαρμάκων, αφού με μονοθεραπεία ρυθμίζεται μόνο το 25% των ατόμων με υπέρταση.

Στις περιπτώσεις όπου δεν επιτυγχάνεται η ρύθμιση κάτω του επιπέδου 140/90 mmHg παρά τον συνδυασμό 3 αντιυπερτασικών φαρμάκων διαφορετικής κατηγορίας (ένα θειαζιδικό διουρητικό, ένας αναστολέας του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης – αλδοστερόνης και ένας ανταγωνιστής ασβεστίου), στη μέγιστη συνιτώμενη ή ανεκτή δόση, και εκ των οποίων το ένα να είναι διουρητικό, τότε θεωρούμε πως υπάρχει ανθεκτική υπέρταση.

Είναι αληθής ανθεκτική υπέρταση;

Αρχικά θα πρέπει να ελέγξουμε εάν έγινε σωστή μέτρηση της ΑΠ, ενώ θα χρειαστεί 24ωρη καταγραφή για να αποκλεισθεί το φαινόμενο “λευκής μπλούζας”. Ακόμη, θα πρέπει να διερευνηθεί η τήρηση της θεραπείας από τον ασθενή, όπως επίσης και να αποκλειστεί το ενδεχόμενο δευτεροπαθούς υπέρτασης.

Οι παραπάνω ενέργειες είναι απαραίτητες για να βεβαιωθούμε ότι δεν πρόκειται για φαινομενικά ανθεκτική υπέρταση, η οποία ονομάζεται “ψευδοανθεκτική υπέρταση”. Η αληθής ανθεκτική υπέρταση απαντάται στο 5% των υπερτασικών ατόμων (πίνακας 1). Έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον διότι αφενός τα άτομα αυτά έχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, αφετέρου ο θεράπων ιατρός πρέπει να επιστρατεύσει αντιυπερτασικά φάρμακα που δεν χρησιμοποιούνται συχνά και δεν είναι εξοικειωμένος με τη χρήση τους.

Υγιεινοδιαιτητικά μέτρα

Η αλλαγή τρόπου ζωής, με τη μείωση λήψης νατρίου, τη μείωση του αλκοόλ, τη μείωση του βάρους σώματος, την τακτική άσκηση, την υγιεινή διατροφή και τη διακοπή καπνίσματος θα πρέπει να συνιστάται σε όλους. Επίσης, θα πρέπει να εξετάζεται η τυχόν λήψη και η διακοπή ουσιών και φαρμάκων που προκαλούν αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Χορηγείται ο σωστός τριπλός συνδυασμός;

Θα πρέπει να γίνει αναθεώρηση της αγωγής, ώστε να διασφαλίσουμε ότι χορηγείται ο σωστός συνδυασμός φαρμάκων, στη μέγιστη ανεκτή δόση και με τη χρήση επαρκούς δόσης διουρητικού. Προτιμώνται οι έτοιμοι συνδυασμοί 2 ή 3 αντιυπερτασικών φαρμάκων σε 1 χάπι, ώστε να απλοποιείται η θεραπεία και να αυξάνει η πιθανότητα της τήρησής της από τον ασθενή.

Η ανάγκη σωστής και επαρκούς διουρητικής θεραπείας

Στην ανθεκτική υπέρταση συχνά υπάρχει υπερφόρτωση υγρών. Επομένως, η μείωση λήψης νατρίου και η βελτιστοποίηση της δουρητικής θεραπείας έχουν μεγάλη σημασία για τη ρύθμιση (πίνακας 2).

Η αύξηση της δόσης του διουρητικού, π.χ. της υδροχλωροθειαζίδης από τα 12,5 στα 25 ή τα 50 mg ημερησίως μπορεί να επιτύχει επιπλέον μείωση της ΑΠ κατά 12/5,4 mmHg.

Η αλλαγή της υδροχλωροθειαζίδης με την πιο ισχυρή χλωροθαλιδόνη ή την ινδαπαμίδη μπορεί να επιτύχει μια επιπλέον μείωση της ΑΠ κατά 8 ή 5 mmHg αντίστοιχα. Τα 2 αυτά προσομοιάζοντα στις θειαζίδες διουρητικά έχουν και πιο ισχυρή αλλά και πιο μακρά αντιυπερτασική δράση, με αποτέλεσμα καλύτερη 24ωρη κάλυψη.

Στις περιπτώσεις νεφρικής νόσου, που ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) είναι μικρότερος από 45 ειδικότερα από 30 ml/min/1,73 m2, τα θειαζιδικά διουρητικά θεωρείται ότι έχουν μειωμένη δραστικότητα και μπορούν να αντικαθίστανται από διουρητικά της αγκύλης (φουροσεμίδη, βουμετανίδη 2 φορές ημερησίως ή τορσεμίδη άπαξ). Σε πρόσφατη μελέτη όμως, φάνηκε ότι η προσθήκη χλωροθαλιδόνης σε ασθενείς με μειωμένο GFR, με ανθεκτική υπέρταση και υπό θεραπεία με φουροσεμίδη πέτυχε μία πρόσθετη μείωση της 24ωρης ΑΠ κατά 10,5 mmHg, δείχνοντας ότι ακόμη και σε GFR μικρότερο του 30 ml/min/1,73 m2 μπορούμε να χρησιμοποιούμε τη χλωροθαλιδόνη, μόνη η σε συνδυασμό με φουροσεμίδη.

Το 4ο αντιυπερτασικό φάρμακο

Εάν παρά τη βελτιστοποίηση της τριπλής αντιυπερτασικής θεραπείας η ΑΠ παραμένει αρρύθμιστη, τότε θα πρέπει να προστεθεί ένα τέταρτο αντιυπερτασικό, το οποίο είναι η σπιρονολακτόνη, ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων αλατοκορτικοειδών, σε δόσεις 12,5-50 mg άπαξ ημερησίως. Με την προσθήκη της μπορεί να επιτευχθεί μείωση της ΑΠ κατά 15,73/6,21 mmHg στο ιατρείο ή κατά 8,70/4,12 mmHg στην 24ωρη καταγραφή. Χρειάζεται προσοχή και εργαστηριακή παρακολούθηση, ειδικά σε ασθενείς με μειωμένο GFR είτε αυξημένα επίπεδα καλίου στον ορό, για το ενδεχόμενο υπερκαλιαιμίας. Επίσης, αρκετές φορές η σπιρονολακτόνη δεν γίνεται καλά ανεκτή, λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών της (γυναικομαστία, σεξουαλική δυσλειτουργία και διαταραχές της εμμηνορρυσίας), οπότε μπορεί να αντικατασταθεί από την επλενερόνη που είναι εκλεκτικός αναστολέας των υποδοχέων αλατοκορτικοειδών. Έχει ασθενέστερη και βραχύτερη αντιυπερτασική δράση και χορηγείται στα 25-100 mg μία ή δύο φορές την ημέρα. Επίσης, εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί η αμιλορίδη (καλιοσυντηρητικό διουρητικό) στα 5-20 mg ημερησίως, η οποία όμως κυκλοφορεί στο εμπόριο μόνο σε συνδυασμό με άλλα διουρητικά.

Επόμενα αντιυπερτασικά

Εάν με τα μέχρι τώρα θεραπευτικά μέσα η ΑΠ παραμένει αρρύθμιστη, τότε μπορεί να προστεθεί ένας β αδρενεργικός αποκλειστής, π.χ. η βισοπρολόλη στα 5-10 mg ημερησίως είτε ο α-1 αδρενεργικός αποκλειστής δοξαζοσίνη στα 4-8 mg ημερησίως. Και τα 2 αυτά αντιυπερτασικα φάνηκαν αποτελεσματικά και ασφαλή στη μελέτη PATHWAY-2, αν και ήταν λιγότερο δραστικά από τη σπιρονολακτόνη. Εναλλακτικά, ένα κεντρικά δρων φάρμακο, η κλονιδίνη, η οποία είναι αγωνιστής των α αδρενεργικών υποδοχέων, σε δόση 0,1 – 0,3 mg δυο φορές ημερησίως, μπορεί να επιτύχει παρόμοιο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα με την σπιρονολακτόνη, όπως φάνηκε σε μελέτη απευθείας σύγκρισης.

Απευθείας αγγειοδιασταλτικά

Στις περιπτώσεις εκείνες όπου έχουμε εξαντλήσει τις θεραπευτικές επιλογές, ως τελευταίο καταφύγιο μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα απευθείας αγγειοδιασταλτικά φάρμακα, η μινοξιδίλη και η υδραλαζίνη. Πρόκειται για παλιά αντιυπερτασικά, για τα οποία δεν υπάρχει εμπειρία στη χορήγησή τους ούτε και τυχαιοποιημένες μελέτες. Έχουν πολλές σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, με κύριες την κατακράτηση νατρίου και υγρών και την ταχυκαρδία από διέγερση του συμπαθητικού συστήματος, ώστε να πρέπει να χορηγούνται πάντα σε συνδυασμό με διουρητικό και β αδρενεργικό αποκλειστή. Η μινοξιδίλη, η οποία προκαλεί και υπερτρίχωση, χορηγείται σε δόση 5 – 100 mg ημερησίως σε 1 έως 3 δόσεις και η υδραλαζίνη σε δόση 10 – 50 mg τέσσερις φορές ημερησίως.

Άλλες επιλογές

Η νεφρική συμπαθητική απονεύρωση μπορεί να προταθεί ως επιλογή σε ασθενείς με GFR μεγαλύτερο από 40 ml/min/1,73 m2 όταν όλα τα άλλα μέτρα έχουν αποτύχει. Σε πρόσφατες μελέτες φάνηκε ότι είναι ασφαλής όταν υπάρχει εμπειρία στη διενέργειά της και μπορεί να προσφέρει μια διαρκή, μικρή αλλά σημαντική μείωση της ΑΠ.

Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή καρδιακή ανεπάρκεια, οι αναστολείς των μεταφορέων νατρίου – γλυκόζης μπορούν να προσφέρουν πρόσθετη μείωση της ΑΠ. Μέσω νατριούρησης, ωσμωτικής διούρησης, μείωσης του σωματικού βάρους και βελτίωσης της ενδοθηλιακής λειτουργίας μπορούν να μειώσουν την ΑΠ παρόμοια με την υδροχλωροθειαζίδη, κατά 3,62/1,70 mmHg, όπως φάνηκε σε μια μετανάλυση.

Ειδικά για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και ανθεκτική υπέρταση, η αντικατάσταση του αναστολέα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης με σακουμπιτρίλη-βαλσαρτάνη μπορεί να προσφέρει επιπρόσθετη σημαντική μείωση της ΑΠ.

Οι πολλές συννοσηρότητες που έχουν αυτοί οι ασθενείς μπορούν να οδηγήσουν σε πρόσθετες θεραπευτικές λύσεις που μειώνουν την ΑΠ έμμεσα, όπως παραδείγματος χάριν η βαριατρική χειρουργική και τα GLP-1 ανάλογα σε παχύσαρκους ασθενείς, η χρήση CPAP σε υπνική άπνοια κ.ά.

Συμπέρασμα

Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των ασθενών με ανθεκτική υπέρταση επιβάλλει τη γνώση όλων των πολλαπλών θεραπευτικών επιλογών οι οποίες προαναφέρθηκαν, με στόχο τη βέλτιστη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Λόγω της πολυπλοκότητας της διάγνωσης, αλλά και της θεραπείας, συνιστάται ανεπιφύλακτα αυτοί οι ασθενείς να παραπέμπονται σε ιατρό εξοικειωμένο με αυτή την κατάσταση ή σε ειδικό κέντρο υπέρτασης για την αντιμετώπιση του προβλήματος.

Bιβλιογραφία

1. Mancia G, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension Endorsed by the European Renal Association (ERA) and the International Society of Hypertension (ISH). J Hypertens. 2023. doi: 10.1097/HJH.0000000000003480.
2. Gaddam KK, et al. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion. Arch Intern Med. 2008; 168: 1159-1164. doi: 10.1001/archinte.168.11.1159.
3. Messerli FH, et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring: a meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 590-600. doi: 10.1016/j.jacc.2010.07.053.
4. Khosla N, et al. Are chlorthalidone and hydrochlorothiazide equivalent blood-pressure-lowering medications? J Clin Hypertens (Greenwich). 2005; 7: 354-356. doi: 10.1111/j.1524-6175.2005.04451.
5. Roush GC, et al. Head-to-head comparisons of hydrochlorothiazide with indapamide and chlorthalidone: antihypertensive and metabolic effects. Hypertension. 2015; 65: 1041-1046. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.05021. Epub 2015 Mar 2.
6. Agarwal R, et al. Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2021; 385: 2507-2519. doi: 10.1056/NEJMoa2110730. Epub 2021 Nov 5.
7. Liu L, et al. Addition of spironolactone in patients with resistant hypertension: A meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Exp Hypertens. 2017; 39: 257-263. doi: 10.1080/10641963.2016.1246564.
8. Williams B, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015; 386: 2059-2068. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3. Epub 2015 Sep 20.
9. Krieger EM, et al. Spironolactone Versus Clonidine as a Fourth-Drug Therapy for Resistant Hypertension: The ReHOT Randomized Study (Resistant Hypertension Optimal Treatment). Hypertension. 2018; 71: 681-690. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10662. Epub 2018 Feb 20.
10. Georgianos P, Agarwal R. Ambulatory Blood Pressure Reduction With SGLT-2 Inhibitors: Dose-Response Meta-analysis and Comparative Evaluation With Low-Dose Hydrochlorothiazide. Diabetes Care. 2019; 42: 693-700. doi: 10.2337/dc18-2207.