Η γενετική του τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη: νεότερα στοιχεία

Η αυξανόμενη συχνότητα του τύπου 2 διαβήτη είναι ένδειξη μιας μεγάλης κρίσης στην παγκόσμια υγεία. Σήμερα υπάρχουν περισσότεροι από 400 εκατ. ενήλικες με δείκτη μάζας σώματος μεγαλύτερο των 30 kg/m2 (παχύσαρκοι) και 220 εκατομμύρια με τύπου 2 διαβήτη. Σύμφωνα με τους υπολογισμούς του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας αναμένεται να αυξηθούν οι αριθμοί αυτοί σε 700 και 366 εκατομμύρια αντιστοίχως μέχρι το 2030!

Γράφει ο
Χρήστος Σπ. Μπαρτσόκας
Παιδίατρος, ΜΗΤΕΡΑ

Είναι γνωστό ότι και οι δύο παθήσεις αποτελούν σημαντικούς παράγοντες θνητότητας. Μόνο το 2004, περισσότεροι των 112.000 θανάτων στις ΗΠΑ αποδόθηκαν σε αυξημένη καρδιαγγειακή νόσο λόγω παχυσαρκίας. Κατά το ίδιο έτος υπολογίστηκε ότι το 5% περίπου της παγκόσμιας θνητότητας οφείλεται σε επιπλοκές του διαβήτη. Εδώ πρέπει να σημειωθεί ότι επιπλοκές του συνδυασμού τύπου 2 διαβήτη και παχυσαρκίας ήταν υπεύθυνες για το 8% του συνολικού κόστους υγείας στην Ευρωπαϊκή Ένωση το 2010.

Παρά τους εντυπωσιακούς αυτούς αριθμούς και την αυξανόμενη απειλή ατόμων, οικογενειών και συστημάτων υγείας, τα νεότερα στοιχεία της γενετικής, καθώς και της παθοφυσιολογίας του τύπου 2 διαβήτη, παραμένουν ανεπαρκή. Βεβαίως και η νόσος έχει και μονογονιδιακές και συνδρομικές μορφές, στις οποίες περιλαμβάνονται και ο MODY (maturity onset diabetes of the young), ο νεογνικός διαβήτης και το σύνδρομο Prader-Willi, για τις οποίες έχει επιτευχθεί ανάλυση των αιτιολογικών μηχανισμών, αλλά η πλειονότητα των περιπτώσεων τύπου 2 διαβήτη έχει περισσότερο πολύπλοκη αιτιολογική βάση. Σε κάθε περίπτωση φαίνεται ότι ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου αντανακλά το συνδυασμό της κληρονομηθείσας ποικιλομορφίας σε πολλούς γονιδιακούς τόπους και την έκθεση σε νεότερους περιβαλλοντικούς στρεσογόνους παράγοντες, στους οποίους περιλαμβάνονται η αυξημένη ενεργειακή πρόσληψη και η μειωμένη σωματική άσκηση.

Είναι οφθαλμοφανές ότι η σύγχρονη έκρηξη στην εμφάνιση του τύπου 2 διαβήτη πρέπει να οφείλεται κυρίως σε περιβαλλοντικές μεταβολές. Υπολογίζεται, όμως, ότι η κληρονομική προδιάθεση του τύπου 2 διαβήτη είναι περίπου 25%. Οι υπολογισμοί κληρονομικότητας είναι δυνατό να κυμαίνονται ανάλογα με το χρόνο και το χώρο, αντανακλώντας μεταβολές της περιβαλλοντικής ποικιλότητας και τη γενική επίπτωση της νόσου.

Η αναζήτηση των γονιδίων του τύπου 2 διαβήτη

Λόγω της υψηλής διεισδυτικότητάς τους τα αλλήλια που είναι υπεύθυνα για τις σπάνιες, μονογονιδιακές μορφές του μη αυτοάνοσου διαβήτη και της παχυσαρκίας, σχετικά εύκολα αναγνωρίστηκαν μέσω ανάλυσης σύνδεσης (linkage). Οι ανακαλύψεις αυτές οδήγησαν σε μοριακή κατάταξη της νόσου με σαφείς προγνωστικές και θεραπευτικές εφαρμογές. Για παράδειγμα, τα άτομα που πάσχουν από MODY, λόγω μεταλλάξεων στο HNF1A, αποκρίνονται ιδιαίτερα καλά στη θεραπεία με σουλφονυλουρίες, ενώ αυτά με μεταλλάξεις στη γλυκοκινάση (GCK) μπορούν συχνά να απαλλαγούν από τη θεραπεία λόγω της καλοήθους προγνώσεως. Τα βρέφη με νεογνικό διαβήτη λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο KCNJ11, που συμβατικά θεραπεύονταν με ενέσεις ινσουλίνης, δείχνουν ουσιώδεις βελτιώσεις στη ρύθμιση του διαβήτη όταν αυτή αντικαθίσταται με σουλφονυλουρίες χορηγούμενες από το στόμα.

Ως συνέπεια για παρόμοιες προόδους στη γενετική κατανόηση και κατάταξη, η μοριακή διαγνωστική και η εξατομικευμένη θεραπεία είναι σήμερα τα καθιερωμένα στοιχεία της κλινικής φροντίδας των ασθενών με αυτές τις μονογονιδιακές μορφές της νόσου. Η φιλοδοξία πλέον στηρίζεται στη βελτίωση της κατανόησης της γενετικής βάσης των συνήθων μορφών του τύπου 2 διαβήτη για να εμπνέουν παρόμοια διείσδυση στη βιολογία των νόσων και να υποσημειώνουν μελλοντικές προόδους στην κλινική φροντίδα.

Το πρώτο βήμα που οδηγεί στη γονιδιωματική ιατρική είναι η αναγνώριση γενετικών ποικιλιών που αποδεδειγμένα σχετίζονται με την υπό εξέταση νόσο. Έτσι, ο τύπου 2 διαβήτης, ως πολυπαραγοντική νόσος, υπήρξε το αρχικό στάδιο τεράστιας πρόκλησης.

Οικογενειακές μελέτες συνδέσεως, τόσο επιτυχείς σε μονογονιδιακά νοσήματα, έδωσαν φτωχά αποτελέσματα.
Στον τύπου 2 διαβήτη αναγνωρίστηκαν δύο ποικιλίες γονιδίων που κωδικοποιούν τους στόχους δύο ευρέως χρησιμοποιημένων φαρμάκων (P12Α στο PPARG για τις θειαζολιδινεδιόνες και Ε23Κ στο KCNJ11 για τις σουλφονυλουρίες). Από τα πρώτα γονίδια προδιάθεσης που ανακαλύφθηκαν για τον τύπου 2 διαβήτη ήταν το TCF7L2. Οι περισσότερο σχετιζόμενες ποικιλομορφίες στο γενετικό αυτό τόπο διαθέτουν τη μεγαλύτερη επίδραση στην προδιάθεση για τύπου 2 διαβήτη. Με την πρόοδο ελέγχου του γονιδιώματος το πεδίο μετεβλήθη τελείως. Έτσι, επιβεβαιώθηκαν τα γονίδια PPARG, KCNJ11 και TCF7L2 και προστέθηκαν άλλα 6 νέα (CDKAL1, HHEX, SLC30A8, IGF2BP2 και CDKN2A). Το έκτο γονίδιο, πλησίον του FTO, συνδυάζει τύπου 2 διαβήτη και παχυσαρκία, που είναι και το πρώτο κοινό γονίδιο για τις δύο νόσους. Εδώ θα πρέπει να αναφερθούν και τα γονίδια του β2 και του β3 – αδρενεργικού υποδοχέως που σχετίζονται με τη λιπόλυση, της δεσμευτικής πρωτεΐνης λιπαρών οξέων (FABP) με ινσουλινοαντίσταση, του TNFα επίσης με ινσουλινοαντίσταση, καθώς και το γονίδιο του υποδοχέως σεροτονίνης τύπος 2C, όλα σχετιζόμενα με παχυσαρκία και τύπου 2 διαβήτη.

Επακολούθησε ένας καταρράκτης αναγνώρισης γονιδίων υπεύθυνων για τύπου 2 διαβήτη από το 2009, κυρίως σε ευρωπαϊκής καταγωγής άτομα, αλλά και σε Ασιάτες, που απέδειξε ότι η γενετική προδιάθεση για τύπου 2 διαβήτη είναι κοινή σε πολλές εθνικές ομάδες (βλ. πίνακα).

Η δημοσίευση του πρώτου γονιδιακού τόπου, που ανακαλύφθηκε με ευρεία γονιδιωματική ανάλυση (GWA) το 2006 (IFIH1), άνοιξε ένα νέο πεδίο ανακαλύψεων στις συνήθεις αυτοάνοσες παθήσεις. Μέχρι στιγμής αναφέρονται περισσότεροι από 50 γενετικοί τόποι (www.t1dbase.org). Ο Barrett ανεγνώρισε δεκαοκτώ από αυτούς σε GWA μεταανάλυση 7.514 περιπτώσεων Τ2Δ και 9.045 υγιών μαρτύρων. Παράλληλα μελέτησε 2.319 οικογένειες με 4.342 γονείς – παιδιά πάσχοντες.
Παρά ταύτα, στα δείγματα ενδοοικογενειακής επαναλήψεως της νόσου 8 από τους επιβεβαιωμένους 18 γενετικούς τόπους απέτυχαν να φθάσουν σε βαθμό σημαντικότητας.

Οι περισσότεροι γονιδιακοί τόποι που σχετίζονται με τον τύπου 2 διαβήτη χαρτογραφούνται με ρυθμιστικές ακολουθίες σε άλλους τόπους, εκφράζοντας αντίγραφα, τα οποία μεσολαβούν στο αποτέλεσμα (HNF1A, GCK, IRS1, WFS1, PRARG, CAMK1D, JAZF1, KLF14 και άλλα), ως πρώτο βήμα στους βιολογικούς μηχανισμούς. Διάφοροι τόποι φαίνονται να έχουν πρωταρχική δράση στη λειτουργία των β κυττάρων και λιγότερο στην ινσουλινοαντίσταση.

Συμπεράσματα

Τα τελευταία χρόνια η γενετική έρευνα του ανθρώπου έχει προοδεύσει στο χαρακτηρισμό της γενετικής βάσης των συνήθων μορφών διαβήτη. Σύντομα θα διατίθεται μία περισσότερο πλήρης και συστηματική άποψη γι? αυτήν τη νόσο. Εφαρμογή των ίδιων εργαλείων σε προοπτικές μελέτες και κλινικές δοκιμασίες θα παράσχει ισοδύναμες απόψεις στη γενετική βάση ατομικών διαφορών στην ταχύτητα εξέλιξης της νόσου και απόκριση σε θεραπευτικές ή προληπτικές παρεμβάσεις.

Ένας κατάλογος σχετικών γενετικών τόπων έχει μικρή σημασία εκτός αν καταστεί δυνατό να συντεθούν τα ευρήματα αυτά σ? ένα βελτιωμένο σχήμα νοσολογικής βιολογίας-παθοφυσιολογίας. Αυτό σημαίνει αναγνώριση των αιτιολογικών μεταλλάξεων και αποκάλυψη αμφοτέρων των εγγύς (δηλαδή των μοριακών) και των άπω (δηλαδή των κυτταρικών και των φυσιολογικών) μηχανισμών, με τους οποίους επιτελείται η επίδραση στην προδιάθεση της νόσου. Γνωρίζοντας το μεγάλο αριθμό γενετικών τόπων που ανακαλύπτονται, η λήψη των μηχανιστικών απόψεων θα απαιτήσει πολύ ευρύτερη και καλύτερη ενσωμάτωση των πληροφοριών σε πολλά επίπεδα.

Η δραστηριότητα αυτή πρέπει να παρακινηθεί από την ανάγκη για κλινική μετάφραση, ιδιαίτερα για πολυπαραγοντικές νόσους, ιδιαίτερα για το διαβήτη, που είναι σημαντική απειλητική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας, ενώ οι σήμερα διαθέσιμες θεραπευτικές και προληπτικές δυνατότητες παραμένουν ανεπαρκείς. Αναμένεται ότι ένα πληρέστερο υπόδειγμα της παθογένειας της νόσου, όπως εξάγεται από τις ανακαλύψεις της γενετικής, αλλά και των περιβαλλοντικών παραγόντων που συμβάλλουν στην εμφάνισή της, θα οδηγήσει σε πρωτοποριακές θεραπευτικές, διαγνωστικές και προληπτικές προσεγγίσεις με ευρύτατα οφέλη.

Εν κατακλείδι, βρισκόμαστε στην αρχή φάσης γενετικών ανακαλύψεων, που έχουν την δυνατότητα να μετασχηματίσουν τους τρόπους με τους οποίους αντιμετωπίζονται νόσοι παγκόσμιας επίπτωσης, όπως ο διαβήτης. Είναι δύσκολο να προβλεφθούν οι ακριβείς τρόποι με τους οποίους ο μετασχηματισμός αυτός θα προχωρήσει, αλλά οι συνεχώς επιταχυνόμενες ανακαλύψεις της γενετικής του ανθρώπου (γονιδιωματική) θα αποκαλύψουν το χώρο στον οποίο θα επιτελεστούν οι αναπτύξεις αυτές.