Εισαγωγική (Neoadjuvant) χημειοθεραπεία σε καρκίνο μαστού

Η αντίληψή μας σχετικά με τον καρκίνο του μαστού έχει εξελιχθεί τα τελευταία 30 χρόνια και οι διαφορές σε αυτήν έχουν οδηγήσει σε σημαντικές τροποποιήσεις της θεραπευτικής μας στρατηγικής για τον πρώιμο ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού.

Γράφει ο
Ηλίας Αθανασιάδης
Ογκολόγος – Παθολόγος
Διευθυντής Ογκολογικής Κλινικής ΜΗΤΕΡΑ

Η πρώτη σημαντική αλλαγή στην αντίληψή μας για τον καρκίνο του μαστού επεβλήθη από τον πρωτοπόρο χειρουργό Dr Bernard Fisher, ο οποίος, αντίθετα με τις επικρατούσες μέχρι το 1970 θεωρίες, αντιλαμβάνεται τον καρκίνο του μαστού εξαρχής ως συστηματική νόσο, που απαιτεί συστηματική θεραπεία ως σημαντικό μέρος της θεραπείας πρώτης γραμμής. Αυτό οδήγησε σε μετατροπή των χειρουργικών πράξεων για τον καρκίνο του μαστού από τις ριζικές μαστεκτομές σε περιορισμένες ογκεκτομές και επέβαλε την εφαρμογή της χημειοθεραπείας και της ορμονοθεραπείας ως θεμελιωδών τμημάτων στην αγωγή της πρωτοπαθούς νόσου.

Όμως, η σπουδαία εξέλιξη της επιστήμης τα τελευταία χρόνια αφορά στην εξατομίκευση της θεραπείας, όπως καθορίζεται από τα ποιοτικά χαρακτηριστικά του όγκου. Είναι πλέον απόλυτη η αντίληψη ότι κάτω από τον όρο «καρκίνος του μαστού» περιλαμβάνονται νοσήματα με διαφορετική κλινική πορεία, διαφορετική απόκριση στις θεραπείες και καθεμία από αυτές απαιτεί διαφορετική θεραπευτική στρατηγική.

Έτσι, για μια γυναίκα με υπερέκφραση της πρωτεΐνης HER2, η συστηματική της θεραπεία περιλαμβάνει το συνδυασμό trastuzumab και χημειοθεραπείας. Το trastuzumab είναι το πρώτο μονοκλωνικό αντίσωμα με στόχευση στην πρωτεΐνη ΗΕR2 και αποτελεί σημαντική εξέλιξη στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού, η οποία μετέτρεψε μία από τις επιθετικότερες μορφές καρκίνου του μαστού σε νόσημα όπου η συστηματική θεραπεία υπόσχεται ίαση για τις περισσότερες γυναίκες με τοπική νόσο.

Αντίθετα, μία γυναίκα με ανοσοϊστοχημική έκφραση των υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης έχει ως κύρια θεραπεία την ορμονική θεραπεία. Τέλος, οι καρκίνοι του μαστού με αρνητική ανοσοϊστοχημική έκφραση οιστρογόνων, προγεστερόνης και HER2, χαρακτηρίζονται triple negative breast cancers και κατά κανόνα συνοδεύονται από υψηλό δείκτη πολλαπλασιασμού και σημαντική πιθανότητα συστηματικής μετάστασης, ιδιαίτερα τα πρώτα χρόνια μετά τη διάγνωση. Οι όγκοι αυτοί αντιμετωπίζονται μόνο με χημειοθεραπεία, ενώ τόσο η ορμονική θεραπεία όσο και η στοχευμένη θεραπεία με trastuzumab έχουν μηδενικό αποτέλεσμα.

Οι κλινικές μελέτες της προεγχειρητικής εισαγωγικής (Neoadjuvant) χημειοθεραπείας

Ήδη από τη δεκαετία του ?80, όταν ήταν σαφής η σημασία της συστηματικής θεραπείας για τη βελτιστοποίηση των αποτελεσμάτων στον καρκίνο του μαστού, δρομολογήθηκαν μελέτες προεγχειρητικής χημειοθεραπείας απευθυνόμενες αρχικά σε γυναίκες με τοπικά προχωρημένη ανεγχείρητη νόσο.

Επετεύχθησαν εντυπωσιακά αποτελέσματα με κλινική απόκριση στις περισσότερες γυναίκες, μετατροπή των ανεγχείρητων όγκων σε χειρουργήσιμους σε ικανοποιητικό ποσοστό και επιτυχία πλήρους παθολογοανατομικής ύφεσης της νόσου σε ποσοστό 10%-15% των ασθενών.

Τα αποτελέσματα αυτά σε συνδυασμό με το CmomentumE που είχε δημιουργηθεί υπέρ της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας γενικά στην ογκολογία, οδήγησαν σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ευρείας κλίμακας, τόσο στην Ευρώπη όσο και στις ΗΠΑ, όπου συγκρίθηκε η προεγχειρητική με τη μετεγχειρητική χορήγηση της χημειοθεραπείας σε γυναίκες με τοπικά προχωρημένο χειρουργήσιμο καρκίνο του μαστού. Τα υψηλά ποσοστά απόκρισης, όπως και οι πλήρεις παθολογοανατομικές υφέσεις, επιβεβαιώθηκαν, δεν αναδείχθηκε όμως πλεονέκτημα ως προς τη συνολική επιβίωση υπέρ της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας.

Σημαντικό πλεονέκτημα της προεγχειρητικής θεραπείας που αποδείχθηκε με στατιστική σημαντικότητα είναι η υποσταδιοποίηση των όγκων, που επέτρεψε περιορισμένη χειρουργική επέμβαση και διατήρηση του μαστού σε περισσότερες γυναίκες με τοπικά προχωρημένη νόσο.

Επιπλέον, από τον πολύ μεγάλο αριθμό των ασθενών που συμμετείχαν στις κλινικές μελέτες και στη μεταανάλυση που ακολούθησε, φάνηκε πέραν αμφιβολίας ότι στον καρκίνο του μαστού με ένδειξη χορήγησης χημειοθεραπείας στην πρωτοπαθή νόσο, η εφαρμογή της χημειοθεραπείας δύναται να γίνει τόσο προεγχειρητικά όσο και μετεγχειρητικά χωρίς ενδοιασμούς ως προς την κλινική αποτελεσματικότητα, εφόσον διατηρηθεί η επιθυμητή ένταση δόσης (dose intensity) και η συνολική διάρκεια χορήγησης της χημειοθεραπείας.

Οι εξελίξεις των τελευταίων ετών όσον αφορά στην ταξινόμηση των καρκίνων του μαστού και τη βαθύτερη ανάλυση της βιολογίας τους οδήγησαν στην καθοριστική διαπίστωση ότι οι ασθενείς με τους ταχύτερα εξελισσόμενους όγκους, κυρίως με αρνητικότητα στην έκφραση των ορμονικών υποδοχέων, με ή χωρίς υπερέκφραση της πρωτεΐνης HER2, επιτυγχάνουν πολύ υψηλές αποκρίσεις στην προεγχειρητική χημειοθεραπεία που φτάνουν μέχρι πλήρους παθολογοανατομικής ύφεσης, σε ποσοστά που ξεπερνούν το 50%.

Αντίθετα, σε ασθενείς με βραδέως εξελισσόμενους όγκους, χαμηλό δείκτη πολλαπλασιασμού και υψηλή έκφραση των υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης, η πλήρης ύφεση είναι σπάνιο φαινόμενο παρά την υψηλή κλινική απόκριση που καταγράφεται.

Οι εξελίξεις αυτές οδήγησαν σε διαφορετική ανάγνωση των μελετών της προεγχειρητικής θεραπείας, αφού ήταν σαφές ότι είχαν απευθυνθεί σε έναν μικτό αριθμό ασθενών, αρκετές από τις οποίες δεν είχαν δυνατότητα υψηλών αποκρίσεων, με αποτέλεσμα την υποβάθμιση της ισχύος των μελετών να αναδείξουν στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα.

Σήμερα οι κλινικές μελέτες προεγχειρητικής χημειοθεραπείας απευθύνονται σε συγκεκριμένο και αυστηρά επιλεγμένο πληθυσμό ασθενών. Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία έχει αναδειχθεί σε υψηλής σημασίας περιβάλλον κλινικής έρευνας, όπου επιταχύνεται η ανάπτυξη της γνώσης και η ανάδειξη νέων αποτελεσματικών θεραπευτικών παραγόντων.

Συγκεκριμένα, στους καρκίνους του μαστού με υπερέκφραση της πρωτεΐνης HER2, η διπλή στόχευση της πρωτεΐνης με trastuzumab και lapatinib έχει επιτύχει τα υψηλότερα ποσοστά πλήρους παθολογοανατομικής ύφεσης, που θεωρείται πλέον υψηλής αξιοπιστίας πρώιμο καταληκτικό σημείο στις κλινικές μελέτες.

Ανάλογη κλινική έρευνα εξελίσσεται στον triple negative breast cancer (τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού), όπου υψηλής σημασίας αποστολή είναι η ανάπτυξη προγνωστικών και προβλεπτικών βιοδεικτών (biomarkers of response) για την εξατομίκευση της θεραπείας. Σε πρόσφατη ανακοίνωση φαίνεται ότι οι διαφορετικοί μοριακοί υπότυποι του triple negative breast cancer έχουν διαφορετικά ποσοστά πλήρους απόκρισης στη θεραπεία, όπου φαίνεται ότι η εξατομίκευση και η ανάδειξη των ιδιαιτέρων υποπληθυσμών ασθενών με καρκίνο του μαστού έχει μακρύ δρόμο και η προεγχειρητική θεραπεία έχει επιταχύνει κατά πολύ την ανάπτυξη της επιστημονικής γνώσης.

Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία στην κλινική πράξη σήμερα

Η εφαρμογή της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας, εκτός του πλαισίου των κλινικών μελετών, εμφανίζει συνεχή αυξητική τάση και σήμερα πολλές ασθενείς με HER2 θετικούς καρκίνους και τριπλά αρνητικούς καρκίνους του μαστού αντιμετωπίζονται με προεγχειρητική παρά μετεγχειρητική χορήγηση της χημειοθεραπείας. Η σαφής ένδειξη της προεγχειρητικής χορήγησης είναι οι μη χειρουργήσιμοι όγκοι, όπου η απόκριση της χημειοθεραπείας τους μετατρέπει σε χειρουργήσιμους, μάλιστα πολλούς από αυτούς με σημαντικά ποσοστά ίασης.

Σε ασθενείς με οριακά χειρουργήσιμους όγκους ή υψηλό λεμφαδενικό φορτίο στη μασχάλη, η προεγχειρητική χημειοθεραπεία υπόσχεται υψηλά ποσοστά απόκρισης και μετατροπής της χειρουργικής επέμβασης σε ογκεκτομή αντί της μαστεκτομής, σαφέστατα με βελτίωση του αισθητικού αποτελέσματος για πολλές γυναίκες, στις οποίες βελτιώνεται η αναλογία του υγιούς μαζικού παρεγχύματος σχετικά με τον όγκο.

Το μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που υφίστανται προεγχειρητική χημειοθεραπεία για χειρουργήσιμους τοπικά προχωρημένους όγκους είναι οι ασθενείς με HER2 θετικό και τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, με στόχο υψηλά ποσοστά πλήρους παθολογοανατομικής ύφεσης, τα οποία, με βάση τα στατιστικά δεδομένα, σηματοδοτούν τον πληθυσμό με το υψηλότερο ποσοστό ίασης της νόσου.

Η δυναμική in vivo εκτίμηση της απόκρισης της νόσου στη χημειοθεραπεία παρέχει σημαντικές προγνωστικές πληροφορίες και αναπτύσσει δυνατότητες εξατομικευμένης προσέγγισης σε κάθε ασθενή. Ως εκ τούτου, για ασθενείς με πλήρη ύφεση στην εισαγωγική χημειοθεραπεία πιθανόν η ολοκλήρωση της θεραπείας με ακτινοθεραπεία να είναι υπερβολή χωρίς κλινικό όφελος.

Αντίθετα, για ασθενείς με πτωχή απόκριση ή επιδείνωση με την εισαγωγική χημειοθεραπεία που εξ ορισμού έχουν κακή πρόγνωση, δίνεται η δυνατότητα εφαρμογής διαφορετικού θεραπευτικού σχήματος και ενίσχυσης των προσπαθειών με υψηλότερη ένταση δόσης της χημειοθεραπείας. Οι ανωτέρω δύο προοπτικές δεν έχουν μέχρι τώρα ευοδωθεί με αποτελέσματα κλινικών μελετών και προς το παρόν αποτελούν ερευνητική προσέγγιση.

Μελλοντικές κατευθύνσεις

Όπως φάνηκε από τα ανωτέρω, παρότι η προεγχειρητική εισαγωγική χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται σε αυξανόμενο ποσοστό, δεν έχει σαφώς καθορισμένες ενδείξεις και βασίζεται περισσότερο σε Cexpert opinionE παρά σε τελικές, μη αμφιλεγόμενες κλινικές μελέτες με ακλόνητα καταληκτικά σημεία, όπως η επιβίωση.

Όμως, η ανάδειξη πληθυσμών επιλεγμένων ασθενών, όπου η εισαγωγική χημειοθεραπεία οδηγεί σε πλήρη παθολογοανατομική εξάλειψη της νόσου για την πλειονότητα των ασθενών την καθιστά καθιερωμένη θεραπευτική επιλογή και δεν απαιτεί περαιτέρω κλινική τεκμηρίωση για την εφαρμογή της.

Σε ερευνητικό επίπεδο, η προεγχειρητική θεραπεία αποτελεί πλέον υποσχόμενο πεδίο κλινικής έρευνας, στην οποία δοκιμάζονται όλες οι νεότερες θεραπείες και θεραπευτικές κατευθύνσεις, ακόμα και η εφαρμογή συνδυασμού στοχευμένων θεραπειών χωρίς χημειοθεραπεία.

Στην εποχή της εξατομίκευσης και της βαθύτερης αντίληψης της βιολογίας του καρκίνου, στην εποχή όπου οι μοριακοί υπότυποι συνιστούν ένα λαβύρινθο στην ταξινόμηση των πολλών και διαφορετικών καρκίνων του μαστού, η προεγχειρητική χημειοθεραπεία θα αποτελεί για πολλούς από αυτούς τους καρκίνους την πρώτη γραμμή θεραπείας στο μέλλον που διαμορφώνεται.

Bιβλιογραφία
1. Hortobagyi GN, Ames FC, Buzdar AU, et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy. Cancer. 1988; 62: 2.507-2.516.
2. Bonadonna G, Veronesi U, Brambilla C, et al. Primary chemotherapy to avoid mastectomy in tumors with diameters of three centimeters or more. J Natl Cancer Inst. 1990; 82: 1.539-1.545.
3. Fischer B, Brown A, Mamounas E, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer; findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Clin Oncol. 1997; 15: 2.483-2.493.
4. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer J, et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2012; 30: 1.796-1.804.
5. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2+ locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet, 2010; 375: 377-374.
6. Mamounas EP, Brown A, Anderson S, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol. 2005; 23: 2.694-2.702.
7. Kuehn T, Bauerfeind IGP, Fehm T, et al. Sentinel lymph node biopsy before or after neoadjuvant chemotherapy-final results from the Prospective German, multiinstitutional SENTINA-Trial. Cancer Res. 2012; 72 (24 Suppl.): Abstr S2-2.
8. Mamounas EP, Anderson SJ, Dignam JJ, et al. Predictors of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy: results from combined analysis of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 and B-27. J Clin Oncol. 2012; 30: 3.960-3.966.
9. Prowell TM, Pazdur R. Pathological complete response and accelerated drug approval in early breast cancer. N Engl J Med. 2012; 366: 2.438-2.441.

Οκτώβριος 2016