Λεμφαδενίτιδες / Λεμφαδενοπάθειες με χαρακτηριστική ιστολογική εικόνα

Ο όρος λεμφαδενίτιδα χρησιμοποιείται για να περιγράψει οξείες ή χρόνιες φλεγμονώδεις εξεργασίες των λεμφαδένων που προκαλούνται από ποικίλους μικροοργανισμούς (ιούς, βακτήρια, μύκητες, πρωτόζωα) και ο όρος λεμφαδενοπάθεια για αντιδραστικές, μη νεοπλασματικές εξεργασίες των λεμφαδένων σε ποικίλους ενδογενείς ή εξωγενείς παράγοντες, με αδιευκρίνιστη κατά το πλείστον αιτιολογία και παθογένεση.

Γράφει η
Ευαγγελία Σκαρπίδη 
Παθολογοανατόμος ΥΓΕΙΑ

Πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες περιλαμβάνουν αυτοάνοσα νοσήματα, ανοσολογικές διαταραχές ή ανεπάρκειες, ξένα σώματα, ιατρικές ενέργειες και νεοπλάσματα.
Το σύνολο των κυτταρικών αντιδράσεων σε ορισμένες από αυτές οδηγεί σε χαρακτηριστικές ιστολογικές εικόνες που σε συνδυασμό με επικουρικές εργαστηριακές μεθόδους (ιστο-/άνοσοϊστο-χημεία, ηλεκτρονική μικροσκοπία, μοριακές τεχνικές) συμβάλλουν στη διάγνωσή.

ΛΕΜΦΑΔΕΝΙΤΙΔΕΣ ΜΕ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΗ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Λεμφαδενίτιδα από λοίμωξη με κυτταρομεγαλοϊό (CMV)
Η λοίμωξη με κυτταρομεγαλοϊό προκαλεί εντοπισμένη ή γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια σε ασυμπτωματικούς ασθενείς ή σε ασθενείς με συστηματικά συμπτώματα τύπου λοιμώδους μονοπυρήνωσης και αρνητικά ετερόφιλα αντισώματα.  Ιστολογικά οι λεμφαδένες παρουσιάζουν έντονου βαθμού λεμφοζιακή υπερπλασία ή/και  υπερπλασία του εν τω βάθει (θυμοεξαρτώμενου) φλοιού, αυξημένο αριθμό ανοσοβλαστών στη μεσολεμφοζιδιακή περιοχή  και υπερπλασία μονοκυτταροειδών Β-λεμφοκυττάρων. Κύτταρα μολυσμένα με τον ιό περιέχουν ηωσινοφιλικό, ενδοπυρηνικό έγκλειστο, ενώ μπορεί να περιέχουν και πολλαπλά, μικρότατα κυτταροπλασματικά έγκλειστα. Τέτοια κύτταρα παρατηρούνται κυρίως ανάμεσα στα μονοκυτταροειδή Β-λεμφοκύτταρα, συνοδεύονται από διάσπαρτα ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα και ιστιοκύτταρα, αναδεικνύονται δε με ανοσοϊστοχημικές χρώσεις ή τεχνικές in situ υβριδισμού.

Λεμφαδενίτιδα νόσου εξ ονύχων γαλής (cat scratch disease)
Μία από τις συχνότερες αιτίες χρόνιας καλοήθους λεμφαδενίτιδας που οφείλεται σε λοίμωξη από Bartonella henselae. Η πλειονότητα των ασθενών (>85%) είναι μικρότεροι των 18 ετών και κλασικά αναφέρουν ιστορικό έκθεσης σε γάτες (συνήθως μικρής ηλικίας με ψύλλους). Η λεμφαδενοπάθεια είναι συχνά επώδυνη και εμφανίζεται συνήθως 1-2 εβδομάδες μετά την εμφάνιση των δερματικών αλλοιώσεων της νόσου (βλατίδες που εξελίσσονται σε φυσαλίδες οι οποίες εφελκιδοποιούνται), συνοδεύεται δε από χαμηλού βαθμού πυρετική κίνηση στο 50% των ασθενών.
Ιστολογικά οι προσβληθέντες λεμφαδένες παρουσιάζουν αλλοιώσεις που εξελίσσονται με την πάροδο του χρόνου. Στα αρχικά στάδια παρατηρείται λεμφοζιδιακή υπερπλασία και έντονη υπερπλασία μονοκυτταροειδών Β-λεμφοκυττάρων. Στη συνέχεια, ανάμεσα σε αθροίσεις των τελευταίων, παρατηρούνται μικρού μεγέθους περιοχές νέκρωσης κοντά σε βλαστικά κέντρα λεμφοζιδίων ή κοντά στον περιφερικό λεμφόκολπο. Με την πάροδο του χρόνου οι περιοχές νέκρωσης αυξάνουν σε μέγεθος και επεκτείνονται στις εν τω βάθει μοίρες του λεμφαδένα, περιέχουν πύον, ινική και άφθονα κυτταρικά αποτρίμματα, περιβάλλονται δε πασσαλοειδώς από στιβάδα ιστιοκυττάρων, σχηματίζοντας τα χαρακτηριστικά για τη νόσο αστεροειδή μικροαποστημάτια ή νεκρωτικά κοκκιώματα. Οι υπεύθυνοι βάκιλλοι είναι πολύ μικρού μεγέθους, πολύμορφοι ράβδοι και αναδεικνύονται με ειδικές ιστοχημικές χρώσεις αργύρου (Warthin-Starry ή Steiner) παρατηρούνται δε συχνότερα κατά τα αρχικά στάδια της λοίμωξης κατά μήκος του τοιχώματος αγγείων, σε μακροφάγα στις περιοχές νέκρωσης, σε ιστιοκύτταρα των λεμφοκόλπων ή και ανάμεσα στα κυτταρικά αποτρίμματα.

Μυκοβακτηριδιακή λεμφαδενίτιδα
Φυματιώδης μυκοβακτηριδιακή λεμφαδενίτιδα. Φυματιώδης λεμφαδενίτιδα μπορεί να παρουσιαστεί μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με πνευμονική ή διάχυτη λοίμωξη. Οι λεμφαδένες σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς με λοίμωξη από Mycobacterium tuberculosis παρουσιάζουν πολλαπλά, καλά σχηματισμένα κοκκιώματα επιθηλιοειδών ιστιοκυττάρων με παρουσία γιγαντοκυττάρων τύπου Langhans και κεντρική, τυροειδικού τύπου νέκρωση. Ιστοχημική χρώση Ziehl-Neelsen χρησιμοποιείται για να αναδείξει τους  οξεάντοχους μικροοργανισμούς, οι οποίοι είναι συνήθως ολιγάριθμοι. Καλλιέργεια ή μοριακές τεχνικές ανίχνευσης είναι συνήθως απαραίτητες, όταν οι μικροοργανισμοί δεν αναδεικνύονται ιστολογικά καθώς και για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ φυματίωσης και άτυπων μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων.
Μη φυματιώδης μυκοβακτηριδιακή λεμφαδενίτιδα. Οφείλεται σε λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια (συνηθέστερα M. avium-intracellulare) και συνήθως παρατηρείται σε ανοσοεπαρκή παιδιά μικρότερα των 5 ετών τα οποία εμφανίζουν ανώδυνη, ετερόπλευρη τραχηλική λεμφαδενοπάθεια που δεν ανταποκρίνεται στη χορήγηση αντιβιοτικών. Ιστολογικά οι λεμφαδένες παρουσιάζουν πολλαπλά νεκρωτικά ή μη κοκκιώματα με γιγαντοκύτταρα τύπου Langhans καθώς και ουδετερόφιλα και πυρηνική σκόνη στις περιοχές της νέκρωσης.  Ιστοχημική χρώση Ziehl-Neelsen αναδεικνύει συνήθως μικρόν αριθμό  μικροοργανισμών, κυρίως στην περιφέρεια νεκρωτικών περιοχών. Σε περιπτώσεις όπου η παρουσία τους δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί ιστολογικά, μοριακές τεχνικές (PCR) μπορούν να χρησιμοποιηθούν.
Σε ασθενείς με ανοσοκαταστολή (HIV-θετικούς) η λοίμωξη με άτυπα μυκοβακτηρίδια μπορεί να προκαλέσει διάσπαρτη νόσο. Οι ασθενείς αυτοί αδυνατούν να σχηματίσουν κοκκιώματα και στα προσβληθέντα όργανα παρατηρούνται χαλαρές αθροίσεις ιστιοκυττάρων με πολυάριθμους μικροοργανισμούς, ενώ μπορεί  να παρατηρηθεί ανάπτυξη «μυκοβακτηριδιακών ατρακτοκυτταρικών ψευδοόγκων» αποτελούμενων από υποστρόγγυλα ή επιμήκη ιστιοκύτταρα με πολυάριθμα οξεάντοχα βακτήρια.

Μυκητιασικές λεμφαδενίτιδες
Παρατηρούνται συνήθως σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς (λοίμωξη με HIV, κακοήθη νοσήματα, συνήθως αιματολογικά, ή ιατρογενής ανοσοκαταστολή) και συνήθως συνοδεύουν πνευμονική ή γενικευμένη λοίμωξη. Πιο συχνά οφείλονται σε λοίμωξη από ιστόπλασμα (Histoplasma capsulatum) ή κρυπτόκοκκο (Cryptococcus neoformans). Χαρακτηρίζονται από κοκκιωματώδη, νεκρωτική ή μη, φλεγμονή. Ειδικές ιστοχημικές χρώσεις (για παράδειγμα Grocott Methenamine Silver) αναδεικνύουν τους υπεύθυνους μικροοργανισμούς.

Λεμφαδενίτιδα από τοξόπλασμα
Παρατηρείται κυρίως σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς και οφείλεται σε λοίμωξη από Toxoplasma gondii, ένα από τα πιο συχνά παράσιτα διεθνώς, συνήθως δε προσβάλλονται οι οπίσθιοι τραχηλικοί λεμφαδένες. Οι γάτες αποτελούν τους κύριους ξενιστές του παρασίτου και πηγή μόλυνσης. Ιστολογικά οι λεμφαδένες παρουσιάζουν (1) έντονη λεμφοζιδιακή υπερπλασία, (2) περιλεμφοζιδιακές και ενδολεμφοζιδιακές αθροίσεις ιστιοκυττάρων και (3) προέχουσες, ζωνοειδείς παρακολποειδικές και παραλεμφοζιδιακές αθροίσεις μονοκυτταροειδών Β-λεμφοκυττάρων.

ΛΕΜΦΑΔΕΝΟΠΑΘΕΙΕΣ ΜΕ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΗ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Λεμφαδενοπάθεια ρευματοειδούς αρθρίτιδας
Περί το 75% των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα παρουσιάζουν λεμφαδενοπάθεια, τοπική ή γενικευμένη, κυρίως σε περιόδους έξαρσης της νόσου. Ιστολογικά, οι λεμφαδένες παρουσιάζουν έντονου βαθμού λεμφοζιδιακή υπερπλασία, ιστιοκυττάρωση των λεμφοκόλπων και πολυάριθμα πλασματοκύτταρα, πολλά από τα οποία παρουσιάζουν ηωσινοφιλικά κυτταροπλασματικά έγκλειστα (σωμάτια Russell). Περιοχές υαλοειδοποίησης, αθροίσεις ουδετεροφίλων σε διευρυσμένους λεμφοκόλπους ή και εναποθέσεις σιδήρου, μπορεί επίσης να παρατηρηθούν.

Λεμφαδενοπάθεια συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (ΣΕΛ)
Μέχρι δύο στους τρεις ασθενείς με ΣΕΛ σε περιόδους ενεργού νόσου παρουσιάζουν εντοπισμένη ή γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια. Ιστολογικά, οι λεμφαδένες παρουσιάζουν εστίες νέκρωσης στην εν τω βάθει (θυμοεξαρτώμενη)  μοίρα του φλοιού, με πολλαπλά πυρηνικά αποτρίμματα και «ηωσινοφιλικά σωμάτια» (αθροίσεις εξωκυττάριου, άμορφου, έντονα ηωσινόφιλου νεκρωτικού υλικού) που περιβάλλονται από ιστιοκύτταρα και ανοσοβλάστες, που δεν σχηματίζουν κοκκιώματα. Ουδετερόφιλα και ηωσινόφιλα λευκοκύτταρα δεν παρατηρούνται. Αγγεία, εντός ή πλησίον των περιοχών νέκρωσης, παρουσιάζουν ινιδοειδή νέκρωση του τοιχώματός τους με εναποθέσεις βασεόφιλου υλικού (φαινόμενο Azzopardi). Σήμερα, με τη χρήση στεροειδών, ανοσοκατασταλτικών και ανοσοτροποποιητικών θεραπειών, η αναφερθείσα κλασσική ιστολογική εικόνα παρατηρείται πλέον σπάνια.

Δερματοπαθητική λεμφαδενοπάθεια
Αντιδραστική λεμφαδενοπάθεια που παρατηρείται σε ασθενείς με χρόνιες δερματοπάθειες ή σπογγοειδή μυκητίαση. Ιστολογικά οι λεμφαδένες διατηρούν την αρχιτεκτονική τους δομή και παρουσιάζουν έντονη έκπτυξη της  θυμοεξαρτώμενης φλοιώδους μοίρας, όπου σχηματίζονται τα τριτογενή λεμφοζίδια με τη χαρακτηριστική εικόνα του έναστρου ουρανού. Η τελευταία εικόνα σχηματίζεται από την παρουσία αραιοχρωματικών περιοχών αποτελούμενων από ιστιοκύτταρα, κύτταρα Langerhans (S100+, CD1a+) και δενδριτικά κύτταρα (Interdigitating Dendritic cells, S100+, CD1a-), ανάμεσα στα πυκνοχρωματικά λεμφοκύτταρα. Παρατηρούνται επίσης αφρώδη ιστιοκύτταρα καθώς και ιστιοκύτταρα που φαγοκυτταρώνουν μελανίνη ή/και σίδηρο (αναδεικνύονται με ειδικές ιστοχημικές χρώσεις).

Λεμφαδενοπάθεια σαρκοείδωσης
Η σαρκοείδωση είναι συστηματική νόσος αγνώστου αιτιολογίας που προσβάλλει πολλαπλά όργανα. Λεμφαδενοπάθεια παρατηρείται συχνά (αφορά κυρίως τους πνευμονικούς πυλαίους λεμφαδένες, αμφοτερόπλευρα), η οποία συνήθως υποχωρεί χωρίς θεραπεία. Χαρακτηριστικό ιστολογικό εύρημα αποτελούν τα πολλαπλά, πυκνά διατεταγμένα, καλά σχηματισμένα κοκκιώματα επιθηλιοειδών ισιοκυττάρων χωρίς συνοδό νέκρωση, με παρουσία διάσπαρτων πολυπύρηνων γιγαντοκυττάρων.  Εστιακά, μικρές εστίες ινιδοειδούς νέκρωσης μπορεί να παρατηρηθούν, όπως επίσης και διάφορα έγκλειστα (αστεροειδή σωμάτια και σωμάτια Schaumann ή Hamazaki-Weisenberg). Τα κοκκιώματα μπορεί να υποστραφούν αυτόματα ή μετά από θεραπεία με στεροειδή με επακόλουθη ίνωση του λεμφαδένα.

Λεμφαδενοπάθεια Kikuchi-Fujimoto (ιστιοκυτταρική νεκρωτική λεμφαδενίτιδα)
Υποξεία, νεκρωτική, περιοχική λεμφαδενοπάθεια αγνώστου αιτιολογίας που συνοδεύεται από χαμηλό πυρετό και παρατηρείται συχνότερα σε νέα άτομα, Ασιατικής κυρίως καταγωγής. Ιστολογικά, οι λεμφαδένες παρουσιάζουν  υπερπλασία της θυμοεξαρτώμενης περιοχής του φλοιού και ποικίλου μεγέθους νεκρωτικές περιοχές που περιέχουν ηωσινοφιλικά και αποπτωτικά αποτρίμματα περιβάλλονται δε από πολυάριθμα ιστιοκύτταρα (τα οποία συνεκφράζουν CD68 και μυελοϋπεροξειδάση), λεμφοκύτταρα και πλασματοκυτταροειδή μονοκύτταρα. Επιθηλιοειδή ιστιοκύτταρα, πλασματοκύτταρα, ηωσινόφιλα και ουδετερόφιλα λευκοκύτταρα απουσιάζουν. Η νόσος είναι στην πλειονότητα αυτοϊώμενη. Ειδική θεραπεία δεν απαιτείται.

Επιλεγμένη βιβλιογραφία
1. Ioachim’s Lymph Node Pathology, 4th edition, eds H.L. Ioachim & L.J. Medeiros, Lippincott Williams & Williams, 2009.
2. Hematopathology, E.D. Hsi. A volume in the series Foundations in Diagnostic Pathology, ed. J. R. Goldblum.Churchill Livingstone Elsevier, 2007.
3. Atlas of Lymphoid Hyperplasia and Lymphomas, J. A Ferry & N.L. Harris, WB Saunders, 1997.

Σεπτέμβριος 2009