Συμπληρωματική χημειοθεραπεία σε καρκίνο μαστού: θετικοί ή αρνητικοί υποδοχείς – θετικό ή αρνητικό HER2

Ο καρκίνος μαστού είναι η συχνότερη κακοήθεια και η πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες.

Γράφει ο
Αθανάσιος Αλεξόπουλος
Παθολόγος – Ογκολόγος ΥΓΕΙΑ

Από τις αρχές της δεκαετίας του 1990 παρατηρήθηκε ελάττωση της θνησιμότητας από καρκίνο του μαστού κατά 20%-30%, η οποία συνεχίζεται μέχρι και σήμερα. Αυτή η ελάττωση οφείλεται αφενός στην πρώιμη διάγνωση λόγω της βελτίωσης των διαγνωστικών μεθόδων και αφετέρου στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μέσων, ενώ σημαντική φαίνεται να είναι η νέα θεραπευτική στρατηγική.

Η νεότερη θεραπευτική προσέγγιση του καρκίνου μαστού βασίστηκε στην αναθεώρηση της αντίληψης για τη βιολογία και την εξέλιξή του, που αναπτύχθηκε τα τελευταία 40 έτη. Είναι πλέον ευρέως αποδεκτό ότι ήδη από τα αρχικά στάδια της νόσου τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να εμφανίζουν αιματογενή διασπορά με τη μορφή κλινικά μη ανιχνεύσιμων μικρομεταστάσεων.

Ως τελικό αποτέλεσμα μπορεί να εμφανιστούν απομακρυσμένες μεταστάσεις, ακόμη και πολλά χρόνια μετά την αρχική διάγνωση και τοπική θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Κατά συνέπεια, σε πολλές περιπτώσεις είναι επιβεβλημένη η χορήγηση συμπληρωματικής συστηματικής θεραπείας για την αντιμετώπιση των πιθανών υποκλινικών μικρομεταστάσεων.

Η συμπληρωματική συστηματική θεραπεία περιλαμβάνει την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, την ορμονοθεραπεία και τη στοχευμένη θεραπεία με μονοκλωνικό αντίσωμα.

Η απόφαση για τη χορήγηση ή μη συμπληρωματικής χημειοθεραπείας και η επιλογή του είδους της βασίζεται σε σημαντικό βαθμό στους προγνωστικούς και προβλεπτικούς παράγοντες της κάθε ασθενούς. Προγνωστικοί παράγοντες είναι αυτοί που καθορίζουν τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου, ενώ προβλεπτικοί παράγοντες είναι εκείνοι που καθορίζουν την αναμενόμενη απόκριση στη θεραπεία.

Ένδειξη για συμπληρωματική χημειοθεραπεία έχουν όλες οι ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής βάσει των ακόλουθων προγνωστικών παραγόντων (πίνακας 1):

1. παρουσία περισσότερων των 3 θετικών μασχαλιαίων λεμφαδένων,
2. παρουσία 1-3 θετικών μασχαλιαίων λεμφαδένων και απουσία έκφρασης οιστρογονικών (ER)/προγεστερονικών (PgR) υποδοχέων ή υπερέκφραση της ογκοπρωτεΐνης Human Εpidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2).

Για τις ασθενείς με ενδιάμεσο κίνδυνο υποτροπής η θεραπευτική απόφαση εξατομικεύεται και συμπληρωματική χημειοθεραπεία συνιστάται στις εξής περιπτώσεις:

• Καρκίνος μαστού με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς και μέγεθος άνω του 0,5 εκατοστού.
• Καρκίνος μαστού με θετικούς ER/PgR, αρνητικό HER2 και υψηλό δείκτη πολλαπλασιασμού Κi-67 ή 1-3 θετικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες ή μεγάλο μέγεθος όγκου ή βαθμό διαφοροποίησης 3 (grade 3).
• Καρκίνος μαστού με υπερέκφραση HER2, θετικούς ή αρνητικούς ER/PgR και μέγεθος όγκου άνω του 0,5 εκατοστού.

Τα πρώτα σχήματα χημειοθεραπείας περιλάμβαναν κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη και 5-φλουοουρακίλη. Αυτός ο συνδυασμός εξακολουθεί να χορηγείται ως συμπληρωματική χημειοθεραπεία, αλλά στις θεραπευτικές επιλογές έχουν προστεθεί οι ανθρακυκλίνες (δοξορουμπικίνη και επιρουμπικίνη) και οι ταξάνες (δοσεταξέλη και πακλιταξέλη).

Στη σύγχρονη προσέγγιση των ασθενών με πρώιμο καρκίνο μαστού τα επικρατέστερα σχήματα συμπληρωματικής χημειοθεραπείας είναι τα ακόλουθα:

1. Ο συνδυασμός κυκλοφωσφαμίδης, μεθοτρεξάτης και 5-φλουοουρακίλης (CMF) για 6 κύκλους.
2. Ο συνδυασμός ανθρακυκλίνης –κυκλοφωσφαμίδης για έξι κύκλους (η χρησιμοποιούμενη ανθρακυκλίνη είναι η δοξορουμπικίνη ή η επιρουμπικίνη).
3. Ο συνδυασμός ανθρακυκλίνης-κυκλοφωσφαμίδης για τέσσερις κύκλους και ακολούθως μία από τις ταξάνες, δοσεταξέλη ή πακλιταξέλη. Η εβδομαδιαία χορήγηση πακλιταξέλης (12 εβδομαδιαίες θεραπείες) φαίνεται να είναι ισοδύναμη με την ανά 21 ημέρες χορήγηση δοσεταξέλης (4 κύκλοι), αλλά υπερέχει συγκριτικά με την ανά 21 ημέρες χορήγηση πακλιταξέλης (4 κύκλοι) ως προς την ελεύθερη νόσου επιβίωση και τη συνολική επιβίωση.
4. Η τριπλέτα δοξορουμπικίνης, κυκλοφωσφαμίδης και δοσεταξέλης (TAC) για έξι κύκλους με προφυλακτική χορήγηση αυξητικού παράγοντα για τα λευκά αιμοσφαίρια. 

Αυτά τα σχήματα χορηγούνται κατά κανόνα με μεσοδιαστήματα 21 ημερών, με εξαίρεση το CMF, που χορηγείται την πρώτη και όγδοη ημέρα σε κύκλο 28 ημερών. Ο κατάλληλος χρόνος έναρξης της συμπληρωματικής χημειοθεραπείας θα πρέπει να είναι εντός ενός – δύο μηνών.

Επιπλέον, ειδικά για τις ασθενείς με υπερέκφραση HER2, συνιστάται επικουρική θεραπεία με το μονοκλωνικό αντι-HER2 αντίσωμα Trastuzumab επί ένα έτος.

Η αξία της χορήγησης συμπληρωματικής χημειοθεραπείας (adjuvant chemotherapy) σε σύγκριση με τη μη χορήγηση χημειοθεραπείας έχει τεκμηριωθεί από τις πρώτες κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν γι? αυτόν το σκοπό. Μια πρόσφατη μεταανάλυση έδειξε ότι η συμπληρωματική χημειοθεραπεία με CMF ή με σχήμα που περιείχε ανθρακυκλίνη ελάττωσε τον κίνδυνο υποτροπής κατά 8%-10%, τη θνησιμότητα από καρκίνο μαστού κατά 6,5% και τη συνολική θνησιμότητα κατά 5% στη δεκαετή παρακολούθηση.

Το όφελος ήταν μεγαλύτερο στις ασθενείς με ορμονικά αρνητικό καρκίνο μαστού και θετικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες. Τα σχήματα με ανθρακυκλίνη σε συνολική δόση άνω των 240 mg/m2 για τη δοξορουβικίνη ή άνω των 360 mg/m2 για την επιρουβικίνη φάνηκε να υπερέχουν έναντι του κλασικού CΜF ως προς τις τρεις προαναφερθείσες παραμέτρους.

Η προσθήκη τεσσάρων κύκλων ταξάνης μετά τους τέσσερις κύκλους ανθρακυκλίνης προσέφερε επιπλέον όφελος στην ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (Disease free survival, DFS) και στη συνολική επιβίωση, ανεξαρτήτως ηλικίας, κατάστασης μασχαλιαίων λεμφαδένων, μεγέθους όγκου, βαθμού κακοήθειας και έκφρασης οιστρογονικών υποδοχέων.

Ομοίως, η χορήγηση 6 κύκλων TAC φαίνεται να βελτιώνει το DFS συγκριτικά με τη χορήγηση 6 κύκλων της τριπλέτας φλουοροουρακίλη – δοξορουβικίνη – κυκλοφωσφαμίδη, ανεξαρτήτως της κατάστασης των λεμφαδένων, των ορμονικών υποδοχέων και του HER2. Επί αντενδείξεων στις ανθρακυκλίνες, λόγω της καρδιοτοξικότητάς τους, προτείνεται η χορήγηση CMF ή συνδυασμού ταξάνης και κυκλοφωσφαμίδης.

Συνεπώς, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για υποτροπή συνιστάται συμπληρωματική χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη και την ταξάνη στο ίδιο ή σε διαδοχικά σχήματα. Σ? αυτήν την κατηγορία ασθενών, και ειδικά σε ορμονικά αρνητικό καρκίνο μαστού, έχουν μελετηθεί σχήματα εντατικοποιημένης χημειοθεραπείας. Η χορήγηση των φαρμάκων σε μικρότερα χρονικά διαστήματα απ? ό,τι στη συμβατική χημειοθεραπεία (dose-dense therapy) φαίνεται να προσφέρει μεγαλύτερο όφελος ως προς την ελεύθερη νόσου και τη συνολική επιβίωση. Στην dose-dense χημειοθεραπεία απαιτείται προληπτική χορήγηση αυξητικού παράγοντα για τα λευκά αιμοσφαίρια.

Στην Cγκρίζα ζώνηE βρίσκονται οι ασθενείς με αρνητικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες (pN0) και μικρούς πρωτοπαθείς όγκους (pT1). Στοιχεία από μεγάλες διεθνείς μελέτες έδειξαν ότι η πενταετής επιβίωση των ασθενών με νόσο pT1 και αρνητικούς λεμφαδένες είναι 95% και ειδικά όταν ο πρωτοπαθής όγκος είναι μικρότερος του 1 cm, η πενταετής επιβίωση φτάνει στο 98% χωρίς χημειοθεραπεία. Στην πράξη, η απόφαση για χορήγηση ή μη συμπληρωματικής χημειοθεραπείας στη συγκεκριμένη κατηγορία ασθενών εξατομικεύεται ανάλογα με τους προγνωστικούς και προβλεπτικούς παράγοντες για κάθε ασθενή (πίνακας 1).

Το Ki-67 έχει χρησιμοποιηθεί ως προβλεπτικός δείκτης του οφέλους από τη συμπληρωματική χημειοθεραπεία σε ER θετικούς καρκίνους μαστού. Ειδικότερα, οι ER θετικοί όγκοι διακρίνονται σε luminal A και luminal B, οι οποίοι διαφέρουν ως προς τη γονιδιακή υπογραφή, τη βιολογική συμπεριφορά και τη πρόγνωσή τους. Οι luminal B όγκοι έχουν υψηλότερο Κi-67, χειρότερη πρόγνωση, αλλά μεγαλύτερο αναμενόμενο όφελος από τη συμπληρωματική χημειοθεραπεία συγκριτικά με τους luminal A όγκους.

Ως όριο του Κi-67 έχει χρησιμοποιηθεί το 14%. Ωστόσο, το όριο του Κi-67 και η σημασία του για τον καθορισμό του κινδύνου υποτροπής και του οφέλους από τη χημειοθεραπεία αποτελούν αντικείμενο αντιπαράθεσης μεταξύ των ειδικών, διότι σε πολλά εργαστήρια οι χρησιμοποιούμενες τεχνικές προσδιορισμού του Ki-67 στερούνται ακριβείας.

Ένας νεότερος προβλεπτικός δείκτης είναι η γενετική εξέταση 21 – Gene Recurrence Score (Oncotype DX). Η μέθοδος έχει προβλεπτική δυνατότητα για το όφελος της συμπληρωματικής χημειοθεραπείας σε γυναίκες με πρώιμο ορμονοθετικό καρκίνο μαστού με αρνητικούς λεμφαδένες και αρνητικό HER2. Βασίζεται στη μελέτη καρκινικού ιστού (block παραφίνης) και στην έκφραση του messenger RNA 16 γονιδίων που συνδέονται με την ενδοκρινική ευαισθησία και τον πολλαπλασιασμό του όγκου, καθώς και 5 γονιδίων αναφοράς.

Αυτή η εξέταση αποτελεί πιθανό εργαλείο όταν το όφελος της χημειοθεραπείας είναι αμφιλεγόμενο και συγκεκριμένα σε όγκους κάτω του εκατοστού με δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες ή ορμονοθετικούς όγκους μεγέθους άνω του εκατοστού, αρνητικούς λεμφαδένες και αρνητικό HER2. Ωστόσο, η χρήση του Oncotype Dx και η ερμηνεία των αποτελεσμάτων απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή, καθώς οι ενδείξεις της εξέτασης και η σημασία της σε ειδικές ομάδες ασθενών δεν έχουν καθορισθεί σαφώς.

Συμπερασματικά, η συμπληρωματική χημειοθεραπεία, όταν γίνεται με τις κατάλληλες ενδείξεις, βελτιώνει την ελεύθερη νόσου επιβίωση και τη συνολική επιβίωση στις γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού. Ο ρόλος της φαίνεται να είναι ιδιαίτερα σημαντικός σε ομάδες ασθενών με υψηλό κίνδυνο υποτροπής, όπως ο τριπλά αρνητικός και ο HER-2 θετικός καρκίνος μαστού. Η επιλογή των ασθενών που θα λάβουν συμπληρωματική χημειοθεραπεία βασίζεται σε κλινικά και ιστολογικά κριτήρια, μερικά από τα οποία είναι η ηλικία της ασθενούς, η κατάσταση των λεμφαδένων, το μέγεθος, ο βαθμός διαφοροποίησης και τα ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά του όγκου. Ωστόσο, ακόμη και με αυτά τα κριτήρια πολλές ασθενείς CυπερθεραπεύονταιE, χωρίς ουσιαστικά να έχουν επιπλέον όφελος στην επιβίωση ή την πιθανότητα για υποτροπή.

Με σκοπό την καλύτερη ταυτοποίηση των ασθενών που έχουν ένδειξη συμπληρωματικής χημειοθεραπείας αναπτύσσονται και μελετώνται νεότερες μέθοδοι. Σ? αυτές ανήκουν ο προσδιορισμός του ki-67 και το Oncotype-Dx. Μελλοντικές μελέτες θα απαντήσουν στο ερώτημα αν αυτά τα εργαλεία μπορούν να κατευθύνουν με ακρίβεια στη λήψη εξατομικευμένης απόφασης για τις ενδείξεις της συμπληρωματικής χημειοθεραπείας σε αμφιλεγόμενες περιπτώσεις ασθενών.

Bιβλιογραφία

1. Ferlay J, Autier P, Boniol M, et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581-592.
2. Levi F, Bosetti C, Lucchini F, et al. Monitoring the decrease in breast cancer mortality in Europe. Eur J Cancer Prev 2005;14 (6):497-502.
3. Harris J, Lippman M, Morrow M, Osborne C. Diseases of the Breast. 2011, 4th edition, Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.
4. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al. 10th St. Gallen conference. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol. 2007; 18 (7): 1.133-1.144. Review.
5. Early Breast Cancer Trialists? Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1.687-1.717.
6. Early Breast Cancer Trialists? Collaborative Group (EBCTCG), Peto R, Davies C, et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012; 379: 432.
7. Mackey JR, Martin M, Pienkowski T, et al. Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 72.
8. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 2008; 358 (16); 1.663-1.671.
9. Burstein Η. Adjuvant chemotherapy for hormone receptor-positive or negative, HER2-negative breast cancer. www.uptodate.com
10. Bonilla L, Ben-Aharon I, Vidal L, et al. Dose-dense chemotherapy in non metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 1.845.
11. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, et al. Strategies for subtypes–dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011; 22 (8): 1.736-1.747.

Οκτώβριος 2016