Θεραπεία όγκων ήπατος με τη χρήση Υ-90 μικροσφαιρών

Το ήπαρ αποτελεί συχνή θέση πρωτοπαθών και δευτεροπαθών νεοπλασιών, που αντιπροσωπεύουν μια κύρια αιτία θνητότητας.

Γράφουν οι
Β. Πρασόπουλος
Πυρηνικός Ιατρός
Διευθυντής Τμήματος Πυρηνικής Ιατρικής-PET-CT ΥΓΕΙΑ
Θ. Πιπίκος
Συνεργάτης Τμήματος Πυρηνικής Ιατρικής-PET-CT ΥΓΕΙΑ

Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί με σημαντική αποτελεσματικότητα τοπικές θεραπείες για ηπατικές εντοπίσεις, όπως το radiofrequency ablation ή ο χημειοεμβολισμός.

Η εξωτερική ακτινοβόληση των ηπατικών όγκων έχει επιπτώσεις όχι μόνο στον καρκίνο, αλλά και συνολικά το ηπατικό παρέγχυμα. Σε αυτή την κατεύθυνση για τη μέγιστη επίτευξη ακτινοβόλησης μόνο του παθολογικού ιστού και κατά το δυνατόν μικρότερη ακτινοβόληση του φυσιολογικού ηπατικού παρεγχύματος αναπτύχθηκαν μέθοδοι εσωτερικής ακτινοβόλησης, όπως είναι η θεραπεία με Υ-90 μικρόσφαιρες, μια ταχέως αναπτυσσόμενη και όλο πιο διαδιδόμενη μέθοδος.

Η μέθοδος στηρίζεται στο γεγονός ότι οι ηπατικοί όγκοι εμφανίζουν αιμάτωση από την ηπατική αρτηρία, ενώ η κύρια αιμάτωση του φυσιολογικού ηπατικού παρεγχύματος είναι από την πυλαία φλέβα. Σε συνδυασμό με το γεγονός ότι οι καρκινικές ηπατικές εντοπίσεις εμφανίζουν συνήθως πλουσιότερο τριχοειδικό δίκτυο, η χορήγηση ραδιενεργών σωματιδίων μέσω καθετηριασμού της ηπατικής αρτηρίας, επιτρέπει τη μέγιστη ακτινοβόληση των καρκινικών κυττάρων με όσο το δυνατόν μικρότερη επιβάρυνση του φυσιολογικού παρεγχύματος.

Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούμε μικροσφαιρίδια (από γυαλί ή συνθετικό υλικό) σε συνδυασμό με το β εκπομπό Yttrium-90. Η β ακτινοβολία του υττρίου, επιτρέπει απόδοση υψηλής ενέργειας σε μικρές αποστάσεις, επιτρέποντας τη χορήγηση της θεραπευτικής ακτινοβόλησης τοπικά και σε διάρκεια. Το εύρος της ακτινοβόλησης είναι 2,5-11 χιλιοστά και ο χρόνος ημιζωής του ισοτόπου είναι 2,7 ημέρες. Το 94% της θεραπευτικής ακτινοβολίας αποδίδεται στις πρώτες 11 ημέρες.

Τα δύο σκευάσματα που κυκλοφορούν εμπορικά παγκοσμίως είναι το Thera-spheres (γυάλινα σφαιρίδια) και το SIR-spheres (σφαιρίδια από συνθετικό υλικό). Στην Ελλάδα στην παρούσα φάση είναι εμπορικά διαθέσιμο μόνο το SIR-spheres.

Ενδείξεις
Oι ενδείξεις του ραδιοεμβολισμού επεκτείνονται συνεχώς. Σύμφωνα με τα σημερινά δεδομένα υποψήφιος για τέτοια θεραπεία είναι οποιοσδήποτε ασθενής με νόσο στο ήπαρ ή κυρίως στο ήπαρ, που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί χειρουργικά, έχει ικανοποιητική ηπατική λειτουργία και προσδόκιμο επιβίωσης μεγαλύτερο των 3 μηνών.

Οι απόλυτες αντενδείξεις της θεραπείας είναι η μεγάλου βαθμού διαφυγή από το συκώτι στον πνεύμονα και στο γαστρεντερικό που μπορεί να οδηγήσει στη διαφυγή μικρόσφαιρων σε αυτά τα συστήματα, ανεπιθύμητη ακτινοβόληση και επιπλοκές. Αντένδειξη επίσης αποτελούν φυσικά η εγκυμοσύνη και ο θηλασμός. Η επηρεασμένη ηπατική λειτουργία και αυξημένες τιμές χολερυθρίνης δεν κάνουν επίσης δόκιμη τη θεραπεία λόγω πιθανής σοβαρής ηπατικής βλάβης.

Σχεδιασμός θεραπείας
Πριν από την εφαρμογή της θεραπείας είναι απαραίτητος βιοχημικός έλεγχος που αφορά κυρίως την ηπατική και νεφρική λειτουργία (λόγω και της διαδικασίας της αγγειογραφίας). Πληροφορίες από το ιστορικό του ασθενούς είναι πολύ χρήσιμες, όπως προηγούμενες θεραπείες ή χειρουργικές επεμβάσεις. Πολλά από αυτά τα στοιχεία (όπως ο όγκος του ήπατος, προηγούμενες χημειοθεραπείες ή χρήση αντιαγγειογεννετικών παραγόντων), θα επηρεάσουν τόσο το σχεδιασμό όσο και τη δόση. Η μελέτη των απεικονιστικών του ασθενούς είναι σημαντική, για εκτίμηση του όγκου και της εντόπισης της νόσου, καθώς και στον καθορισμό της στρατηγικής.

Η αγγειογραφία είναι κεντρικό σημείο του σχεδιασμού της θεραπείας. Γίνεται χαρτογράφηση της ανατομίας του αγγειακού δικτύου του ήπατος, αναγνωρίζονται ανατομικές παραλλαγές, ενώ πραγματοποιείται και εμβολισμός κλάδων που μπορεί να οδηγήσουν σε διαφυγή. Αφού πραγματοποιηθεί αυτή η διαδικασία εγχύεται μέσω της καθετηριασμένης ηπατικής αρτηρίας και των κλάδων της ραδιοφάρμακο (Tc-99m MAA), σε μια προσομοίωση της θεραπείας.

Η θεραπεία συνήθως πραγματοποιείται σε μια συνεδρία εντός 4 εβδομάδων από το σχεδιασμό με διαδοχική χορήγηση από τη δεξιά και την αριστερή ηπατική αρτηρία. Σε ειδικές περιπτώσεις, όπως σε επιβαρυμένους ασθενείς, καθώς και σε άλλες περιπτώσεις με τη χρήση ειδικών κριτηρίων, η διαδικασία της θεραπεία μπορεί να πραγματοποιηθεί σε δύο στάδια με μεσοδιάστημα 4-6 εβδομάδων και με επανεκτίμηση των δεδομένων του ασθενούς. Είναι καίριας σημασίας ο σχεδιασμός με τη χρήση Tc99m-MAA να γίνει με τον ίδιο τρόπο που θα πραγματοποιηθεί η θεραπεία, με την τοποθέτηση του μικροκαθετήρα στην ίδια θέση που θα χορηγηθούν οι μικρόσφαιρες.

Στη συνέχεια ο ασθενής μεταφέρεται στο τμήμα της πυρηνικής ιατρικής που θα υποβληθεί σε απεικόνιση της κατανομής του Tc-99m MAA με SPECT/CT κατά προτίμηση μέθοδο για διερεύνηση πιθανής εξωηπατικής διαφυγής του ραδιοφαρμάκου στους πνεύμονες ή στο γαστρεντερικό. Σε περίπτωση πνευμονικής διαφυγής υπολογίζεται το ποσοστό της. Σε υψηλές τιμές μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης ή να μη γίνει θεραπεία.

Επίσης, με τον σχεδιασμό και τη SPECT/CT απεικόνιση θα πάρουμε πολύτιμες πληροφορίες για την κατανομή του ραδιοφαρμάκου στις καρκινικές εντοπίσεις, καθώς και για το βαθμό καθήλωσης στο φυσιολογικό ηπατικό παρέγχυμα.
Η δόση που θα χορηγηθεί υπολογίζεται είτε με τη μέθοδο του BSA είτε σε ειδικές περιπτώσεις (όπως σε μικρού μεγέθους εστίες) με ειδική δοσιμετρική μέθοδο.

Διαδικασία χορήγησης
Την ημέρα της θεραπείας ο ασθενής θα οδηγηθεί στον αγγειογράφο και ο επεμβατικός ακτινολόγος θα προχωρήσει σε καθετηριασμό της ηπατικής αρτηρίας και αγγειογραφία. Μετά την τοποθέτηση του μικροκαθετήρα στη θέση που έχει αποφασιστεί, θα πραγματοποιηθεί η χορήγηση των μικροσφαιρών. Η χορήγηση γίνεται με ειδική διάταξη με τη συνεργασία του πυρηνικού ιατρού και επεμβατικού ακτινολόγου. Η διαδικασία της εμφύτευσης πρέπει να γίνει αργά σε διάστημα τουλάχιστον 25 λεπτών, για ομοιόμορφη κατανομή και αποφυγή παλινδρόμησης μέσω της ηπατικής αρτηρίας.

Μετά το τέλος της χορηγήσεως ο ασθενής οδηγείται εκ νέου στο τμήμα πυρηνικής ιατρικής που θα ακολουθήσει SPECT/CT απεικόνιση για την εκτίμηση της θεραπείας.

Για τα καλύτερα αποτελέσματα, αλλά και την όσο δυνατόν καλύτερη ανοχή της θεραπείας από τον ασθενή, θα χρειαστεί μια ήπια προετοιμασία με τη χορήγηση κάποιων φαρμάκων (όπως ουρσοδεοξυχολικό ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων), που μπορεί να συνεχιστούν για κάποιο καιρό μετά τη θεραπεία.

Οι παρενέργειες της θεραπείας είναι πολύ σπάνιες και συνήθως ήπιες, με το αίσθημα της αδιαθεσίας για κάποιες μέρες μετά τη θεραπεία να είναι το συχνότερο, που είναι αυτοπεριοριζόμενο και ήπιο με την κατάλληλη υποστήριξη. Ο ασθενής την επομένη της θεραπείας μπορεί να επιστρέψει σπίτι του ακολουθώντας κάποιες περιορισμένες οδηγίες ακτινοπροστασίας για λίγες μέρες, κυρίως με νεαρά άτομα και ειδικές ομάδες, όπως οι κυοφορούσες, λόγω χαμηλής ακτινοβολίας χ που εκπέμπει.

Οι παρενέργειες της θεραπείας είναι εξαιρετικά σπάνιες όταν έχει προηγηθεί ο σωστός σχεδιασμός. Η σημαντικότερη ανεπιθύμητη, η μετακτινική ηπατική νόσος (REILD) είναι σπάνια.

Χρήση, αποτελέσματα, ασφάλεια
Αρχικά η εφαρμογή της μεθόδου ήταν στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Σύντομα τα όρια της μεθόδου επεκτάθηκαν με την εφαρμογή της σε πλήθος καρκίνων με ηπατικές εντοπίσεις, προεξάρχοντος του μη χειρουργικά αντιμετωπίσιμου μεταστατικού στο ήπαρ καρκίνου του παχέος εντέρου.

Τα αποτελέσματα της θεραπείας είναι πολύ καλά, με παράταση του χρόνου ζωής των ασθενών και υψηλά επίπεδα ανταπόκρισης. Σε κάποιες περιπτώσεις οδηγεί σε μείωση του σταδίου του ασθενούς, προσφέροντας πλέον τη δυνατότητα για άλλου τύπου θεραπείες (π.χ. μεταμόσχευση ήπατος).

Η θεραπεία αυξάνει την αποτελεσματικότητά της όταν χορηγείται σε όσο πιο πρώιμο στάδιο. Στην παρούσα φάση πραγματοποιούνται σημαντικές μελέτες για το συνδυασμό του ραδιοεμβολισμού με άλλες θεραπείες, κυρίως με χημειοθεραπευτικά σχήματα. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι λόγω της χαμηλής τοξικότητας μπορεί να συνδυαστεί με αυτές. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η SIRFLOX μελέτη για τον μεταστατικό στο ήπαρ καρκίνο του παχέος εντέρου, που έδειξε ότι ο συνδυασμός ήταν ασφαλής για τους ασθενείς χωρίς σημαντική αύξηση της τοξικότητας. Επίσης, τα αποτελέσματα δείχνουν σαφή αύξηση του PFS στο ήπαρ, με 31% μείωση του κινδύνου επιδείνωσης και τριπλάσιες περιπτώσεις πλήρους ανταπόκρισης. Επιπλέον αποτελέσματα αναμένονται.

Επίσης σημαντικός παράγοντας είναι η μικρή τοξικότητα, που δεν επηρεάζει την ποιότητα ζωής των ασθενών, διατηρώντας τη σε υψηλά επίπεδα ελλείψει σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Η δική μας πείρα με τη χρήση της θεραπείας στο Νοσοκομείο ΥΓΕΙΑ, που αποτελεί το μόνο κέντρο στην Ελλάδα με πείρα στη σύγχρονη αυτή μέθοδο είναι αντίστοιχη με τη διεθνώς βιβλιογραφική, με καλά αποτελέσματα στους ασθενείς και μικρή τοξικότητα.

Συμπέρασμα
Ο ραδιοεμβολισμός ηπατικών όγκων πρωτοπαθών ή δευτεροπαθών με τη χρήση Y-90 μικροσφαιρών είναι μια ταχέως εξελισσόμενη και με επεκτεινόμενη χρήση μέθοδος αντιμετώπισής τους. Είναι μια διαδικασία με εξαιρετικά αποτελέσματα, με χαμηλή επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών, που δεν επιβαρύνει επιπλέον τον ασθενή.

Bιβλιογραφία
Kennedy A, Salem R, Murthy R, et al. Recommendations forradioembolization of hepatic malignancies using yttrium-90(Y-90) microsphere brachytherapy: a Consensus Panel Reportfrom the Radioembolization Brachytherapy Oncology Con-sortium. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 13-23.
Leung TW, Lau WY, Ho SK, et al. Radiation pneumonitis after selective internal radiation treatment with intraarterial 90yttrium-microspheres for inoperable hepatic tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995; 33: 919-924.
Nutting CKA, Coldwell D, Jones B, Quarnberg D. Coil embolization prevents GI ulcers during yttrium-90 hepatic radioembolization. J Vasc Interv Radiol, 2004; 15(suppl): 2.
Kennedy AS, Coldwell D, Nutting C, et al. Resin 90Ymicrosphere brachytherapy for unresectable colorectal liver metastases: modern USA experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 412-425.
Geschwind JF, Salem R, Carr BI, et al. Yttrium-90 microspheres for the treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127(suppl 1): S194-S205.
Goin JE, Salem R, Carr BI, et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with intrahepatic yttrium 90 microspheres: factors associated with liver toxicities. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: 205-213.
Sangro B, Salem R, Kennedy A, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma: a review of the evidence and treatment recommendations. Am J Clin Oncol 2011; 34: 422-431.
SIRTEX: Approved Indication. About SIR-Spheres microspheres 2014 [cited 2014 14/03/2014]; Available from: http://www.sirtex.com/us/clinicians/about-sir-spheres-microspheres/approved-indication/
Bester L, Meteling B, Pocock N, et al. Radioembolisation with Yttrium-90 microspheres: an effective treatment modality for unresectable liver metastases. J Med Imaging Radiat Oncol 2013; 57: 72-80.
Gulec SA, Pennington K, Wheeler J, et al. Yttrium-90 microsphere-selective internal radiation therapy with chemotherapy (chemo-SIRT) for colorectal cancer liver metastases: an in vivo double-arm-controlled phase II trial. Am J Clin Oncol 2013; 36: 455-460.
Coldwell D, Sangro B, Salem R, et al. Radioembolization in the treatment of unresectable liver tumors: experience across a range of primary cancers. Am J Clin Oncol 2012; 35: 167-177.
Sharma RA, Van Hazel GA, Morgan B, et al. Radioembolization of liver metastases from colorectal cancer using yttrium-90 microspheres with concomitant systemic oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin chemotherapy. J Clin Oncol 2007; 25: 1.099-1.106.

Νοέμβριος 2016