Η οστεοπόρωση στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο

Οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) παρουσιάζουν οστεοπόρωση και κατάγματα πολύ συχνότερα σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό.

Γράφει ο
Αλέξανδρος Γεράκης
Νεφρολόγος
Νεφρολογικό Τμήμα ΥΓΕΙΑ

Έχει βρεθεί ότι μέχρι το 59% των ασθενών με ΧΝΝ σταδίου V έχουν οστεοπόρωση και το 27% περίπου οστεοπενία, σύμφωνα με μετρήσεις με την απορροφησιομετρία διπλής ενέργειας (DEXA). Επίσης, τα κατάγματα του ισχίου είναι 4 φορές συχνότερα σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου IV και η σχετιζόμενη με αυτά θνητότητα είναι διπλάσια σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό.
Η ευρεία διάδοση της μέτρησης της οστικής πυκνότητας (ΟΠ) με την DEXA οδηγεί στην ολοένα και συχνότερη ανακάλυψη CοστεοπόρωσηςE σε ασθενείς με ΧΝΝ. Το γεγονός αυτό έχει ως αποτέλεσμα να χορηγούνται συχνά ισχυρά αντιοστεοπορωτικά φάρμακα, τα οποία μπορεί να είναι επιβλαβή, ιδίως εάν αγνοηθεί η υποκείμενη νεφρική οστική νόσος και η σοβαρότητα της ΧΝΝ.
Από την άλλη πλευρά, πρέπει να σημειωθεί ότι οι περισσότεροι ασθενείς με οστεοπόρωση είναι προχωρημένης ηλικίας και πολλοί πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση. Συνεπώς, παρουσιάζουν συχνά ΧΝΝ σε ποσοστό που κυμαίνεται από 45% έως και 60%. Έτσι, ορίζεται μία μεγάλη ομάδα ασθενών που πάσχουν συγχρόνως από ΧΝΝ και οστεοπόρωση. Η ομάδα αυτή εμφανίζει πολλαπλά αυξημένο καταγματικό κίνδυνο, μάλιστα αναμένεται να είναι πολυπληθέστερη, λόγω της γήρανσης του πληθυσμού, στις επόμενες δεκαετίες.

Ο όρος χρόνια νεφρική νόσος – διαταραχή οστών και μετάλλων (ΧΝΝ-ΔΟΜ) -Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD)- χρησιμοποιείται για να περιγράψει ένα ευρύτερο κλινικό σύνδρομο που αναπτύσσεται ως Cσυστηματική διαταραχή του μεταβολισμού των μετάλλων και των οστών, εξαιτίας της ΧΝΝ και εκδηλώνεται με ανωμαλίες του μεταβολισμού των οστών και των μετάλλων ή και εξωσκελετικές ασβεστώσειςE. Το σύνδρομο αυτό διακρίνεται σε τρεις ομάδες:
1. Διαταραχές του Ca, του P, της PTH και του μεταβολισμού της βιταμίνης D.
2. Διαταραχές του ρυθμού του οστικού μεταβολισμού, της μετάλλωσης, του όγκου και της κατά μήκος αύξησης του οστού και της οστικής αντοχής
3. Αγγειακές ασβεστώσεις ή ασβεστώσεις μαλακών ιστών.
Τα όρια μεταξύ της νεφρικής οστεοδυστροφίας και της οστεοπόρωσης, όπως αυτή αναγνωρίζεται στο γενικό πληθυσμό, είναι δυσδιάκριτα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι μοιράζονται πολλούς αιτιοπαθογενετικούς παράγοντες και έχουν κοινό φάσμα βιοχημικών και ιστολογικών διαταραχών.
Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου Ι έως ΙΙΙ οι διαταραχές που εντάσσονται στο σύνδρομο ΧΝΝ-ΔΟΜ, όπως ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός και η υπερφωσφοραιμία, εφόσον παρατηρούνται, είναι σχετικά ήπιες. Άρα, σε αυτούς τους ασθενείς η οστεοπόρωση πιθανότερα δεν οφείλεται στη ΧΝΝ και εντάσσεται στην κλασική οστεοπόρωση (μεταεμμηνοπαυσιακή, γεροντική ή μετά από φάρμακα). Στους ασθενείς, όμως, με πιο προχωρημένη ΧΝΝ, δηλαδή σταδίου IV-V, ο ρόλος του συνδρόμου ΧΝΝ-ΔΟΜ είναι καθοριστικός και η θεραπευτική αγωγή είναι διαφορετική.
Επιδημιολογικά και κλινικά στοιχεία

1. Καταγματικός κίνδυνος
Οι ασθενείς με ΧΝΝ χαρακτηρίζονται από την ύπαρξη πολλών παραγόντων που προδιαθέτουν σε κάταγμα. Έχει υπολογιστεί ότι ο καταγματικός κίνδυνος στους ασθενείς με ΧΝΝ είναι παρόμοιος με εκείνον που παρατηρείται στα άτομα του γενικού πληθυσμού μεγαλύτερα κατά 10-20 χρόνια. Πιο συγκεκριμένα, σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου IV η επίπτωση των καταγμάτων είναι 4 φορές μεγαλύτερη. Στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση ο προτυποποιημένος σχετικός κίνδυνος υπολογίζεται 4 φορές πιο συχνός σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό και αυξάνεται με τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Αριθμητικά, αντιστοιχεί σε ένα κάταγμα ισχίου ή 2,6 κατάγματα όλων των ανατομικών θέσεων ανά 100 χρόνια, είναι δε περίπου 2 φορές μεγαλύτερος στις γυναίκες.
H θνητότητα των καταγμάτων του ισχίου είναι υψηλή στο γενικό πληθυσμό και ακόμη υψηλότερη στους νεφροπαθείς (61% τον πρώτο χρόνο σε σύγκριση με 36% στο γενικό πληθυσμό). Όταν οι ασθενείς υπό αιμοκάθαρση υποστούν κάταγμα του ισχίου, παρουσιάζουν διπλάσια θνητότητα, σε σύγκριση με τους άλλους ασθενείς.

2. Νεφρική οστική νόσος και καταγματικός κίνδυνος
Η νεφρική οστική νόσος εκτείνεται από την περιοχή του σοβαρού δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού, που χαρακτηρίζεται από ταχεία οστική ανακατασκευή και κυτταροβρίθεια, έως την περιοχή της αδυναμικής οστικής νόσου, στην οποία σπανίζουν τα οστικά κύτταρα και ο οστικός μεταβολισμός είναι σχεδόν ανύπαρκτος (σβησμένο οστό). Η ΟΠ δε σχετίζεται με τη μορφή της νεφρικής οστεοδυστροφίας και μπορεί να βρεθεί χαμηλή σε όλους τους ιστολογικούς τύπους. Ο τύπος της νεφρικής οστεοδυστροφίας ακόμα και οι τιμές της iPTH δεν καθόριζαν τον κίνδυνο των καταγμάτων του ισχίου, όσο οι άλλοι παράγοντες που έχουν ισχύ και στο γενικό πληθυσμό (μεγάλη ηλικία, θηλυκό γένος, λευκή φυλή και περιφερική αγγειοπάθεια), ακόμη και σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου V.
Η επίπτωση των καταγμάτων είναι μεγαλύτερη στους ασθενείς που έχουν υψηλές ή χαμηλές τιμές iPTH και μικρότερη στις ενδιάμεσες τιμές. Στο δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό παρατηρούνται κατάγματα συχνότερα στα άκρα, ενώ τα κατάγματα της σπονδυλικής στήλης είναι συχνά στους ασθενείς με τοξικότητα από Al.
Αίτια οστεοπόρωσης
Η οστεοπόρωση γενικά διακρίνεται, όπως ήδη αναφέρθηκε, σε τρεις κατηγορίες: τη μετεμμηνοπαυσιακή, τη γεροντική και τη δευτεροπαθή από συστηματικές παθήσεις ή φάρμακα. Λαμβάνοντας υπόψη αυτήν τη διάκριση, γίνεται φανερό ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ παρουσιάζουν οστεοπόρωση και των τριών κατηγοριών. Πρώτον, οι γυναίκες ουραιμικοί ασθενείς πάσχουν από πρώιμη εμμηνόπαυση ή είναι αμηνορροϊκές. Δεύτερον, ένα ολοένα αυξανόμενο ποσοστό των ασθενών είναι ηλικιωμένοι. Τρίτον, λαμβάνουν φάρμακα που επηρεάζουν τον οστικό μεταβολισμό και υποφέρουν από καταστάσεις (νεφρική οστεοδυστροφία, μεταβολική οξέωση) που προκαλούν οστεοπόρωση. Δηλαδή παρουσιάζουν συνθήκες που προδιαθέτουν για οστεοπόρωση, όπως στο γενικό πληθυσμό, αλλά και ειδικές, που οφείλονται στην ίδια τη νεφρική δυσλειτουργία.
Κατά τη χρονική διαδρομή της ΧΝΝ ο σκελετός δέχεται επανειλημμένες προσβολές που επενεργούν αθροιστικά και επιφέρουν μείωση της ΟΠ. Πολλές φορές, η μείωση της ΟΠ έχει αρχίσει πριν από τη νεφρική προσβολή. Η ίδια η υποκείμενη πάθηση, όπως π.χ. ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και ο διαβήτης, σχετίζεται με οστεοπόρωση. Ακολούθως, η έναρξη ενίοτε μακροχρόνιας και εντατικής αγωγής, ιδίως με κορτικοστεροειδή, αλλά και με αναστολείς της καλσινευρίνης προκαλεί επιπλέον μείωση της ΟΠ. Όταν εγκατασταθεί προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια και πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν οστική νόσο υψηλού ρυθμού οστικής ανακατασκευής με σταθερά υψηλές τιμές PTH, μειώνεται ακόμη περισσότερο η ΟΠ, γιατί η οστική απορρόφηση υπερτερεί της οστικής παραγωγής. Εάν, λόγω της ουραιμίας και της υπερκαταστολής της λειτουργίας των παραθυρεοειδών, παρουσιάσουν αδυναμική οστική νόσο, μειώνεται πάλι η ΟΠ λόγω ουσιαστικής ανυπαρξίας οστικής παραγωγής. Τα ψυχοτρόπα SSRI (εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης) και βενζοδιαζεπίνες, εκτός από αίτιο οστεοπόρωσης, αποτελούν έναν από τους πιο σημαντικούς παράγοντες πτώσεως σε υπερήλικες.

Διάγνωση οστεοπόρωσης
Η διάγνωση της οστεοπόρωσης, στηρίζεται στις μετρήσεις της ΟΠ με DEXA. Η προγνωστική αξία των μετρήσεων της ΟΠ βελτιώνεται όταν συνδυάζεται με μια σειρά κλινικών παραμέτρων κινδύνου, όπως το ιστορικό προηγούμενου κατάγματος, ρευματικών νοσημάτων, χρήσης κορτικοστεροειδών κ.ά. Αυτό επιτυγχάνεται με τη χρήση του προγράμματος της WHO, το Fracture Risk Assessment Tool (FRAX), που υπολογίζει τον καταγματικό κίνδυνο τα επόμενα δέκα χρόνια σε κάθε ασθενή. Το πρόγραμμα αυτό περιορίζει τη χρήση της οστεοπορωτικής αγωγής, η οποία δε στερείται παρενεργειών, σε όσους έχουν αυξημένο καταγματικό κίνδυνο και όχι απλώς CπαθολογικήE μέτρηση ΟΠ. Αποτελεί πρακτικό εργαλείο για το γενικό πληθυσμό, αλλά έχει ισχύ μόνο σε ασθενείς με ΧΝΝ Ι-ΙΙΙ και όχι σε ασθενείς με ΧΝΝ IV-V. Όπως όλοι οι αλγόριθμοι έχει δεχθεί κριτική και δεν υποκαθιστά, αλλά βοηθά την κλινική εκτίμηση.
Ιστολογικά, η οστεοπόρωση χαρακτηρίζεται από μειωμένη ποσότητα πλήρως μεταλλωμένου οστού (ώριμου οστίτη ιστού) και από μικροαρχιτεκτονικές ανωμαλίες, όπως λέπτυνση και αραίωση των δοκίδων, ασύνδετες δοκίδες και μεγάλα κενά διαστήματα, διάτρηση των δοκίδων και λέπτυνση του φλοιού.
Οι βιοχημικοί δείκτες που χρησιμοποιούνται στην οστεοπόρωση, όπως το πηλίκο υδροξυπρολίνης προς κρεατινίνη ούρων, το προκολλαγόνο, το καρβοξυ- και αμινο-τελικό τελοπετίδιο του κολλαγόνου, οι διασταυρούμενοι δεσμοί του πυριδινολινίου (πυριδινολίνη και η δεοξυπυριδινολίνη) έχουν περιορισμούς στους ασθενείς με ΧΝΝ. Δεν χρησιμοποιούνται ούτε για τη διάγνωση της οστεοπόρωσης του γενικού πληθυσμού, παρά μόνο για την αρχική και μετά από θεραπεία εκτίμηση του οστικού μεταβολισμού.

Περιορισμοί μεθόδου DEXA

Υπάρχουν ορισμένα βασικά προβλήματα που μειώνουν πολύ την χρησιμότητα της μέτρησης της ΟΠ.
1. Τα κριτήρια της WHO έχουν καθιερωθεί για τις μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, αλλά δεν έχουν εξεταστεί επαρκώς στους ασθενείς με ΧΝΝ. Οι μετρήσεις με DXA δεν είναι διαφωτιστικές για τον καταγματικό κίνδυνο. Πιο συγκεκριμένα δεν έχει συσχετιστεί η ΟΠ με τον κίνδυνο οστικών καταγμάτων. Η ΟΠ είναι η ίδια σε ασθενείς με ΧΝΝ και με ή χωρίς σπονδυλικά κατάγματα. Είναι εξάλλου γνωστό και ηχηρό το κλινικό παράδειγμα της αύξησης του καταγματικού κινδύνου που παρατηρείται μετά από θεραπεία με φθόριο παρά τη μεγάλη αύξηση της ΟΠ.

2. Στους ασθενείς με ΧΝΝ οι μετρήσεις με DXA δεν είναι αξιόπιστες. Η ακρίβεια των μετρήσεων στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης στην προσθιοοπίσθια προβολή μειώνεται από τις συχνές ασβεστώσεις των μεγάλων αγγείων. Οι πλάγιες προβολές που χρησιμοποιήθηκαν για τη διόρθωση του προβλήματος δεν είναι αξιόπιστες για τεχνικούς λόγους (μικρή σταθερότητα θέσης από μέτρηση σε μέτρηση). Αντίθετα, οι μεταβολές της ΟΠ σε επαναληπτικές μετρήσεις στον ίδιο ασθενή, με την ίδια τεχνική και το ίδιο εργαστήριο πρέπει να αξιολογούνται.

3. Η μέθοδος DEXA δε διακρίνει το σπογγώδες από το συμπαγές οστό, που επηρεάζονται με διαφορετικό τρόπο στους ασθενείς με ΧΝΝ. Η διάκριση αυτή έχει μεγάλη σημασία στους ασθενείς με ΧΝΝ, γιατί ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός προκαλεί δυσανάλογη υποπεριοριστική απορρόφηση και μειώνει περισσότερο την ΟΠ του συμπαγούς οστού. Αντίθετα, η περιφερική ποσοτική υπολογιστική τομογραφία (pQCT) μπορεί να διακρίνει το σπογγώδες από το συμπαγές και είναι η πιο πρόσφορη τεχνική για την εκτίμηση της ΟΠ στην κλινική πράξη, αλλά δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς, όπως και ο υπερηχογραφικός έλεγχος που γίνεται συνήθως στην πτέρνα. Σημειωτέον, η PTH ασκεί καταβολική δράση στο συμπαγές οστό και αναβολική στο σπογγώδες. Βέβαια, σε ιδιαίτερα αυξημένες τιμές, λόγω της αύξησης του ρυθμού της οστικής ανακατασκευής, μειώνεται η ΟΠ και στο σπογγώδες. Η καταβολική επίδραση της PTH στο συμπαγές οστό μπορεί να μειώσει δυσανάλογα την αντοχή του οστού. Το γεγονός αυτό συμβάλλει στην αυξημένη επίπτωση των καταγμάτων του ισχίου. Σύμφωνα με την εμβιομηχανική των οστών η επίπτωση της μείωσης του σπογγώδους στην οστική αντοχή πολλαπλασιάζεται όταν συνυπάρχει και μείωση του συμπαγούς οστού. Άρα, στους ασθενείς με δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό έχει ειδική σημασία η μέτρηση ξεχωριστά του συμπαγούς από το σπογγώδες.

4. Η μέθοδος DEXA απεικονίζει μόνο δύο διαστάσεις (επιφάνεια) του οστού, ενώ απαιτείται η τρισδιάσταση εκτίμηση της ΟΠ. Η μέτρηση του όγκου του οστού ιστομορφομετρικά με την οστική βιοψία και η σύγκρισή του με τις τιμές ατόμων γενικού πληθυσμού ιδίου φύλου και ανάλογης ηλικίας είναι το χρυσό πρότυπο (gold standard) για τον ορισμό της μείωσης της οστικής μάζας, κάτι που δεν είναι, όμως, πρακτικά εφαρμόσιμο.
5. Η μέθοδος DEXA είναι στιγμιότυπο του οστικού μεταβολισμού και όχι δυναμική μελέτη, όπως επιτυγχάνεται με τη δυναμική ιστομορφομετρία. Nα σημειωθεί ότι σε ασθενείς με υψηλό ρυθμό οστικής ανακατασκευής αυξάνεται ο όγκος, αλλά καθυστερεί η μετάλλωση και συνεπώς η αύξηση της ΟΠ. Στην περίπτωση αυτή η ΟΠ είναι δυσανάλογα χαμηλή σε σχέση με τον όγκο του οστού. Αντίθετα, σε διόρθωση της οστεομαλακίας αυξάνεται γρηγορότερα η ΟΠ απ? ό,τι ο όγκος του οστού. Το γεγονός αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση των θεραπειών οστεοπόρωσης σε ασθενείς με ΧΝΝ-ΔΟΜ.

Άλλοι περιορισμοί
Οι αδυναμίες της διάγνωσης δεν εξαντλούνται στη μέτρηση της ποσότητας της οστικής μάζας. Ένας άλλος σημαντικός περιορισμός είναι ότι η ποιότητα του οστού, που αποτελεί σημαντική παράμετρο καταγματικού κινδύνου στον γενικό πληθυσμό, είναι ιδιαίτερα και σταθερά διαταραγμένη στους ασθενείς με ΧΝΝ (μειωμένη μετάλλωση, αρχιτεκτονική υφαντού οστού, ίνωση).
H διάγνωση CοστεοπόρωσηE με βάση την ΟΠ μπορεί να είναι παραπλανητική γιατί δε συνυπολογίζει τις διαταραχές στην ποιότητα του οστού. Στο δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, για παράδειγμα, παρατηρείται άναρχη και ταχεία οστική ανακατασκευή που οδηγεί σε σκληρό χωρίς CπόρουςE οστό. Το οστό αυτό, παρότι έχει αυξημένη ΟΠ είναι εν τούτοις ευαίσθητο και εύθραυστο στις κακώσεις (στρέψη, σύνθλιψη). Στην αδυναμική οστική νόσο, από το άλλο άκρο του φάσματος των οστικών αλλοιώσεων, η μειωμένη οστική παραγωγή έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του αριθμού των οριζοντίων και κάθετων οστεοδοκίδων, μείωση της συνεκτικότητας των δοκίδων. Ούτε οι βιοχημικοί οστικοί δείκτες (PTH, αλκαλική φωσφατάση κ.ά.) συσχετίζονται με τον καταγματικό κίνδυνο. Η οστική αντοχή σε χαμηλής ενέργειας πτώσεις εκφράζει πραγματικά τον καταγματικό κίνδυνο. Συμπεριλαμβάνει την ποσότητα και την ποιότητα του οστού με παραμέτρους που έχουν πρόσφατα αναφερθεί.
Η ομάδα μελέτης οστεοπόρωσης στους ασθενείς με ΧΝΝ τονίζει ότι η μέτρηση της ΟΠ δεν αποτελεί διάγνωση οστεοπόρωσης. Η ακριβής μέτρηση ΟΠ μόνο με την ιστομορφομετρία στη βιοψία οστού και θεωρεί ότι η pQCT είναι προτιμότερη της DEXA. Επίσης προτείνεται η χρήση των Z scores (διαφορά από άτομα παρόμοιας ηλικίας και φύλου) αντί για σύγκριση με T scores (διαφορά από τα νέα άτομα ιδίου). Σε νέους ασθενείς με ΧΝΝ, με βάση τα T scores, υπάρχει ο κίνδυνος υποδιάγνωσης γιατί, αν και μπορεί να έχουν βαριά οστεοπόρωση, η διαφορά τους από τους ολίγον νεότερους θα είναι σχετικά μικρή. Αντίθετα, σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι συχνότερη η υπερδιάγνωση για τον αντίθετο ακριβώς λόγο.
Οι τελευταίες οδηγίες για τις ΧΝΝ-ΔΟΜ υπογραμμίζουν τους παραπάνω περιορισμούς και δεν συνιστούν μέτρηση ΟΠ στους ασθενείς με ΧΝΝ. Παρ? όλα αυτά πληθαίνουν οι θετικές αναφορές για τη χρησιμότητα της μέτρησης της ΟΠ και του FRAX στους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου Ι-ΙΙΙ.

Θεραπεία
Πολλά από συμπεράσματα για τους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου II και III προέρχονται κυρίως από αναδρομική επανεξέταση (post hoc) υποπληθυσμών άλλων μεγάλων μελετών οστεοπόρωσης στο γενικό πληθυσμό (MORE και FIT). Οι μελέτες αυτές είχαν καταχρηστικά συμπεριλάβει ασθενείς με μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης ακόμη και Στους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου ΙV-V, οι οποίοι έχουν τον μεγαλύτερο καταγματικό κίνδυνο, δυστυχώς τα θεραπευτικά μέσα που εφαρμόζονται στο γενικό πληθυσμό αντιμετωπίζουν σοβαρούς περιορισμούς. Παρότι η οστεοπόρωση και τα κατάγματα είναι συχνά στους ασθενείς με ΧΝΝ, τα δεδομένα για τη θεραπεία είναι ελάχιστα, με μικρό αριθμό ασθενών, και αφορούν κυρίως σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες με ομάδα ελέγχου. Η φυσική άσκηση (π.χ. βάδιση φέροντας φορτία), η αποφυγή πτώσεων, η διακοπή του καπνίσματος και η ισορροπημένη διατροφή είναι βασικά γενικά μέτρα. Παρακάτω αναφέρονται οι κυριότεροι φαρμακευτικοί παράγοντες αντιμετώπισης της οστεοπόρωσης.

1. Βιταμίνη D και ασβέστιο
Η χορήγηση βιταμίνης D σε δόσεις 800 IU ημερησίως σε ασθενείς με ανεπάρκεια 25 (ΟΗ)D (
2. Η καλσιτονίνη
Η καλσιτονίνη σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μειώνει τα σπονδυλικά κατάγματα κατά 20%-35%, είναι ασφαλής και έχει αναλγητική δράση. Δεν έχει, όμως, αποδειχθεί αποτελεσματική για τα μη σπονδυλικά κατάγματα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση της σε ασθενείς με ΧΝΝ, παρά μόνο σε μια μικρή μελέτη σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση.

3. CΟρμονικήE αγωγή
n Ορμονική υποκατάσταση: Οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, πρώιμη εμμηνόπαυση και αμηνόρροια, παρατηρούνται στο 60%-80% των ασθενών με ΧΝΝ. Η ΟΠ βρέθηκε χαμηλότερη σε αμηνορροϊκές γυναίκες σε σύγκριση με εκείνες με κανονική έμμηνο ρύση. Στις ασθενείς με ΧΝΝ δε χορηγείται περιεμμηνοπαυσιακή αγωγή γιατί δεν αναφέρουν συνήθως συμπτώματα. Η οσφυϊκή ΟΠ αυξήθηκε σε 63 γυναίκες υπό αιμοκάθαρση, μετά από ενός έτους αγωγή με οιστρογόνα και προγεστερονοειδή. Αρχικά, η θεραπεία ορμονική υποκατάστασης είχε ευρύτατα διαδοθεί στο γενικό πληθυσμό γιατί, εκτός από την μείωση των καταγμάτων, είχε προληπτικό αποτέλεσμα για τα καρδιαγγειακά επεισόδια. Όμως, όταν έγιναν μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες αποδείχθηκε ότι όχι μόνο δεν προλαμβάνει, αλλά συσχετίζεται με αυξημένα καρδιαγγειακά και θρομβοεμβολικά επεισόδια και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού. Οι ασθενείς με ΧΝΝ, ως γνωστόν, έχουν αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, φλεβοθρομβοεμβολικών και εμβολικών εγκεφαλικών επεισοδίων. Το γεγονός αυτό περιορίζει ακόμη περισσότερο την χρήση τους.
n Εκλεκτικοί τροποποιητές των υποδοχέων των οιστρογόνων (SERMS): Από τους εκλεκτικούς τροποποιητές των υποδοχέων των οιστρογόνων, η ραλοξιφαίνη χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης στις γυναίκες. Τα περισσότερα δεδομένα για τη δράση της ραλοξιφαίνης στην οστεοπόρωση ασθενών με ΧΝΝ προκύπτουν από μετανάλυση των στοιχείων της μελέτης Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE). Η μελέτη αυτή σχεδιάστηκε για τον έλεγχο της τριετούς επίδρασης του φαρμάκου σε 7.705 μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 31-80 ετών. Παρότι το αρχικό κριτήριο αποκλεισμού ήταν κρεατινίνη ορού <2,5mg/dl, τελικά περιέλαβε, αντίθετα από το σχεδιασμό της μελέτης, κατά 68% ασθενείς με ΧΝΝ έως και σταδίου IV. Αυτό φάνηκε όταν υπολογίστηκε η νεφρική λειτουργία με την εξίσωση Cockcroft – Gault. Πιο συγκεκριμένα, το 20% των ασθενών είχε υπολογιζόμενη κάθαρση κρεατινίνης n Τιβολόνη: Η τιβολόνη δεν αποτελεί θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, χρησιμοποιείται στο γενικό πληθυσμό για την αντιμετώπιση των περιεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων. Με βάση τα ανωτέρω η χρήση τους περιορίζεται και στους ασθενείς με ΧΝΝ μόνο για την ανακούφιση των περιεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων.
n Τεστοστερόνη σε υπογοναδισμό: Ο υπογοναδισμός είναι συχνός σε ασθενείς με ΧΝΝ ιδίως σταδίου V. Η χορήγηση τεστοστερόνης έχει θέση σε ανδρική οστεοπόρωση από υπογοναδισμό. Δεν υπάρχουν, όμως, δεδομένα για τους υπογοναδικούς ασθενείς με ΧΝΝ.

4. Παραθορμόνη
Η συνθετική 1-34 PTH (τεριπαρατίδη) αποτελεί τον κύριο αναβολικό παράγοντα θεραπεία της μεταεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης. Η τεριπαρατίδη έχει δοκιμαστεί με επιτυχία σε μεταεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με ΧΝΝ (επανεξέταση των στοιχείων της μελέτης Fracture Prevention Trial).
Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες σε ασθενείς ΧΝΝ σταδίου III-IV, λόγω της συχνής συνύπαρξης δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοιδισμού, που αποτελεί αντένδειξη. Αντίθετα, η κατά ώσεις δράση της PTH ίσως αποδειχθεί επιθυμητή σε ασθενείς με αδυναμική οστική νόσο και οστεομαλακία. Σημειωτέον ότι λόγω της οστεοπαραγωγικής δράσης της τεριπαρατίδης παρατηρείται σύνδρομο πεινασμένου οστού (Hungry bone syndrome).

5. Διφωσφωνικά
Αποτελούν τα πιο διαδεδομένα και δραστικά φάρμακα, αλλά στους ασθενείς με ΧΝΝ η χρήση τους είναι περιορισμένη. Όταν δίδονται από το στόμα απορροφάται μόλις το 1% από τα νεότερα διφωσφονικά. Το 50% περίπου δεσμεύεται στα οστά, κυρίως δεσμευμένο με τους κρυστάλλους υδροξυαπατίτη, και το υπόλοιπο 50% αποβάλλεται αναλλοίωτο ταχύτατα (μέσα σε λίγες ώρες) από τους νεφρούς.
Η ρισεδρονάτη μελετήθηκε σε ασθενείς με ΧΝΝ για
2-3 χρόνια και αποδείχθηκε ασφαλής και αποτελεσματική. Προκάλεσε αύξηση της ΟΠ και μείωση των καταγμάτων, αλλά ο χρόνος της μελέτης για τους ασθενείς αυτούς κρίνεται λίγος. Τα συμπεράσματα αυτά βασίστηκαν σε μεταανάλυση εννέα κλινικών μελετών με 9.883 ασθενείς που είχαν μεταεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση ή οστεοπόρωση από κορτικοειδή. Κριτήριο αποκλεισμού ήταν κρεατινίνη ορού 1,1 φορές πάνω από το φυσιολογικό. Σε αυτούς βρέθηκαν το 6% με υπολογιζόμενη κάθαρση κρεατινίνης Η αλενδρονάτη είναι ασφαλής και δραστική και σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, όπως προκύπτει από την επανεξέταση 6.458 ασθενών που έλαβαν μέρος στη μελέτη FIT. Το 10% είχε κάθαρση κρεατινίνης Στους ασθενείς με ΧΝΝ παραμένουν πάνω από 10 έτη στα οστά, όπου μπορεί να προκαλέσουν αδυναμική οστική νόσο. Τα δεδομένα είναι ελάχιστα και αντικρουόμενα. Σε 18 οστικές βιοψίες μετά 10 έτη αγωγής με αλενδρονάτη (στην επέκταση της μελέτης FIX, δηλαδή η FLEX study) δεν παρατηρήθηκε Cαδυναμική οστική νόσοςE. Αντίθετα σε 13 ασθενείς με ΧΝΝ II-IV που λάμβαναν διφωσφονικά, βρέθηκε σε όλους ιστολογικά αδυναμική οστική νόσος.
Η επίδρασή τους στην οστική αντοχή δεν έχει επαρκώς μελετηθεί σε ΧΝΝ. Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου IV και V έχουν γίνει μόνο σύντομες χρονικά μελέτες σε μικρό αριθμό ασθενών. Η χρήση τους χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή και μόνο εφόσον αποδεδειγμένα ο ασθενής πάσχει από οστική νόσο ταχείας οστικής ανακατασκευής, μπορεί να χρησιμοποιηθούν.
Τα διφωσφονικά μπορεί να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς με κατάγματα, μετά από ενδελεχή μελέτη της ΧΝΝ-ΔΟΜ, η οποία πολλές φορές απαιτεί οστική βιοψία. Χορηγούνται σε μισή δόση και όχι περισσότερο από 3 έτη. Τα διφωσφονικά ενδέχεται να είναι ευεργετικά σε ασθενείς με υψηλές τιμές PTH και χαμηλή ΟΠ. Η υπασβεστιαιμία, όμως, που προκαλεί μπορεί να οδηγήσει σε έξαρση του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού. Σε ασθενείς με αδυναμική οστική νόσο ή σε όσους λαμβάνουν θεραπεία για δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό μπορούν να επιδεινώσουν ή να προκαλέσουν καινοφανή αδυναμική οστική νόσο αντίστοιχα, λόγω μείωσης της λειτουργίας των οστεοκλαστών.

6. Ρανελικό στρόντιο
Θεωρείται αναβολική θεραπεία πρώτης επιλογής σε ασθενείς με μεταεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση. Αναφέρεται, σπάνια, αύξηση του κινδύνου της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και του ηωσινοφιλικού εξανθηματικού συστηματικού συνδρόμου (DRESS). Στους ασθενείς με ΧΝΝ δεν υπάρχουν δεδομένα και δε συνιστάται σε κάθαρση κρεατινίνης
7. Δενοσουμάμπη
Η δενοσουμάμπτη είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που εξουδετερώνει τον RANK-ligand, ο οποίος είναι ενεργοποιητής των οστεοκλαστών. Θεωρείται δραστική θεραπεία σε ασθενείς με μεταεμμηνοπαυσική οστεοπόρωση και ήδη χρησιμοποιείται και στη χώρα μας. Παρότι θεωρείται ασφαλής σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min, δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με ΧΝΝ.
Συμπέρασμα
Όταν η ΟΠ είναι αρκετά χαμηλή (T score <-2,5) ή μειώνεται πολύ σε διαδοχικές μετρήσεις, απαιτείται θεραπεία ανάλογα με το στάδιο της ΧΝΝ, δηλαδή:
1. Σε ασθενείς με ΧΝΝ Ι και ΙΙ, θεραπεία όπως στο γενικό πληθυσμό.
2. Με ΧΝΝ σταδίου ΙΙΙ και ικανοποιητικές τιμές Ca, P και PTH και βιταμίνης D, χορηγείται η ως άνω θεραπεία.
3. Σε ΧΝΝ ΙV και V η θεραπεία περιορίζεται πρακτικά στην αντιμετώπιση της νεφρικής οστικής νόσου.
Σε κάθε περίπτωση πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι περιορισμοί της φαρμακευτικής αγωγής σε ασθενείς με ΧΝΝ.

Bιβλιογραφία

Alem A, Sherrard D, Gillen D, et al. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease. Kidney Int 2000; 58: 396-399.
Γεράκης Α. Πάσχουν από οστεοπόρωση οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο; Οστούν 2008; 19: 68-67.
Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006; 69: 1.945-1.953.
Miller DP. Bone Disease in CKD: A Focus on Osteoporosis Diagnosis and Management. Am J Kidney Dis 2014; 64: 290-304.
Jadoul M, Albert JM, Akiba T, et al. Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int 2006; 70: 1.358-1.366.
Mittalhenkle A, Gillen LD, Stehman-Breen ΟC. Increased Risk of Mortality AssociatedWith Hip Fracture in the Dialysis Population. Am J Kidney Dis 2004; 44: 672-679.
Gerakis A, Hadjidakis D, Kokkinakis E, et al. Correlation of bone mineral density with the histological findings of renal osteodystrophy in patients on haemodialysis. J Nephrol 2000; 13: 437-443.
Stehman C, Sherrard D, Alem A, et al. Risk factors for hip fracture among patients with end-stage renal disease. Kidney Int 2000; 58: 2.200-2.205.
Coco M, Rush H. Increased incidence of hip fractures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone. Am J Kidney Dis 2000; 36: 1.115-1.121.
Jamal SA, Chase C, Goh YI, et al. Bone density and heel ultrasound testing do not identify patients with dialysis-dependent renal failure who have had fractures. Am J Kidney Dis. 2002; 39: 843-849.
Barreto CF, Barreto VD, RMA Moyses AMR, et al. Osteoporosis in hemodialysis patients revisited by bone histomorphometry: A new insight into an old problem. Kidney Int 2006; 69: 1.852-1.857.
Γεράκης A, Σότσιου Φ. Η ιστομορφομετρική μελέτη του οστού στη νεφρική οστεοδυστροφία. Ελληνική Νεφρολογία 1997; 9: 27-33.
Malluche HH, Porter SD, Pienkowski D. Evaluating bone quality in patients with chronic kidney disease. Nat. Rev. Nephrol, 2013; 9: 671-680.
Cunningham J, Sprague S. Osteoporosis in Chronic Kidney Disease. Am J Kidn Dis, 2004; 43: 566-571.
Ott S. Nat. Therapy for patients with CKD and low bone mineral density. Rev. Nephrol 2013; 9: 681-692.
Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ 2008; 336: 262-266.
Chesnut III CH, Silverman S, Andriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the preven recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 2000; 109: 267-276.
Matuszkiewicz-Rowinska J, Niemczyk S, Przedlacki J, et al. Effect of salmon calcitonin on bone mineral density and calcium-phosphate metabolism in chronic hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Pol Arch Med Wewn 2004; 112: 797-803.
Ishani A, Blackwell T, Jamal S, et al, for the MORE Investigators. The Effect of Raloxifene Treatment in Postmenopausal Women with CKD. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1.430-1.438.
Jamal SA, Bauer DC, Ensrud KE, et al. Alendronate treatment in women with normal to severely impaired renal function: An analysis of the Fracture Intervention Trial. J Bone Miner Res 2007; 22: 503-508.

Φεβρουάριος 2016