Μεταμόσχευση ήπατος από ζώντα δότη

Η μεταμόσχευση ανθρώπινων ιστών και οργάνων είναι σήμερα αναγνωρισμένη ιατρική πράξη, που κυριολεκτικά χαρίζει ζωές. Η πρώτη επιτυχής μεταμόσχευση ήπατος, από νεκρό δότη, έγινε από τον Starzl το 1969, σηματοδοτώντας σταθμό στην αντιμετώπιση πολλών ηπατικών νοσημάτων σε τελικό στάδιο.

Γράφει ο
Δημήτρης Τσαντούλας
Επίκουρος Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών
Διευθυντής Ηπατολογικού Τμήματος ΥΓΕΙΑ

Η καλύτερη σύγχρονη γνώση, η βελτίωση της χειρουργικής τεχνικής και εμπειρίας και η πρόοδος στην αντιιική και ανοσοκατασταλτική αγωγή τα τελευταία χρόνια, έχουν τοποθετήσει τη μεταμόσχευση ήπατος πολύ ψηλά στις θεραπευτικές μας επιλογές. Οι κυριότερες ενδείξεις φαίνονται στον πίνακα 1 και οι απόλυτες αντενδείξεις παρουσιάζονται στον πίνακα 2.

Επιλογή ασθενών
Κύρια ερωτήματα στην επιλογή ασθενή για μεταμόσχευση είναι αν αυτός μπορεί να επιβιώσει κατά την επέμβαση και την άμεση μετεχγειρητική περίοδο και αν πάσχει από άλλες νοσηρές καταστάσεις, αν πληροί δηλαδή ορισμένα κριτήρια που εκτιμώνται στον προμεταμοσχευτικό έλεγχο.

Η επιλογή του κατάλληλου χρόνου που αφορά σε κάποιον ασθενή για μεταμόσχευση διευκολύνεται από την εκτίμηση παραμέτρων που καθορίζουν τη βαρύτητα της ηπατικής βλάβης και το προσδόκιμο επιβίωσής του χωρίς μεταμόσχευση.

Τα ελάχιστα κριτήρια για εισαγωγή σε λίστα αναμονής απαιτούν τουλάχιστον 7 βαθμούς κατά τη βαθμολογία Child – Turcotte Pugh, ενώ ορισμένες επιπλοκές (σοβαρού βαθμού ασκίτης, εγκεφαλοπάθεια, αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα, εμφάνιση ηπατοκυτταρικού καρκίνου) συνδέονται με βραχεία επιβίωση και αποτελούν ενδείξεις για ενδεχόμενη εισαγωγή σε λίστα.

Σήμερα, η μέγιστη έμφαση για προτεραιότητα δίνεται όχι στο χρονικό διάστημα που ένας ασθενής βρίσκεται στη λίστα, αλλά στο βαθμό ιατρικής ανάγκης για μεταμόσχευση. Σε αυτή τη βάση, έχει αναπτυχθεί τελευταία ένα νέο σύστημα βαθμολόγησης, το MELD (Model for End stage Liver Disease) ως κριτήριο προτεραιότητας ασθενών σε αναμονή μεταμόσχευσης και στηρίζεται σε τρεις αντικειμενικές εργαστηριακές παραμέτρους, την κρεατινίνη, τη χολερυθρίνη και το INR, ενώ πρόσφατα αξιολογείται η προσθήκη και του νατρίου. 

Η θνησιμότητα 3 μηνών έχει βρεθεί 10%-60% σε MELD μεταξύ 20 και 35 και μεγαλύτερη από 80% σε MELD >35, MELD 15 φαίνεται ότι είναι το όριο στο οποίο η επιβίωση του ασθενούς με μεταμόσχευση είναι ίση με αυτή χωρίς μεταμόσχευση.

Σχετικά με το θέμα μας, ιδιαίτερα σημαντικό νόσημα είναι ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος για τον οποίο η μέση πενταετής επιβίωση μετά από πτωματική μεταμόσχευση φθάνει το 80%, όταν το μέγεθος μιας μονήρους εστίας είναι μικρότερο από 5 εκ. ή όταν υπάρχουν μέχρι τρεις εστίες με καμιάς τη διάμετρο να μην υπερβαίνει τα 3 εκ. (κριτήρια Μιλάνου).

Μερικά κέντρα μεταμοσχεύσεων αναλαμβάνουν ασθενείς με ΗΚΚ ακόμα και όταν ξεπερνούν τα κριτήρια του Μιλάνου. Τα κριτήρια π.χ. του πανεπιστημίου της Νότιας Καλιφόρνιας (κριτήρια San Francisco) αναφέρουν μονήρη όγκο <6,5 εκ., 2-3 εστίες, με τη μεγαλύτερη <4,5 εκ., και συνολική διάμετρο όγκου 8 εκ., με επιβίωση ενός έτους 50%.

Συχνά, σε ασθενείς με ΗΚΚ εκτός των αναφερθέντων κριτηρίων, με στόχο τη μείωση του φορτίου όγκου για να είναι δυνατόν να περιληφθούν σε λίστα, εφαρμόζονται θεραπείες downstaging, που περιλαμβάνουν TACE ή συνδυασμό TACE, RFA, TARE. 

Πάντως, κακά προγνωστικά σημεία για το αποτέλεσμα της μεταμόσχευσης είναι τα πολύ υψηλά επίπεδα AFP (>1.000), οι φτωχά διαφοροποιημένοι όγκοι, η παρουσία μικροαγγειακής διήθησης, ενώ πρόσφατα στοιχεία δεν ενθαρρύνουν επιλογή ασθενών πέραν των κριτηρίων του Μιλάνου. 

Θα πρέπει ακόμα να αναφερθεί ότι οι ασθενείς με οξεία ηπατική ανεπάρκεια έχουν υψηλή προτεραιότητα για επείγουσα μεταμόσχευση ήπατος, αφού η θνησιμότητα σε αυτούς, όταν περιπέσουν σε κώμα, είναι μεγαλύτερη του 75% χωρίς μεταμόσχευση, ενώ η επιβίωση έπειτα από μεταμόσχευση φτάνει στο 90%.

Μεταμόσχευση από ζώντα δότη
Η πολύ υψηλή θέση που έχει επιτύχει η μεταμόσχευση ήπατος στις σύγχρονες θεραπευτικές μας επιλογές έχει οδηγήσει στη μεγάλη ανεπάρκεια των απαιτούμενων μοσχευμάτων παγκόσμια. Σύμφωνα με πρόσφατα στοιχεία του UNOS (United Network for Organ Sharing) υπάρχει τριπλάσιος αριθμός ασθενών σε λίστες αναμονής από όσους υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση. Αυτή η ανάγκη για περισσότερα μοσχεύματα δεν κατέστη δυνατό να ικανοποιηθεί παρά τις προσπάθειες για αύξηση δωρεάς οργάνων, διαίρεση μοσχεύματος, χρησιμοποίηση μη ιδανικών μοσχευμάτων (π.χ. με λιπώδη διήθηση).

Η μεγάλη δυσαναλογία προσφοράς μοσχευμάτων από νεκρούς δότες σε σχέση με τις ανάγκες έχει οδηγήσει σε αναζήτηση ζώντων δοτών. Μεταμόσχευση ήπατος από ζώντα δότη έγινε για πρώτη φορά το 1989, με χρήση του αριστερού λοβού, σε μια επιτυχή σειρά παιδιατρικών ασθενών, ενώ από ενήλικα σε ενήλικα με χρησιμοποίηση του δεξιού λοβού έγινε για πρώτη φορά το 1998 στην Ασία, όπου δύσκολα γίνεται μεταμόσχευση από νεκρό δότη. 

Στις ΗΠΑ, αυτού του είδους η μεταμόσχευση ήπατος έφτασε σε υψηλούς ρυθμούς το 2001 (519 μεταμοσχεύσεις), για να σημειωθεί κάμψη από το 2003 και στη συνέχεια (300 το χρόνο) καθώς ο αρχικός ενθουσιασμός για τη διαδικασία μειώθηκε από την εμφάνιση θανάτων και άλλων επιπλοκών σε δότες.

Μείωση παρουσιάστηκε και στην Ευρώπη και, αντίθετα, υπήρξε αύξηση στις ασιατικές χώρες. Στην Ιαπωνία μέχρι το 2012 είχαν πραγματοποιηθεί περίπου 7.000 μεταμοσχεύσεις ήπατος από ζώντα δότη (64% σε ενήλικες -32% για ΗΚΚ) και μόνο 176 από πτωματικό δότη, παρότι από το 1977 ισχύει και εκεί ο νόμος για τον εγκεφαλικό θάνατο.
Τα κυριότερα ερωτήματα στη μεταμόσχευση ήπατος από ζώντα δότη σχετίζονται με την αποτελεσματικότητά της σε σχέση με τη μεταμόσχευση από πτωματικό δότη και ιδιαίτερα με την ασφάλεια του δότη.

Τα πλεονεκτήματα της μεταμόσχευσης από ζώντα δότη, που είναι η πραγματοποίησή της έγκαιρα, στον καθορισμένο από την ιατρική ένδειξη χρόνο, η μικρότερη περίοδος ψυχρής ισχαιμίας και η ανοσολογική συχνά «συγγένεια» δότη – λήπτη, αντιπαρατίθενται με τη μεγαλύτερη χειρουργική «δυσκολία» της επέμβασης και το μικρό ενδεχόμενα μέγεθος του μοσχεύματος στη μεταμόσχευση από ενήλικα σε ενήλικα.

Με την αύξηση της πείρας, η μεταμόσχευση ήπατος από ζώντα δότη στα παιδιά έχει εξελιχθεί σε εξαιρετικής επιτυχίας μέθοδο επιλογής. Η μεταμόσχευση από ενήλικα σε ενήλικα, με τη χρησιμοποίηση συνήθως του δεξιού λοβού, εμφανίζει μεγαλύτερα προβλήματα λόγω χειρουργικών τεχνικών απαιτήσεων, κυρίως στην ανακατασκευή των χοληφόρων πόρων, με χολικές επιπλοκές κυμαινόμενες από 15% μέχρι 60%. Σήμερα η πενταετής επιβίωση υπολογίζεται στο 75%, ποσοστό παρόμοιο με αυτό της μεταμόσχευσης από πτωματικό δότη.

Λόγω τεχνικής πολυπλοκότητας στη μεταμόσχευση ενηλίκων, οι επιπλοκές από τα χοληφόρα και οι αγγειακές επιπλοκές συμβαίνουν συχνότερα, αλλά μειώνονται σημαντικά με την αύξηση της χειρουργικής πείρας. Αυτό έδειξε πρόσφατη μεταανάλυση που περιλάμβανε 19 μελέτες και 5.500 ασθενείς.

Στις ΗΠΑ αποτελέσματα από 9 κέντρα αναφέρουν επιβίωση 1 και 5 ετών 94% και 78% αντίστοιχα, ενώ λήπτες μοσχεύματος από ζώντα δότη στην Ευρώπη έχουν πενταετή επιβίωση 69%, μεγαλύτερη για παιδιά (78%) σε σχέση με ενήλικες (63%).

Στην Ιαπωνία, όπου η πείρα είναι πολύ μεγάλη, η επιβίωση 1 και 5 ετών για ενήλικους λήπτες αναφέρεται σε ποσοστά 90% και 83% αντίστοιχα.

Άποψη των περισσοτέρων είναι ότι ο ΗΚΚ είναι η πιο ενδιαφέρουσα ένδειξη για μεταμόσχευση ήπατος από ζώντα δότη. Για μερικούς ερευνητές η υποτροπή του μετά την μεταμόσχευση από ζώντα δότη είναι μεγαλύτερη από αυτή με πτωματικό δότη. Μεγάλη, όμως, πολυκεντρική μελέτη από Ιαπωνία και Κορέα υποστηρίζει παρόμοια μακροχρόνια εξέλιξη.

Στην Ιαπωνία αναφέρεται επιβίωση για 1, 3, 5 και 10 χρόνια 85%, 74%, 69% και 60% αντίστοιχα, ποσοστά συγκρίσιμα με αυτά στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη για μεταμόσχευση από πτωματικό δότη.

Θέματα σχετικά με το δότη
Ιδιαίτερη ευαισθησία προκαλούν τα θέματα που σχετίζονται με το δότη, που έρχεται αντιμέτωπος με το ενδεχόμενο εμφάνισης επιπλοκών κατά τη διάρκεια της επέμβασης ή έπειτα από αυτή, με σοβαρότερη βέβαια το θάνατο, που έχει συμβεί κάποιες φορές και οδήγησε, όπως ήδη αναφέρθηκε, στην αισθητή μείωση αυτού του τρόπου μεταμόσχευσης στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη.

Η νοσηρότητα του δότη κυμαίνεται μεταξύ 30% και 40%, με μεγάλες διακυμάνσεις στις διάφορες αναφορές (10%-68%). Πρόσφατες δημοσιεύσεις αναφέρουν κυρίως ελάσσονες επιπλοκές στο 25% των δοτών, ενώ μείζονες επιπλοκές, που οδηγούν σε χρόνια ανικανότητα, απαιτούν μεταμόσχευση του δότη ή αφορούν θάνατο, συνιστούν ποσοστό 0,3%.

Στην Ευρώπη, όπου υπάρχει αυστηρή και διαφανής καταγραφή των συμβαμάτων, σε περισσότερες από 3.000 μεταμοσχεύσεις από ζώντα δότη έχουν σημειωθεί 6 θάνατοι δοτών (ποσοστό 0,2%). Παγκόσμια, το ποσοστό θανάτου υπολογίζεται μεταξύ 0,1% και 0,3%, φθάνοντας το 0,5% στη χρήση του δεξιού λοβού για μεταμόσχευση σε ενήλικα.

Γενικά, όσο μικρότερη ηπατική μάζα αφαιρείται από έναν υγιή δότη, τόσο μικρότερος και ο κίνδυνος εμφάνισης μετεγχειρητικών επιπλοκών, που περιλαμβάνουν κυρίως επιπλοκές από τα χοληφόρα (μέχρι 7%), λοιμώξεις, πνευμονικά προβλήματα, θρομβώσεις.

Η απαιτούμενη για τους παραπάνω λόγους προσεκτική αξιολόγηση του υποψήφιου δότη περιλαμβάνει αφενός την ανατομική και τη λειτουργική μελέτη του ήπατος, αφετέρου τη γενική κατάσταση της υγείας του, σωματικής και ψυχικής. Αυτό περιορίζει την τελική επιλογή των υποψηφίων δοτών στο 40%.

Η μεταμόσχευση ήπατος, όπως και άλλων συμπαγών οργάνων, δημιουργεί στους μεταμοσχευμένους την ανάγκη ενός ανοσοκατασταλτικού φορτίου εφ? όρου ζωής κι αυτό συνδέεται με αρκετές τοξικές επιπλοκές (νεφρική βλάβη, μεταβολικές διαταραχές, λοιμώξεις, νεοπλασία).

Θα μπορούσε η μεταμόσχευση ήπατος από συγγενή δότη να οδηγήσει στη διακοπή της ανοσοκατασταλτικής αγωγής; Σε μια πιλοτική μελέτη 60% παιδιατρικών δεκτών μοσχεύματος, από γονείς, παρέμειναν εκτός ανοσοκατασταλτικής αγωγής επί τουλάχιστον ένα έτος με φυσιολογική λειτουργία και ιστολογία του μοσχεύματος. Κι αυτό δημιουργεί μια αισιόδοξη προοπτική που πρέπει να εκτιμηθεί με μεγάλες μελέτες, ενώ αφήνει περιθώριο για ελπίδες παρόμοιας συμπεριφοράς ενήλικων ασθενών που δέχονται μόσχευμα από ζώντα συγγενικά πρόσωπα.

Bιβλιογραφία
1. Dove L.M, Brown RS. Patient selection for liver transplantation. Up to date 2014.
2. Cotler SJ. Living donor liver transplantation. Up to date 2014.
3. Garcia Valdecasa JC, Sanchez S. Adult to adult living donor liver transplantation. Therapy in liver diseases, 2011: 363-365.
4. Wan P, Yu X, Xia Q. Operative outcomes of adult living donor liver transplantation and deceased donor liver transplantation: a systematic review and meta-analysis. Liver Transpl. 2014 Apr; 20(4): 425-436.
5. Olthoff KM, Abecassis MM, et al. Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation. Liver Transpl. 2011 Jul; 17(7): 789-797.
6. Trotter JF, Wisniewski KA, et al. Outcomes of donor evaluation in adult-to-adult living donor liver transplantation. Hepatology. 2007 Nov; 46(5): 1.476-1.484.
7. Song GW, Lee SG. Living donor liver transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2014 Jun; 19 (3): 217-222.
8. Feng S, Ekong UD, et al. Complete immunosuppression withdrawal and subsequent allograft function among pediatric recipients of parental living donor liver transplants. JAMA. 2012 Jan 18; 307(3): 283-293.
9. Akamatsu N, Sugawara Y, Kokudo N. Living donor liver transplantation for patients with hepatocellular carcinoma. Liver Cancer. 2014 May; 3(2): 108-118.

Νοέμβριος 2014