Eξωηπατικές εκδηλώσεις χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας

Η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) και της ηπατίτιδας C (HCV) έχει συσχετιστεί με εξωηπατικές εκδηλώσεις από τη δεκαετία του 1990.

Γράφει η
Ειρήνη Ι. Ρηγοπούλου
Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστημίου Θεσσαλίας
Περιοδικό Ιατρικά Ανάλεκτα/ Τόμος Γ’, Τεύχος 24, 4ο αφιέρωμα στην Ηπατολογία

Το φάσμα και η βαρύτητα των εξωηπατικών εκδηλώσεων ποικίλλουν, με κάποιες από αυτές να έχουν αυξημένη θνησιμότητα. Η αναγνώρισή τους συχνά μπορεί να μην είναι εύκολη, δεδομένου ότι μπορεί να μην υπάρχει συμπτωματολογία που να παραπέμπει στην ύπαρξη ηπατικού νοσήματος. Πρόσφατα υπήρξαν αναφορές που σχετίζουν τη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Ε με εξωηπατικές εκδηλώσεις. 

Η παθογένεια των εξωηπατικών εκδηλώσεων στις χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες δεν είναι σαφής, αν και φαίνεται να ενοχοποιούνται ανοσολογικά επαγόμενοι μηχανισμοί, όπως η εναπόθεση κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, ο σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων σε συγκεκριμένους ιστούς επαγόμενος από ιικά αντιγόνα, καθώς και η άμεση δράση από τον πολλαπλασιαμσό των ιών σε εξωηπατικούς ιστούς.

Χρόνια ηπατίτιδα Β
Η χρόνια ηπατίτιδα Β έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση οζώδους πολυαρτηρίτιδας, σπειραματονεφρίτιδας, μικτής κρυοσφαιριναιμίας και δερματικών βλαβών. Οι εξωηπατικές εκδηλώσεις στη χρόνια ηπατίτιδα Β είναι σπανιότερες απ? ό,τι στην οξεία φάση της νόσου. Η επίπτωση των εξωηπατικών εκδηλώσεων στους ασθενείς με HBV λοίμωξη ανέρχεται περίπου στο 20%. Σε μελέτη 190 ασθενών με χρόνια HBV λοίμωξη, το 16% εμφάνισε τουλάχιστον μία εξωηπατική εκδήλωση σχετιζόμενη με τον ιό. Συχνότερες ήταν οι αισθητικοκινητικές διαταραχές (5%), οι μυαλγίες (3%), το σύνδρομο sicca (3%) και οι αρθραλγίες (3%).

Η οζώδης πολυαρτηρίτιδα είναι σπάνια, συστηματική αγγειίτιδα των μικρού και μεσαίου μεγέθους αρτηριών, η οποία μπορεί να προσβάλει τους νεφρούς, τις αρθρώσεις, τους μυς, τα περιφερικά νεύρα, το γαστρεντερικό σύστημα και το δέρμα, ενώ σπανιότερα προσβάλλονται η καρδιά και το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Η προσβολή των νεφρών, του γαστρεντερικού, της καρδιάς και του ΚΝΣ έχουν κακή πρόγνωση. Παρά τη θεραπεία, η οποία περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή, ανοσοκατασταλτικά και από του στόματος αντιιικά για τον HBV, η πενταετής επιβίωση αναφέρεται ότι είναι 45%.

Η σπειραματονεφρίτιδα (ΣΝ) σχετιζόμενη με την HBV λοίμωξη παρατηρείται κυρίως στα παιδιά και σε ενδημικές περιοχές για τον ιό. Η επίπτωση της ΣΝ, οι παράγοντες κινδύνου και η φυσική ιστορία της νόσου στους ασθενείς με HBV λοίμωξη δεν είναι σαφή. Στα παιδιά η φυσική ιστορία της νόσου είναι ήπια και συχνά αυτοπεριοριζόμενη, ενώ στους ενήλικες έχει συνήθως χρόνια πορεία και συχνά χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε τελικού σταδίου νεφρική νόσο. Ο συχνότερος τύπος, κυρίως στα παιδιά, είναι η μεμβρανώδης ΣΝ, ενώ σπανιότερη είναι η μεμβρανοϋπερπλαστική και η IgA νεφροπάθεια. Η βιβλιογραφία υποστηρίζει το ρόλο της αντιιικής θεραπείας, είτε με ιντερφερόνη-α είτε με τη μακροχρόνια χορήγηση νεότερων από του στόματος αντιιικών, στους ασθενείς με HBV-σχετιζόμενη ΣΝ, αν και λείπουν δεδομένα που να αφορούν αποκλειστικά στη θεραπεία ασθενών με ΣΝ. Μια μεταανάλυση, που συμπεριλάμβανε 84 ασθενείς από 6 κλινικές μελέτες, έδειξε ότι η αποτελεσματική αντιμετώπιση της ιαιμίας από τον HBV σχετίστηκε με ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου, υποδεικνύοντας παράλληλα το ρόλο του ιού στην παθογένεια της ΣΝ.

Η μικτή κρυοσφαιριναιμία (ΜΚ), που περιλαμβάνει την τύπου ΙΙ (μονοκλωνική IgM και πολυκλωνική IgG) και την τύπου ΙΙΙ (πολυκλωνική IgM και πολυκλωνική IgG) κρυοσφαιριναιμία έχει συσχετιστεί με τη χρόνια HBV λοίμωξη, αν και σε πολύ μικρότερο βαθμό από τη χρόνια λοίμωξη από τον HCV (βλ. κατωτέρω). Οι κρυοσφαιρίνες είναι ανοσοσφαιρίνες που καθιζάνουν σε θερμοκρασία

Χρόνια ηπατίτιδα C
Περίπου 40% των ασθενών με χρόνια HCV λοίμωξη θα εμφανίσουν τουλάχιστον μία εξωηπατική εκδήλωση κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου. Οι νοσολογικές οντότητες για τις οποίες υπάρχει ισχυρή ή πιθανή συσχέτιση με τη λοίμωξη από τον HCV παρουσιάζονται στον πίνακα 1.

Είναι γνωστό από τη δεκαετία του 1990 ότι έως και το 90% των ασθενών με μικτή κρυοσφαιριναιμία έχουν ανιχνεύσιμο HCV-RNA. Παράλληλα, ο επιπολασμός της κρυοσφαιριναιμίας στους ασθενείς με HCV λοίμωξη κυμαίνεται ανάλογα με την περιοχή στο 0%-59%. Η μέχρι τώρα έρευνα έχει δείξει ότι παράγοντες που σχετίζονται με την πιθανότητα ανάπτυξης κρυοσφαιριναιμίας είναι ο γονότυπος 2 του ιού και ο HLA απλότυπος Β8 DR3. Από τους ασθενείς με HCV λοίμωξη μόνο το 5%-10% θα εμφανίσει συμπτώματα από την προσβολή διαφόρων οργάνων, με ποικίλλουσα βαρύτητα. Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την εμφάνιση κλινικών εκδηλώσεων στους ασθενείς που έχουν κρυοσφαιριναιμία, είναι κυρίως το γυναικείο φύλο, η μεγάλη ηλικία και η αυξημένη ίνωση του ήπατος, που συνεπάγεται μεγάλη διάρκεια λοίμωξης.

Η πιο συχνή εκδήλωση είναι η ψηλαφητή πορφύρα (έως 90% των περιπτώσεων) (εικόνα 1α) σε συνδυασμό με αδυναμία και αρθραλγίες. Σπανιότερες εκδηλώσεις από το δέρμα είναι το φαινόμενο Raynaud, η δικτυωτή πελίωση και έλκη στα κάτω άκρα. Προσβολή των νεφρών στην πορεία της νόσου περιγράφεται περίπου στο 30% των ασθενών, ενώ στο 20% αυτών είναι η πρώτη κλινική εκδήλωση. Ο πιο συχνός τύπος νεφρικής προσβολής είναι η μεμβρανοϋπερπλαστική ΣΝ, που στην πλειοψηφία των ασθενών έχει ήπια πορεία. Από τον εργαστηριακό έλεγχο παρατηρείται πρωτεϊνουρία (νεφριτικού τύπου στο 14% και νεφρωσικού τύπου στο 21%) και μικροσκοπική αιματουρία. Σε μια μελέτη, τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια παρουσίασε το 14% μετά από 6 έτη παρακολούθησης. Προσβολή του νευρικού συστήματος έχει παρατηρηθεί στο 17%-60% των ασθενών με κρυοσφαιριναιμία και συνήθως παρουσιάζεται ως αισθητικού τύπου νευροπάθεια των κάτω άκρων με παραισθησίες και αίσθημα καύσου, ενώ οι κινητικού τύπου διαταραχές ακολουθούν έπειτα από μήνες ή χρόνια. Η προσβολή του ΚΝΣ είναι σπάνια.

Η χρόνια HCV λοίμωξη έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση non-Hodgkin λεμφώματος από Β κύτταρα. Παθογενετικά έχει ενοχοποιηθεί ο λεμφοτροπισμός του ιού. Ο συνεχής αντιγονικός ερεθισμός μπορεί να οδηγήσει σε κλωνική έκπτυξη των Β κυττάρων και σε ανάπτυξη λεμφώματος από Β κύτταρα. Αντι-HCV θετικοί ασθενείς έχουν διπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης non-Hodgkin λεμφώματος σε σχέση με αντι-HCV αρνητικούς μάρτυρες, ενώ ο σχετικός κίνδυνος αυξάνεται κατά 35 φορές περίπου σε ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη και κρυοσφαιριναιμία.

Εργαστηριακά, οι ασθενείς με κρυοσφαιριναιμία μπορεί να παρουσιάσουν διαταραχές της ηπατικής ή της νεφρικής λειτουργίας. Από το λοιπό έλεγχο συχνά ανιχνεύονται χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος και αυξημένοι τίτλοι RF. Η ανίχνευση των κρυοσφαιρινών (εικόνα 1β) είναι δύσκολη και η κακή διαχείριση του δείγματος μετά την αιμοληψία μπορεί να ευθύνεται για τυχόν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Δεν υπάρχουν διεθνώς αποδεκτά κριτήρια για την ανίχνευση των κρυοσφαιρινών.

Η ανακάλυψη του υψηλού επιπολασμού του HCV σε ασθενείς με κρυοσφαιριναιμία έχει οδηγήσει σε αλλαγή στη θεραπευτική αντιμετώπισή τους. Σε ασθενείς με ήπιας-μέτριας βαρύτητας κρυοσφαιριναιμία συνιστάται η προσπάθεια καταστολής του ιικού πολλαπλασιασμού με αντιιική θεραπεία. Έχει δοκιμαστεί με πολύ καλή αποτελεσματικότητα ο συνδυασμός πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης-α (Peg-IFN-a) με ριμπαβιρίνη, που έχει συσχετιστεί όχι μόνο με μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση σε μεγάλο ποσοστό των ασθενών, αλλά και με ομαλοποίηση των επιπέδων C3 και C4 και με εξαφάνιση των κρυοσφαιρινών (80% και 56% αντίστοιχα σε μια μελέτη). Υπάρχουν ελάχιστα μέχρι τώρα δεδομένα από τη χρήση των τριπλών συνδυασμών με άμεσα δρώντα αντιιικά. Η χρήση μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του CD20 (Rituximab) έχει δοκιμαστεί σε ασθενείς με σοβαρή αγγειίτιδα, περιφερική νευροπάθεια ή ΣΝ ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοστεροειδών. Η πλασμαφαίρεση παραμένει θεραπεία διάσωσης για ασθενείς με απειλητικό για τη ζωή σύνδρομο υπεργλοιότητας.

Ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη μπορεί να εμφανίσουν εξωηπατικές εκδηλώσεις ανεξάρτητες από την παρουσία κρυοσφαιριναιμίας. Από το δέρμα η όψιμη δερματική πορφυρία αναφέρεται σε λιγότερο από το 5% των ασθενών με χρόνια HCV λοίμωξη. Αντίθετα, ο επιπολασμός της HCV λοίμωξης σε ασθενείς με όψιμη δερματική προφυρία έχει βρεθεί υψηλός (έως 50%), κυρίως στη Νότια Ευρώπη. Κλινικά οι ασθενείς εμφανίζουν φωτοευαισθησία, ευθρυπτότητα του δέρματος, φυσαλίδες και πομφόλυγες και σε χρόνια μορφή αφήνουν ουλή. Φαίνεται να υπάρχει ισχυρή συσχέτιση με τον γονότυπο 1b και την παρουσία κίρρωσης. Σε επιμέρους αναφορές περιστατικών οι βλάβες εξαφανίζονται με τη χορήγηση IFN-α, αλλά η αποτελεσματικότητά της δεν έχει δοκιμαστεί σε κλινικές μελέτες. Η χρόνια HCV λοίμωξη έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση ομαλού λειχήνα. Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από διήθηση από ενεργοποιημένα T-λεμφοκύτταρα, που πιθανόν να δείχνει ότι ο HCV μπορεί να αποτελεί τον παράγοντα που επάγει την ανοσιακή απάντηση έναντι ενός επίτοπου κοινού για τα βασικά κύτταρα της επιδερμίδας. Η θεραπεία με IFN-α έχει αντικρουόμενα αποτελέσματα.
Έχει περιγραφεί ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της HCV λοίμωξης και της παρουσίας συνδρόμου Sjοgren. Ιστολογικά έχει περιγραφεί λεμφοκυτταρική σιαλαδενίτιδα, αλλά ανιχνεύονται σπανιότερα anti-SSA/Ro και anti-SSB/La αντισώματα σε σχέση με το πρωτοπαθές σύνδρομο Sjοgren, ενώ περιγράφεται λιγότερο συχνά ξηροστομία και άλλα συμπτώματα του συνδρόμου. Η παθογένεια του συνδρόμου δεν είναι σαφής. Επίσης δεν έχει μελετηθεί αν η θεραπεία με IFN-a μπορεί να επιδράσει στο σύνδρομο αυτό.

Bιβλιογραφία
1. Han SH. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis B. Clin Liver Dis. 2004; 8 (2): 403-418.
2. Fabrizi F, Dixit V, Martin P. Meta-analysis: anti-viral therapy of hepatitis B virus-associated glomerulonephritis. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Sep 1; 24 (5): 781-788.
3. Zignego AL, Piluso A, Giannini C. HBV and HCV chronic infection: autoimmune manifestations and lymphoproliferation. Autoimmun Rev. 2008 Dec; 8 (2): 107-111.
4. Ferri C, Sebastiani M, Giuggioli D, et al. Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical, and serologic features and survival in 231 patients. Semin Arthritis Rheum. 2004 Jun; 33 (6): 355-374.
5. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Medicine (Baltimore). 2000; 79 (1): 47-56.
6. Ramos-Casals M, Stone JH, Cid MC, et al. The cryoglobulinaemias. Lancet 2012; 379: 348-60.
7. Pietrogrande Μ, De Vita S, Zignego AL, et al. Recommendations for the management of mixed cryoglobulinemia syndrome in hepatitis C virus-infected patients. Autoimmun Rev 2011; 10: 444-454.
8. Saadoun D, Resche Rigon M, Thibault V, et al. Peg-IFNα/ribavirin/protease inhibitor combination in hepatitis C virus associated mixed cryoglobulinemia vasculitis: results at week 24. Ann Rheum Dis 2014; 73 (5): 831-837.
9. Marcucci F, Mele A. Hepatitis viruses and non-Hodgkin lymphoma: epidemiology, mechanisms of tumorigenesis, and therapeutic opportunities. Blood, 2011; 117: 1.792-1.798.

Νοέμβριος 2014