Τρέχουσες απόψεις στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β

Σε λίγους μήνες συμπληρώνεται μισός αιώνας από την ανακάλυψη ενός νέου αντιγόνου, που έγινε αρχικά γνωστό ως αντιγόνο Αυστραλίας (Australia Antigen) και στη συνέχεια αποδείχθηκε ότι αποτελεί την πρωτεΐνη της επιφάνειας του ιού της ηπατίτιδας Β (ΙΗΒ) και έκτοτε φέρεται διεθνώς με τα αρχικά HBsAg (hepatitis B surface antigen).

Γράφει ο
Στέφανος Χατζηγιάννης
Ομότιμος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών,
Μονάδα Ήπατος και Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας
Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών στο Ευγενίδειο Νοσοκομείο Αθηνών

Στο μισό αιώνα που ακολούθησε αποκτήθηκε μεγάλος πλούτος γνώσεων που αφορά σε όλες τις πτυχές της ιογενούς ηπατίτιδας Β, μιας νόσου που τελικά αποδείχθηκε μέγιστο πρόβλημα δημόσιας υγείας παγκοσμίως, αποτελώντας τη συχνότερη αιτία θανάτου από κίρρωση του ήπατος και ηπατοκυτταρικό καρκίνο (ΗΚΚ) σε σύγκριση με οποιαδήποτε άλλη, ιογενή και μη, λοίμωξη του ήπατος.

Οι ανακαλύψεις και η πρόοδος στην ιογενή ηπατίτιδα Β αφορούν σε όλους τους τομείς της, από την επιδημιολογία, τη διάγνωση, την πρόληψη, τη μοριακή της βιολογία, τη φυσική της ιστορία, την παθογένεια της ηπατικής βλάβης, μέχρι τη θεραπευτική της αντιμετώπιση. Είναι το αντικείμενο πολλών ερευνητικών άρθρων, συστηματικών και μη ανασκοπήσεων και ποικίλων μετααναλύσεων. Από θεραπευτική πλευρά, μάλιστα, το σκηνικό αλλάζει κάθε λίγο, ενώ οι κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας υπόκεινται σε συνεχείς τροποποιήσεις.

Στην παρουσίαση αυτή θα αναφερθούμε στις εξελίξεις της τελευταίας κυρίως διετίας, που καλύπτουν την περίοδο από τα μέσα του 2012 μέχρι το Σεπτέμβριο του 2014, με έμφαση στο θεραπευτικό στόχο Cκάθαρση-απώλεια του HBsAgE, ο οποίος αποτελεί την πλησιέστερη προς ίαση έκβαση της χρόνιας ΙΗΒ λοιμώξεως.

Παράλληλα, θα θέλαμε να τονίσουμε ότι η επιτυχής εφαρμογή σύγχρονης θεραπευτικής αγωγής στη χρόνια ηπατίτιδα Β στηρίζεται σε πολλές συνιστώσες που αφορούν στη γνώση που αποκτήθηκε μέχρι σήμερα σε βασικούς τομείς, όπως σε επίπεδο μοριακής βιολογίας, στους μηχανισμούς ιικής αναπαραγωγής, παθογένειας της ηπατικής βλάβης και, κυρίως, αναπτύξεως λίαν ευαίσθητων ιολογικών, ορολογικών και άλλων εργαστηριακών μεθόδων προσδιορισμού των διαφόρων συστατικών του ΙΗΒ.

Οι εξελίξεις αυτές επέτρεψαν, με αφετηρία τη δεκαετία του 1980, την ανάπτυξη φαρμακευτικής φαρέτρας αποτελούμενης επί του παρόντος από 2 ιντερφερόνες άλφα και 5 νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα (ΝΑ) και που προβλέπεται να επεκταθεί σύντομα με προσθήκη νέων ουσιών που δρουν σε διάφορες φάσεις του αναπαραγωγικού κύκλου του ιού.

Επιπολασμός ΧΗΒ και συχνότητα θεραπευτικής αγωγής
Παρά τη σημαντική πρόοδο που σημειώθηκε τις τελευταίες τρεις δεκαετίες στην πρόληψη και θεραπεία της ιογενούς ηπατίτιδας Β, υπολογίζεται ότι παγκοσμίως τα άτομα με ΧΗΒ ανέρχονται σε 300-350 εκατομμύρια με επιπολασμό κυμαινόμενο γεωγραφικά από 8% και ότι από το σύνολο των χρόνιων ΙΗΒ λοιμώξεων, το 15%, δηλαδή περίπου 600.000 άτομα, χάνουν τη ζωή τους κάθε χρόνο από ιογενή Β κίρρωση και ΗΚΚ. Από τη συνολική δε δεξαμενή των ασθενών με ηπατίτιδα Β η διάγνωση είναι γνωστή μόνο στο 5% και από αυτούς τους λίγους μόνο το 1%-4% υποβάλλεται σε θεραπεία.

Το ποσοστό διαγνώσεως στην Ευρώπη είναι περίπου 12% και στις ΗΠΑ 19%, με αντίστοιχα ποσοστά θεραπείας 12% και 4%, ενώ υπολογίζεται ότι ανάγκη θεραπείας έχει τουλάχιστον το ένα τρίτο των ασθενών δεδομένου ότι στην πορεία της ΧΗΒ περισσότερο από το 30% των ασθενών αναπτύσσουν προοδευτικά επιδεινούμενη ηπατοπάθεια με κατάληξη την κίρρωση και τον ΗΚΚ.

Παρότι οι θεραπευτικές προσπάθειες στην ΧΗΒ δεν επιτυγχάνουν εκρίζωση της ΙΗΒ λοιμώξεως, έχουν τη δυνατότητα να αναστείλουν την επιδεινωτική πορεία της ηπατικής βλάβης και να μετατρέψουν τη χρόνια λοίμωξη σε ένα στάδιο ανενεργού φορίας του HBsAg, ακόμα και σε απώλεια του HBsAg, που θεωρείται έκβαση πλησιάζουσα την ίαση και αναφέρεται πρόσφατα με τον οξύμωρο όρο Cλειτουργική ίασηE (functional cure).

Οι τρέχουσες θεραπείες και η αποτελεσματικότητά τους
Η ΧΗΒ θεωρείται λοίμωξη που δεν είναι δυνατόν να εκριζωθεί, δεδομένου ότι υπολειμματικό cccDNA μπορεί πάντα να ανιχνευθεί στο ήπαρ ακόμα και μετά την κάθαρση του HBsAg και την ανάπτυξη αντι-ΗΒs. Το ίδιο ισχύει και για αλληλουχίες του HBV DNA που έχουν ενσωματωθεί στο DNA ηπατοκυττάρων στη διάρκεια της ενεργού λοιμώξεως. Ωστόσο, υπό τις παρούσες συνθήκες αδυναμίας εκριζώσεως της λοιμώξεως, η κάθαρση του HBsAg αποτελεί μείζονα θεραπευτικό στόχο που επιδιώκεται κατά τη διάρκεια και μετά τη διακοπή της αντι-ΙΗΒ θεραπείας και σχετίζεται:

1. με την κατάλληλη επιλογή αντιιικών φαρμάκων και σχημάτων,
2. με τα χαρακτηριστικά των ασθενών,
3. με τη διαχείριση και την παρακολούθηση των ασθενών με χρήση δεικτών και παραμέτρων καθοριστικών και προβλεπτικών θεραπευτικής αποκρίσεως διατηρούμενης μετά τη διακοπή της θεραπείας. 

Παρότι τα παλαιά καταληκτικά σημεία (end-points) θεραπείας δεν έπαυσαν να ισχύουν, η σημασία τους ως δείκτες μακροχρόνιας θεραπευτικής αποκρίσεως είναι μηδαμινή εκτός από την περίπτωση διατηρούμενης ιολογικής αποκρίσεως μετά τη διακοπή της θεραπείας και την περίπτωση απώλειας του HBsAg. Αυτά όμως τα σημεία επιτυγχάνονται σπανίως στις καθορισμένης διάρκειας θεραπείες με ΝΑ, τουλάχιστον όσον αφορά στην ΗΒeAg-αρνητική ΧΗΒ.

Οι συστάσεις των AASLD, EASL και APASL για έναρξη θεραπείας στη ΧΗΒ είναι παραπλήσιες, όχι όμως ταυτόσημες. Στην επιλογή για την κατάλληλη θεραπεία πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ποικίλοι παράγοντες όπως:

1. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών (ηλικία, αντενδείξεις, προηγούμενη θεραπεία, συλλοιμώξεις, συνοσηρότητες, γενετικοί παράγοντες, προσωπικές ανάγκες και εφαρμοσιμότητα της θεραπευτικής αγωγής).
2. Τα χαρακτηριστικά της ΙΗΒ λοιμώξεως, όπως το HBeAg, τα επίπεδα HBV DNA και ο γονότυπος του ιού.
3. Οι παράμετροι ηπατικής βλάβης όπως τα επίπεδα ALT, ο βαθμός νεκρώσεως και φλεγμονής του ήπατος, το στάδιο ινώσεως.
4. Οι ιδιότητες και τα χαρακτηριστικά των υπό χορήγηση φαρμάκων όπως η ισχύς, η αποτελεσματικότητα και οι παρενέργειές τους, το προφίλ ιικής αντοχής και ακόμη η διαθεσιμότητα και το κόστος της αγωγής.

Οι τρέχουσες απόψεις θεραπείας της ΧΗΒ αφορούν: α) στην πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2a, β) στα ΝΑ και γ) στο συνδυασμό ΝΑ με ιντερφερόνη.

Θεραπεία με ιντερφερόνη-α
Ξεκίνησε τη δεκαετία του 1980 με την ανασυνδυαζόμενη μορφή IFN-α, η χρήση της οποίας περιορίστηκε σημαντικά με την ανάπτυξη και εφαρμογή των ΝΑ. Όμως, από το 2000 εδραιώθηκε η μέχρι τότε αμφισβητούμενη θεραπευτική της αξία στην HBeAg-αρνητική ΧΗΒ και στη συνέχεια με ευρείες πολυκεντρικές μελέτες της πεγκυλιωμένης IFN-α2a αποδείχθηκε η υπεροχή του θεραπευτικού σχήματος διάρκειας ενός έτους, τόσο στην HBeAg-αρνητική όσο και στην HBeAg-θετική ΧΗΒ, σε σύγκριση με θεραπεία της ίδιας διάρκειας με λαμιβουντίνη, τουλάχιστον όσον αφορά στην παρατεινόμενη ύφεση μετά τη διακοπή της θεραπείας και την κάθαρση του HBsAg.

Η τρέχουσα άποψη είναι ότι τα ποσοστά αποκρίσεως αυξάνονται σημαντικά με την επέκταση της διάρκειας της αγωγής και με την εφαρμογή κανόνα διακοπής (stopping rule) ανάλογα με τα επίπεδα του HBsAg και του HBV DNA στους πρώτους μήνες της θεραπείας.

Η χορήγηση ιντερφερόνης έχει διάφορες αντενδείξεις και παρενέργειες. Έτσι, ακόμα και σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς είναι σημαντική η πρόβλεψη αποκρίσεως στην θεραπεία, όπως με προσδιορισμό του πολυμορφισμού του γονιδίου IL28B και των γονιδίων αποκρίσεως HLA. Αλλά τα μέχρι σήμερα αποτελέσματα είναι αβέβαια ή αντιφατικά.

Θεραπεία με ΝΑ
Τα πρώτης επιλογής ΝΑ Εντεκαβίρη και Τενοφοβίρη επιτυγχάνουν όχι μόνον επ? αόριστον συντηρούμενη ιική καταστολή με μηδαμινή ως ανύπαρκτη συχνότητα αναπτύξεως ανθεκτικών στελεχών και βιοχημική ύφεση, αλλά και εντυπωσιακή βελτίωση της ηπατικής νεκρώσεως-φλεγμονής, ύφεση της ηπατικής ινώσεως και ακόμη υποστροφή της κιρρώσεως. Χορηγούνται στην πλειονότητα των ασθενών είτε για περιορισμένη διάρκεια μέχρι 2 χρόνων είτε επ? αόριστον. Σήμερα η περιορισμένης διάρκειας θεραπεία με ΝΑ εξακολουθεί να εφαρμόζεται μόνο στην HBeAg-θετική ΧΗΒ, αλλά με συνεχώς μειούμενη συχνότητα, δεδομένου ότι υπολείπεται σε αποτελεσματικότητα της ιντερφερόνης, οι υποτροπές μετά τη διακοπή της είναι συχνές και είναι απαραίτητη η σταθεροποίηση της αναστροφής του HBeAg με μακρά παράταση της αγωγής.

Στην HBeAg-αρνητική ΧΗΒ η ετήσια συχνότητα απώλειας του HBsAg υπό μακροχρόνια θεραπεία περιορίζεται στο 1%-3%. Έτσι στις κατευθυντήριες οδηγίες των AASLD και EASL για την HBeAg-αρνητική ΧΗΒ συνιστάται μακροχρόνια ή επ? αόριστον θεραπεία με ΝΑ, ενώ η APASL συνιστά διακοπή της θεραπείας αν το HBV DNA παραμένει μη ανιχνεύσιμο σε τρεις συνεχόμενους προσδιορισμούς με μεταξύ τους χρονική απόσταση 6 μηνών.

Η αντίρρηση για διακοπή της μακροχρόνιας ΝΑ αγωγής στην HBeAg-αρνητική ΧΗΒ εντοπίζεται στη διαπίστωση ιολογικής υποτροπής συνοδευόμενης ή μη από κλινική υποτροπή μετά την άρση της αντιιικής θεραπείας. Από την άλλη πλευρά, όμως, διάφορες προοπτικές και αναδρομικές μελέτες που δημοσιεύθηκαν την τελευταία διετία, σαφώς υποστηρίζουν ότι στη μεταθεραπευτική περίοδο λειτουργεί μηχανισμός ανοσολογικού ελέγχου της χρόνιας λοιμώξεως με τελική κατάληξη την απώλεια του HBsAg. Αυτός αναπτύσσεται στη διάρκεια της ΝΑ θεραπείας και σχετίζεται με τη μακροχρόνια ιική καταστολή και μείωση των επιπέδων HBsAg.

Πράγματι, οι μετά τη θεραπεία αυξήσεις της ALT έχουν χαρακτηριστικά ανοσολογικά επαγόμενης ηπατοκυτταρικής βλάβης με πρώτη την επανεμφάνιση του HBV DNA στον ορό αύξηση της IP-10 και της ALT και ακολούθως του τίτλου αντι-HBc IgM. Οι δε ιολογικές αποκρίσεις, που διατηρούνται μετά τη διακοπή μακροχρόνιας ΝΑ θεραπείας και ακολουθούνται από απώλεια του HBsAg, είναι συνηθέστατες όταν οι υπό θεραπεία τίτλοι HBsAg μειωθούν σε επίπεδα.

Ανεξάρτητα από το μηχανισμό επαγωγής της καθάρσεως HBsAg μετά τη διακοπή μακροχρόνιας ΝΑ αγωγής, το νέο αυτό παράδειγμα θεραπείας συνιστάται προς το παρόν μόνον από την APASL ακόμα και σε άρρωστους με κίρρωση. Έχουν μάλιστα δημοσιευθεί οδηγίες για ασφαλή διακοπή της θεραπείας, σε πρόσφατη δε ανασκόπηση καταγράφηκε ότι οι διατηρούμενες αποκρίσεις κυμαίνονται μεταξύ του 43% και του 70%.

Θεραπείες συνδυασμού NA με ιντερφερόνη
Χορήγηση IFN-α σε συνδυασμό με ΝΑ (διθεραπεία) έχει χορηγηθεί είτε με συγχορήγηση ή με χορήγηση του ενός μετά τη διακοπή του άλλου φαρμάκου και πιο πρόσφατα ως προσθήκη IFN-α υπό συνεχιζόμενη αγωγή με ΝΑ (add-on), κυρίως σε ασθενείς με HBeAg-αρνητική ΧΗΒ, με ειδικότερο στόχο στους τελευταίους την ανοσιακή κάθαρση του HBsAg είτε κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή μακροχρόνιας ΝΑ αγωγής. Τα μέχρι σήμερα αποτελέσματα είναι πολύ ενθαρρυντικά.

Bιβλιογραφία
1. Lok AS. Progress in hepatitis B: a 30-year journey through three continents. Hepatology 2014; 60: 4-11.
2. Liaw YF. Impact of therapy on the long-term outcome of chronic hepatitis B. Clin Liver Dis 2013; 17: 413-423.
3. Ηadziyannis E, Hadziyannis SJ. Hepatitis B surface antigen quantification in chronic hepatitis B and its clinical utility. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 8: 185-195.
4. EASL clinical practice guidelines. Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57: 167-185.
5. Boni C, Laccabue D, Lampertico P, et al. Restored function of HBV-specific T cells after long-term effective therapy with nucleos(t)ide analogues. Gastroenterology 2012; 143: 963-973.
6. Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int 2012; 6: 531-561.
7. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D, Sevastianos V, Hadziyannis E. Can Nucleos(t)ide Analogue (NA) Therapy Ever be Stopped in HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B? Curr Hepatol Rep 2014; 13: 256-263.
8. Patwardhan VR, Sengupta N, Bonder A, et al. Treatment cessation in noncirrhotic, e-antigen negative chronic hepatitis B is safe and effective following prolonged anti-viral suppression with nucleosides/nucleotides. Aliment Pharmacol Ther 2014.
9. Wang XY, Chen HS. Emerging antivirals for the treatment of hepatitis B. World J Gastroenterol 2014; 20: 7.707-7.717.
10. Tang CM, Yau TO, Yu J. Management of chronic hepatitis B infection: current treatment guidelines, challenges, and new developments. World J Gastroenterol 2014; 20: 6.262-6.278.
11. Glebe D, Konig A. Molecular virology of hepatitis B virus and targets for antiviral intervention. Intervirology 2014; 57: 134-140.
12. Santantonio TA, Fasano M. Chronic hepatitis B: Advances in treatment. World J Hepatol 2014; 6: 284-292.
13. Yuen MF, Lai CL. Treatment of chronic hepatitis B: Evolution over two decades. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26 Suppl 1: 138-143.
14. Brunetto MR, Marcellin P, Cherubini B, et al. Response to peginterferon alfa-2a (40KD) in HBeAg-negative CHB: on-treatment kinetics of HBsAg serum levels vary by HBV genotype. J Hepatol 2013; 59: 1.153-1.159.
15. Lampertico P, Liaw YF. New perspectives in the therapy of chronic hepatitis B. Gut 2012; 61 Suppl 1: i18-i24.
16. Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet 2013; 381: 468-475.
17. Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 52: 886-893.
18. Menendez-Arias L, Alvarez M, Pacheco B. Nucleoside/nucleotide analog inhibitors of hepatitis B virus polymerase: mechanism of action and resistance. Curr Opin Virol 2014; 8C: 1-9.
19. Tujios SR, Lee WM. Update in the management of chronic hepatitis B. Curr Opin Gastroenterol 2013; 29: 250-256.
20. Bertoletti A, Gehring AJ. Immune therapeutic strategies in chronic hepatitis B virus infection: virus or inflammation control? PLoS Pathog 2013; 9: e1003784.
21. Tanaka E, Matsumoto A. Guidelines for avoiding risks resulting from discontinuation of nucleoside/nucleotide analogs in patients with chronic hepatitis B. Hepatol Res 2014; 44:1-8.
22. Jeng WJ, Sheen IS, Chen YC, et al. Off-therapy durability of response to entecavir therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients. Hepatology 2013; 58: 1.888-1.896.
23. Ouzan D, Penaranda G, Joly H, et al. Add-on peg-interferon leads to loss of HBsAg in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis and HBV DNA fully suppressed by long-term nucleotide analogs. J Clin Virol 2013; 58: 713-717.
24. Li MY, Yuan XL, Zhang DZ. Comparison of peg-interferon monotherapy to peg-interferon and nucleoside analogue combination therapy for hepatitis B: a meta-analysis of randomized controlled trials. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2012; 20: 442-447.
25. Barone M, Iannone A, Di LA. HBsAg clearance by Peg-interferon addition to a long-term nucleos(t)ide analogue therapy. World J Gastroenterol 2014; 20: 8.722-8.725.
26. Kittner JM, Sprinzl MF, Grambihler A, et al. Adding pegylated interferon to a current nucleos(t)ide therapy leads to HBsAg seroconversion in a subgroup of patients with chronic hepatitis B. J Clin Virol 2012; 54: 93-95.

Ιούνιος 2015