Θεραπεία της κολπικής μαρμαρυγής

Η κολπική μαρμαρυγή είναι η πιο συχνή αρρυθμία στην κλινική πράξη. Εκατομμύρια άνθρωποι στην Ευρώπη πάσχουν από κάποια μορφή της.

Γράφουν οι
Μιχαήλ Παπαβασιλείου 
Καρδιολόγος, ΥΓΕΙΑ
Στυλιανός Κωνσταντινίδης 
Καρδιολόγος, ΥΓΕΙΑ

Τα τελευταία χρόνια έχουν εκδοθεί κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της κολπικής μαρμαρυγής από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία (Guidelines for the management of atrial fibrillation – 2010), καθώς και από το Αμερικανικό Κολλέγιο Καρδιολογίας και από την Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία (Focused update on the management of patients with atrial fibrillation-updating the 2006 guidelines – 2011).

Κλινικά μπορούμε να διακρίνουμε πέντε κατηγορίες κολπικής μαρμαρυγής, ανάλογα με την εμφάνιση και με τη διάρκεια της αρρυθμίας:

• Πρωτοεμφανιζόμενη κολπική μαρμαρυγή, όταν παρουσιάζεται για πρώτη φορά, ανεξάρτητα από τη διάρκεια της αρρυθμίας και την παρουσία ή τη βαρύτητα των συμπτωμάτων.
• Παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή, που αυτοανατάσσεται συνήθως μέσα σε 48 ώρες. Παρότι οι παροξυσμοί της κολπικής μαρμαρυγής μπορεί να διαρκέσουν μέχρι και 1 εβδομάδα, οι πιθανότητες αυτοανάταξης μετά τις πρώτες 48 ώρες μειώνονται σημαντικά.
• Εμμένουσα κολπική μαρμαρυγή, όταν είτε η διάρκειά της ξεπερνά τις 7 ημέρες είτε για την αποκατάσταση του φλεβοκομβικού ρυθμού είναι απαραίτητη η φαρμακευτική ή η ηλεκτρική ανάταξη.
• Μακράς διάρκειας εμμένουσα κολπική μαρμαρυγή, όταν η διάρκειά της ξεπερνά τον 1 χρόνο τη στιγμή που αποφασίζεται να υιοθετηθεί η στρατηγική του ελέγχου ρυθμού.
• Χρόνια κολπική μαρμαρυγή, όταν η ΚΜ γίνεται αποδεκτή από τον ασθενή αλλά και από το θεράποντα καρδιολόγο.

Αντιμετώπιση της πρωτοεμφανιζόμενης ΚΜ

Η αντιμετώπιση των ασθενών με κολπική μαρμαρυγή έχει πρώτους στόχους της την προστασία από θρομβοεμβολικά επεισόδια και την άμεση βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας, όταν αυτή επηρεάζεται. Από εκεί και πέρα, η απόφαση για την περαιτέρω αντιμετώπιση του προβλήματος εξαρτάται από τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρά συμπτώματα πρέπει να εξετάζεται η άμεση ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό, ενώ στους υπόλοιπους, οι οποίοι είναι και οι περισσότεροι, μπορεί να γίνει έλεγχος είτε του ρυθμού, είτε της συχνότητας.

Έτσι στους ασθενείς που παρουσιάζουν ενεργό ισχαιμία, οξύ πνευμονικό οίδημα, συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, σύνδρομο προδιέγερσης, που μπορεί να οδηγήσει σε πολύ γρήγορη κοιλιακή ανταπόκριση λόγω της ύπαρξης παράπλευρου δεματίου, πρέπει να γίνεται αμέσως ηλεκτρική καρδιοανάταξη. Στις περιπτώσεις αυτές το όφελος είναι μεγαλύτερο από τον κίνδυνο θρομβοεμβολικού επεισοδίου και η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής δεν πρέπει να καθυστερεί την ανάταξη. Βέβαια, δεν πρέπει να καθυστερεί ούτε η πιθανή διόρθωση των αιτίων που προκάλεσαν την επείγουσα κατάσταση (π.χ. αποκατάσταση ηλεκτρολυτικών διαταραχών, αντιμετώπιση της υψηλής αρτηριακής πίεσης, χορήγηση διουρητικών στο πνευμονικό οίδημα κ.λπ.).

Πρέπει να τονιστεί πως ένας ασθενής που διαγιγνώσκεται για πρώτη φορά με κολπική μαρμαρυγή θα πρέπει να διερευνηθεί, ώστε να αποκλειστεί η ύπαρξη ενός ενδεχόμενου εκλυτικού αιτίου, όπως η θυρεοτοξίκωση, η στένωση μιτροειδούς, οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές, η περικαρδίτιδα κ.λπ. Αλλά και στους ασθενείς που δεν παρουσιάζουν συμπτώματα τα οποία καθιστούν την ανάταξη επείγουσα θα πρέπει να εξετάσουμε το ενδεχόμενο αυτό. Γενικά, είναι αποδεκτό ότι οι ασθενείς που παρουσιάζουν για πρώτη φορά συμπτωματική κολπική μαρμαρυγή θα πρέπει να ανατάσσονται, ειδικά αν βρεθεί κάποια αναστρέψιμη αιτία.

Αν η προσέλευση του ασθενούς γίνει τις πρώτες 24-48 ώρες, η ανάταξη σε φλεβόκομβο μπορεί να γίνει χωρίς την προηγούμενη χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής. Η πιθανότητα θρομβοεμβολικού επεισοδίου τις πρώτες ώρες είναι μικρή. Η ανάταξη μπορεί να είναι είτε φαρμακευτική είτε ηλεκτρική, και εξαρτάται από τα περιθώρια χρόνου και από την εξοικείωση του γιατρού με την κάθε μέθοδο. Στις περιπτώσεις όπου η έναρξη της κολπικής μαρμαρυγής ανάγεται σε περισσότερο από 48 ώρες, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει αντιπηκτική αγωγή με κουμαρινικά για 4 εβδομάδες (κατά τη διάρκεια των οποίων θα ελέγχεται αν το INR βρίσκεται σε θεραπευτικά επίπεδα) και στη συνέχεια να γίνει η ανάταξη. Η ύπαρξη θρόμβου στον αριστερό κόλπο μπορεί να αποκλειστεί με τη χρήση διοισοφάγειου υπερηχοκαδιογραφήματος, οπότε και μπορούμε να προχωρήσουμε στην ανάταξη. Η αντιπηκτική αγωγή θα πρέπει να συνεχιστεί για 1 μήνα μετά την ανάταξη, λόγω της πιθανής καθυστερημένης αποκατάστασης της κολπικής συστολής (atrial stunning).

Φαρμακευτική ανάταξη

Πολλά επεισόδια κολπικής μαρμαρυγής ανατάσσονται αυτόματα λίγες ώρες ή μέρες μετά την έναρξή τους. Στους ασθενείς που δεν ανατάσσονται μέχρι την επίσκεψη στον ιατρό, μπορεί να αποφασιστεί η φαρμακευτική ανάταξη. Το πλεονέκτημα της φαρμακευτικής ανάταξης, σε σχέση με την ηλεκτρική, είναι ότι δε χρειάζεται αναισθησία ή μέθη, αν και το ποσοστό ανάταξης σε σχέση με την ηλεκτρική ανάταξη είναι χαμηλότερο. Κατά τη διάρκεια της φαρμακευτικής ανάταξης και για αρκετές ώρες μετά χρειάζεται η παρακολούθηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος με μόνιτορ.

Η φλεκαϊνίδη μπορεί να είναι αποτελεσματική στην ανάταξη της κολπικής μαρμαρυγής προσφάτου ενάρξεως. Η συνήθης δόση είναι 200-400 mg per os (από το στόμα). Θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγησή της σε ασθενείς με κακή λειτουργία της αριστερής κοιλίας και με ισχαιμία. Πολύ καλά αποτελέσματα φαίνεται ότι έχει η χορήγηση προπαφαινόνης στην ανάταξη της πρόσφατης κολπικής μαρμαρυγής. Μπορούν να χορηγηθούν μέχρι 600 mg από του στόματος. Όπως και η φλεκαϊνίδη, πρέπει να χορηγείται με προσοχή στους ασθενείς με κακή αριστερή κοιλία και με ισχαιμία. Επίσης, λόγω της δράσης της ως ασθενής β-αποκλειστής, πρέπει να δίνεται με προσοχή στους ασθενείς με αναπνευστικό πρόβλημα. Η ανάταξη σε φλεβόκομβο με τη χορήγηση αμιωδαρόνης επιτυγχάνεται καθυστερημένα σε σχέση με τη χορήγηση προπαφαινόνης ή φλεκαϊνίδης. Το ποσοστό ανάταξης με τη χορήγηση αμιωδαρόνης ενδοφλεβίως φτάνει το 80% με 90%, πλην όμως είναι χαμηλότερο από αυτό της ηλεκτρικής ανάταξης. Πολύ καλά αποτελέσματα έδειξε η χορήγηση ιβουτιλίδης ενδοφλεβίως, στη δόση του 1 mg που επαναλαμβάνεται μετά από 10 λεπτά. Σε τυχαιοποιημένες μελέτες φάνηκε ότι ανατάσσει το 50% των μαρμαρυγών σε 30 λεπτά. Το μειονέκτημά της είναι η παράταση του QT διαστήματος που προκαλεί. Επίσης, μπορεί να προκαλέσει πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία, συνήθως μη εμμένουσα.

Φάρμακα όπως η σοταλόλη, οι β-αποκλειστές, η βεραπαμίλη και η δακτυλίτιδα είναι αναποτελεσματικά στην ανάταξη της κολπικής μαρμαρυγής σε φλεβοκομβικό ρυθμό και δεν πρέπει να χορηγούνται.

Νέα φάρμακα, όπως το vernakalant, κυκλοφόρησαν πρόσφατα και υπόσχονται πολύ καλά αποτελέσματα.

Ηλεκτρική ανάταξη

Επιτυχής ηλεκτρική καρδιοανάταξη θεωρείται αυτή που οδηγεί στον τερματισμό της κολπικής μαρμαρυγής. Τα στοιχεία που έχουμε στη διάθεσή μας δείχνουν ότι οι διφασικοί απινιδιστές χρησιμοποιούν λιγότερη ενέργεια από τους μονοφασικούς και επιπλέον έχουν καλύτερα αποτελέσματα. Επίσης, καλύτερα αποτελέσματα έχουμε όταν τα ηλεκτρόδια που χρησιμοποιούνται για την ανάταξη τοποθετούνται στο στέρνο και στη ράχη. Για την ηλεκτρική ανάταξη δε χρειάζεται η εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο, τουλάχιστον όταν δεν υπάρχει σημαντική οργανική καρδιοπάθεια. Μετά από μια επιτυχή ηλεκτρική ανάταξη και από την παρακολούθηση του ρυθμού για τουλάχιστον τρεις ώρες, ο ασθενής μπορεί να γυρίσει ασφαλής στο σπίτι του.

Έλεγχος της συχνότητας ή έλεγχος του ρυθμού;

Οι τυχαιοποιημένες μελέτες που συγκρίνουν τα αποτελέσματα της θεραπείας για έλεγχο του ρυθμού με εκείνα της θεραπείας για έλεγχο της συχνότητας δείχνουν ότι αυτά είναι περίπου ισοδύναμα. Η μελέτη AFFIRM δεν έδειξε διαφορά στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες θανάτου, ούτε και στον αριθμό των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν είτε με τη μία θεραπευτική μέθοδο είτε με την άλλη. Η μελέτη RACE, που συνέκρινε τον έλεγχο της συχνότητας με την ηλεκτρική ανάταξη, διαπίστωσε ότι ο έλεγχος της συχνότητας δεν έχει χειρότερα αποτελέσματα από τον έλεγχο του ρυθμού όσον αφορά την καρδιογενή θνησιμότητα και νοσηρότητα. Η μελέτη AF-CHF δε διαπίστωσε διαφορά στην καρδιογενή θνησιμότητα, ούτε στη συνολική, ούτε στην επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας, όταν συνέκρινε ασθενείς με συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και με κλάσμα εξώθησης μικρότερο από 35%, που τυχαιοποιήθηκαν σε έλεγχο της συχνότητας και σε έλεγχο του ρυθμού.

Μακροχρόνιος έλεγχος του ρυθμού

Η κύρια αιτία χορήγησης φαρμακευτικής αγωγής ελέγχου του ρυθμού είναι η ανακούφιση του ασθενούς από τα συμπτώματα της κολπικής μαρμαρυγής. Θα πρέπει να έχουμε υπόψη μας ότι τα αντιαρρυθμικά φάρμακα έχουν μέτρια αποτελεσματικότητα στη διατήρηση του φλεβοκομβικού ρυθμού. Έτσι, αν ένα φάρμακο αποτύχει, θα δοκιμάσουμε ένα άλλο. Επίσης, θα πρέπει να γνωρίζουμε ότι τα αντιαρρυθμικά φάρμακα έχουν προαρρυθμική δράση και σημαντικές παρενέργειες.

Οι β-αποκλειστές έχουν μέτρια δράση στην πρόληψη της κολπικής μαρμαρυγής, μόνο στη θυρεοτοξίκωση, καθώς και όταν αυτή επάγεται από τη σωματική κόπωση. Η φλεκαϊνίδη διπλασιάζει περίπου την πιθανότητα διατήρησης του φλεβοκομβικού ρυθμού. Μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια στους ασθενείς χωρίς οργανική καρδιοπάθεια, αλλά δεν πρέπει να χορηγείται στους πάσχοντες από στεφανιαία νόσο, καθώς και σε όσους έχουν δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας. Επίσης, πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χορηγείται σε ασθενείς με διαταραχές ενδοκοιλιακής αγωγής ή με αποκλεισμό του αριστερού σκέλους. Εάν κατά την περίοδο χορήγησης η διάρκεια του QRS αυξηθεί πάνω από 25%, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος προαρρυθμίας και η θεραπεία με φλεκαϊνίδη θα πρέπει να διακοπεί ή η δόση της να μειωθεί. Η προπαφαινόνη μειώνει και αυτή τα επεισόδια της κολπικής μαρμαρυγής. Επιπλέον, έχει και ήπια δράση β-αποκλειστή. Κατ? αναλογία με τη φλεκαϊνίδη, η προπαφαινόνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και με κακή αριστερή κοιλία. Επίσης, οι ίδιες προφυλάξεις πρέπει να λαμβάνονται σε ό,τι αφορά τη διάρκεια του QRS. Η σοταλόλη είναι αποτελεσματικό φάρμακο στην πρόληψη της κολπικής μαρμαρυγής. Η προαρρυθμική της δράση οφείλεται στην παράταση του QT διαστήματος, καθώς και στη βραδυκαρδία που προκαλεί. Σε ασθενείς με QT μεγαλύτερο από 500 msec, πρέπει να διακοπεί η χορήγησή της ή να μειωθεί η δόση της. Κυρίως οι γυναίκες, καθώς και οι ασθενείς με σημαντική υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, με μεγάλη βραδυκαρδία, με κοιλιακές αρρυθμίες, με νεφρική δυσλειτουργία, με υποκαλιαιμία ή με υπομαγνησιαιμία, έχουν αυξημένο κίνδυνο προαρρυθμίας.  Η αμιωδαρόνη έχει τα καλύτερα αποτελέσματα όσον αφορά τη συχνότητα των υποτροπών της κολπικής μαρμαρυγής. Αποτελεί καλή θεραπευτική επιλογή στους ασθενείς που, παρά τη θεραπεία με άλλους αντιαρρυθμικούς παράγοντες, παρουσιάζουν συχνά επεισόδια κολπικής μαρμαρυγής. Σε αντίθεση με άλλους αντιαρρυθμικούς παράγοντες, μπορεί να χορηγηθεί σε  ασθενείς με οργανική καρδιοπάθεια, συμπεριλαμβανομένων των πασχόντων από καρδιακή ανεπάρκεια. Η προαρρυθμική δράση της αμιωδαρόνης οφείλεται στην παράταση του QT διαστήματος, το οποίο πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Μακροχρόνιος έλεγχος της συχνότητας

Παλαιότερες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούσαν αυστηρότατο έλεγχο της συχνότητας στους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Συγκεκριμένα, συνιστούσαν συχνότητα μεταξύ 60 και 80 ανά λεπτό στην ηρεμία και μεταξύ 90 και 115 ανά λεπτό στη μέτρια άσκηση. Πρόσφατα, η δημοσίευση της μελέτης RACE II έδειξε ότι και στην ομάδα που επιχειρήθηκε λιγότερο αυστηρός έλεγχος της συχνότητας τα συμπτώματα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων και η ποιότητα ζωής ήταν παρόμοια, ενώ οι εισαγωγές σε νοσοκομείο ήταν λιγότερες. Τα φάρμακα που συνήθως χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο της καρδιακής συχνότητας είναι:

• Οι β-αποκλειστές. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμοι στους ασθενείς με υψηλό αδρενεργικό τόνο ή όταν συνυπάρχει ισχαιμία του μυοκαρδίου. Διάφορες μελέτες έδειξαν ότι η μακροχρόνια χορήγηση β-αποκλειστών είναι αποτελεσματική και ασφαλής.
• Οι ανταγωνιστές ασβεστίου (μη διυδροπυριδίνες). Η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη είναι αποτελεσματικά φάρμακα στον έλεγχο της συχνότητας στην κολπική μαρμαρυγή, τόσο στη χρόνια όσο και στην παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή. Προσοχή χρειάζεται στη χορήγησή τους σε ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, λόγω της αρνητικής ινότροπης δράσης τους.
• Η δακτυλίτιδα. Η δακτυλίτιδα είναι αποτελεσματική στη διατήρηση χαμηλής συχνότητας στην ηρεμία, αλλά όχι κατά τη διάρκεια της άσκησης. Γι? αυτό συγχορηγείται με β-αποκλειστές, οπότε είναι αποτελεσματική στους ασθενείς με φυσιολογική λειτουργικότητα αλλά και στους ασθενείς που πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια. Λόγω των πολλών ανεπιθύμητων παρενεργειών της, η στάθμη του φαρμάκου στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς.
• Η αμιωδαρόνη. Είναι αποτελεσματικό φάρμακο για τον έλεγχο της συχνότητας και μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ενδοφλεβίως, ακόμη και σε αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς. Χρησιμοποιείται συνήθως για τον έλεγχο του ρυθμού, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για τον έλεγχο της συχνότητας, όταν οι άλλοι φαρμακευτικοί παράγοντες αποτύχουν. Χρειάζεται προσοχή στη χορήγησή της, λόγω των πολλών ανεπιθύμητων παρενεργειών της.

Κατάλυση με καθετήρα (ablation)

Στους ασθενείς όπου τα φάρμακα αποτυγχάνουν να ελέγξουν την κολπική μαρμαρυγή υπάρχει η θεραπευτική ένδειξη της κατάλυσης με καθετήρα. Η κατάλυση ενδείκνυται στους ασθενείς με συμπτωματική κολπική μαρμαρυγή, παρότι αυτοί λαμβάνουν πλήρη φαρμακευτική αγωγή. Οι περισσότερες μελέτες αφορούν, πάντως, ασθενείς με μονήρη (lone) κολπική μαρμαρυγή, στους οποίους επιχειρείται η απομόνωση των πνευμονικών φλεβών. Πιο συγκεκριμένα, ένας καθετήρας εισέρχεται στην πνευμονική φλέβα. Η ενέργεια που διοχετεύεται στον καθετήρα προκαλεί μια κυκλοτερή ουλή, η οποία εμποδίζει τα ερεθίσματα από τις πνευμονικές φλέβες να περνούν στον κόλπο και να προκαλούν κολπική μαρμαρυγή. Η διαδικασία αυτή επαναλαμβάνεται σε όλες τις πνευμονικές φλέβες.

Χειρουργική κατάλυση

Στις περιπτώσεις όπου η κατάλυση της κολπικής μαρμαρυγής με καθετήρα αποτυγχάνει, χρησιμοποιείται η χειρουργική κατάλυση. Συγκεκριμένα, γίνονται σειρά από ακριβείς τομές στον αριστερό και στο δεξιό κόλπο (επέμβαση Maze), εμποδίζοντας τα ηλεκτρικά ερεθίσματα από ορισμένες ζώνες να φτάσουν στον κολποκοιλιακό κόμβο. Πρόκειται για δύσκολη επέμβαση με υψηλό ποσοστό επιπλοκών.

Bιβλιογραφία
1. European Heart Rhythm Association, European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31:2.369-2.429.
2. Wann LS, Curtis AB, January CT, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (Updating the 2006 Guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 57:223-242.
3. Pritchett EL. Management of atrial fibrillation. N Engl J Med 1992; 326:1.264-1.271.
4. Lip GY, Metcalfe MJ, Rae AP. Management of paroxysmal atrial fibrillation. QJ Med 1993; 86:467-472.
5. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, McNamara PM. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982; 306:1.018-1.022.
6. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly. The Framingham Study. Arch Intern Med 1987; 147:1.561-1.564.
7. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347:1.825-1.833.
8. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347:1.834-1.840.
9. Chung MK, Shemanski L, Sherman DG, et al. Functional status in rate- versus rhythm-control strategies for atrial fibrillation: results of the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Functional Status Substudy. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1.891-1.899.
10. Takahashi N, Seki A, Imataka K, Fujii J. Clinical features of paroxysmal atrial fibrillation. An observation of 94 patients. Jpn Heart J 1981; 22:143-149.
11. Suttorp MJ, Kingma JH, Koomen EM, et al. Recurrence of paroxysmal atrial fibrillation or flutter after successful cardioversion in patients with normal left ventricular function. Am J Cardiol 1993; 71:710-713.
12. Flaker GC, Blackshear JL, McBride R, et al. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol 1992; 20:527-532.
13. Roy D, Talajic M, Dorian P, et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 2000; 342:913-920w.

Απρίλιος 2012