Νεότερα αντιπηκτικά

Τα κλασικά από το στόμα αντιπηκτικά, οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, που χρησιμοποιούμε πάνω από μισό αιώνα, έχουν σημαντικά μειονεκτήματα. Έχουν βραδεία έναρξη και παρατεταμένη δράση, στενό θεραπευτικό εύρος1 , μη προβλέψιμη και ασταθή σχέση δόσης- αποτελεσματικότητας και απαιτούν συχνή παρακολούθηση του INR και προσαρμογή της δόσης.

Γράφει ο
Νίκος Β. Καρατζάς
Καρδιολόγος

Για τους λόγους αυτούς η θεραπεία δεν είναι πάντα επιτυχής και ακίνδυνη². Λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς που έχουν ένδειξη αντιπηκτικής αγωγής βρίσκονται σε θεραπεία, ενώ από αυτούς που παίρνουν αντιπηκτική θεραπεία, μόνο περίπου το 40% του χρόνου βρίσκονται μέσα στα θεραπευτικά όρια⁴. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για την Ελλάδα, όπως αποδείχθηκε στη διάρκεια κλινικών μελετών. Η πρόσφατη μελέτη Active σε διάφορα Ελληνικά κέντρα, έδειξε ότι η μέση διάρκεια σε θεραπευτικά όρια (INR 2-3) κυμάνθηκε από 15% έως 75%, με μέσο όρο περίπου στα 45%.

Αλλά και τα ενέσιμα αντιπηκτικά, οι ηπαρίνες, έχουν μειονεκτήματα. Η κλασική ηπαρίνη παρουσιάζει ισχυρή πρωτεϊνική σύνδεση στο πλάσμα και στα ενδοθηλιακά κύτταρα που οδηγεί σε περίπλοκη φαρμακοκινητική. Έτσι, το αντιπηκτικό αποτέλεσμα δεν έχει σταθερή σχέση με τη δόση και απαιτούνται συχνοί προσδιορισμοί ΑΡΤΤ. Επίσης, αναστέλλει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, ενώ σε ευαίσθητα άτομα μπορεί να προκαλέσει το σύνδρομο της θρομβοπενίας (ΗΙΤ). Για τους λόγους αυτούς η εισαγωγή των κλασματοποιημένων ηπαρινών μικρού μοριακού βάρους (ΗΜΜΒ) που δεν έχουν πολλά από αυτά τα μειονεκτήματα, έχουν κερδίσει τις περισσότερες ενδείξεις της κλασικής ηπαρίνης. Ωστόσο, και οι ΗΜΜΒ έχουν έμμεση αντιθρομβινική δράση, μέσω της ενεργοποίησης της αντιθρομβίνης ΙΙΙ και επομένως είναι δραστικές μόνο στην ελεύθερη στο πλάσμα θρομβίνη, ενώ είναι αδρανείς στην ήδη προσκολλημένη στο ινώδες θρομβίνη. Οι ΗΜΜΒ συνεχίζουν να έχουν μικρή ανασταλτική δράση στα αιμοπετάλια και στην αγγειακή διαπερατότητα.

Τα μειονεκτήματα των κλασικών αντιπηκτικών, καθώς και η ανακάλυψη των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στο φαινόμενο της θρόμβωσης, έχουν οδηγήσει στην παραγωγή και μελέτη πολλών νέων αντιπηκτικών φαρμάκων που προβλέπεται ότι σύντομα θα αντικαταστήσουν τα κλασικά⁵.

Τα νεότερα αντιπηκτικά κατευθύνονται στις ενεργείς μοριακές θέσεις του παράγοντα Xa και της θρομβίνης, των ενζύμων που ελέγχουν την παραγωγή της θρομβίνης και τη δημιουργία του ινώδους (εικόνα 1).

Ένα μόριο ενεργοποιημένου παράγοντα Xa παράγει 1000 μόρια θρομβίνης, η οποία πολυμερίζει το διαλυτό ινωδογόνο σε αδιάλυτο ινώδες που παράγει το θρόμβο. Η θρομβίνη παραμένει δεσμευμένη στο ινώδες από όπου συνεχίζει να δρα, καταλύοντας παραπέρα τη δημιουργία ινώδους, την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων αλλά και την παραπέρα ενίσχυση της παραγωγής του εαυτού της⁶. Στο μόριο της θρομβίνης έχουν αναγνωριστεί ενεργείς θέσεις (exosites), η καταλυτική θέση, η θέση αναγνώρισης υποστρώματος και η θέση σύνδεσης με το ινώδες (εικόνα 2). Η σύνδεση της θρομβίνης με το ινώδες καλύπτει τη θέση προσήλωσης του συμπλέγματος ηπαρίνης – αντιθρομβίνης ΙΙΙ, και έτσι η ηπαρίνη δεν μπορεί να δράσει στη δεσμευμένη στο θρόμβο θρομβίνη.

Άμεσα αντιθρομβινικά

Οι άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης (ΑΑΘ) δεσμεύουν είτε μόνο τη καταλυτική θέση του μορίου της θρομβίνης και είναι μονοσθενείς (argatroban, melagatran, ximelagatran, dubigatran, efegatran), είτε την καταλυτική και τη θέση αναγνώρισης υποστρώματος και είναι οι δισθενείς hirudin, bivalirudin, lepirudin, και desirudin.

Η πρότυπη ΑΑΘ ουσία είναι το φυσικό προϊόν που βρίσκεται στο σάλιο της βδέλλας, η ιρουδίνη, ένα πολυπεπτίδιο αποτελούμενο από 65 αμινοξέα. Έχει παραχθεί βιοτεχνολογικά ως επανασυνδεδεμένο προϊόν. Είναι το πλέον ισχυρό και ειδικό αντιθρομβινικό που δημιουργεί σταθερό και μη αναστρέψιμο σύμπλεγμα με τη θρομβίνη.

Τα παρασκευάσματα lepirudin (Refludan, Bayer) και desirudin (Revasc, Novartis) έχουν ένδειξη στο σύνδρομο ΗΙΤ και την πρόληψη της θρομβοφλεβίτιδας μετά από αρθροπλαστικές επεμβάσεις⁷.

Η bivalirudin (Angiox, Medicines Company UK – Ferrer – Gallenica ΑΕ)έχει το πλεονέκτημα ότι είναι ασφαλέστερο φάρμακο για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και η αναστολή της θρομβίνης είναι αναστρέψιμη, ενώ ο χρόνος ημιζωής είναι περίπου 30 λεπτά. Έχει εγκριθεί για ασθενείς με ασταθή στηθάγχη που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική^8;10.

To argatroban (Glaxo Smith Kline) είναι συνθετικό μικρό μόριο που χορηγείται ενδοφλέβια. Έχει πάρει ένδειξη για αντιμετώπιση του ΗΙΤ και για ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική με ιστορικό ΗΙΤ⁹. Η αποτελεσματικότητα προσδιορίζεται με βάσει το ΑΡΤΤ. Η δράση αρχίζει αμέσως με την ενδοφλέβια έγχυση και ικανοποιητικό ΑΡΤΤ επιτυγχάνεται στους περισσότερους ασθενείς στις 3 ώρες. Έχει βραχεία ημιζωή, 40-50 λεπτά. Διασπάται στο ήπαρ και χορηγείται, χωρίς μείωση της δόσης, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Το ximelagatran (Exanta – Astra Zeneca) είναι από το στόμα αντιθρομβινικό άμεσης δράσης που απορροφάται γρήγορα και μετατρέπεται στη δραστική ουσία melagatran, με την οποία μπορεί να αρχίσει η θεραπεία ενδοφλεβίως. Συνδέεται αναστρέψιμα με την καταλυτική θέση της διαλυτής και της δεσμευμένης στο θρόμβο θρομβίνης. Έχει δοκιμαστεί στην πρόληψη θρομβοφλεβίτιδας και στη μαρμαρυγή των κόλπων¹⁰ και είχε εγκριθεί σε πολλές Ευρωπαϊκές χώρες και της Λατινικής Αμερικής, αλλά όχι στις ΗΠΑ. Όταν ένας ασθενής απεβίωσε από ηπατική ανεπάρκεια στη διάρκεια μακροχρόνιας παρακολούθησης, η εταιρεία το 2006 απέσυρε το φάρμακο από την αγορά.

Το dabigatran (Pradaxa – Boehringer Ingelheim) χορηγείται από το στόμα σε μία δόση των 220 mg για 28 έως 35 ημέρες για την προφύλαξη φλεβοθρόμβωσης μετά αρθροπλαστική. Η πρώτη δόση των 110 mg χορηγείται 1-4 ώρες μετά την εγχείρηση. Μικρότερη δόση χορηγείται σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια ή βάρος κάτω των 50 kg¹¹. Έγκριση της Ευρωπαϊκής Ένωσης χορηγήθηκε το Μάρτιο του 2008. Καθώς δεν απαιτείται παρακολούθηση του ΙΝR, ούτε προσαρμογή της δόσης, οι Βρετανοί το έχουν αποδεχθεί με ενθουσιασμό. Το φάρμακο ελέγχεται στην πρόληψη εμβολών και για τον κίνδυνο αιμορραγίας στη μαρμαρυγή των κόλπων, έναντι της Warfarin, με τη μελέτη RE-DEEM στα πλαίσια του προγράμματος RE-VOLUTION. Προς το παρών φέρεται ως ο ισχυρότερος υποψήφιος αντικαταστάτης των κουμαρινικών.

Αναστολείς του παράγοντα Χα

Ο παράγοντας Χα είναι ένας σημαντικός στόχος για το σχεδιασμό αντιπηκτικών φαρμάκων, γιατί καθορίζει την παραγωγή θρομβίνης, καθώς είναι κοινός κρίκος της ενδογενούς και της εξωγενούς οδού του καταρράκτη της πήξης¹² (εικόνα1). Επίσης, τα φάρμακα αυτά αναστέλλουν και το σύμπλεγμα προθρομβινάσης της επιφάνειας των αιμοπεταλίων και έτσι πιθανώς είναι πιο δραστικά από τους ΑΑΘ. Μπορεί ακόμα να είναι ασφαλέστερα, καθώς ενώ εμποδίζουν τη νέα παραγωγή θρομβίνης, δεν επηρεάζουν τη θρομβίνη που ήδη υπάρχει.

Έχουν παραχθεί ενέσιμα και από του στόματος τέτοια φάρμακα. Τα ενέσιμα, οι πεντασακχαρίτες, δρουν έμμεσα, ενώ τα από του στόματος είναι μικρά μόρια και δεσμεύουν απευθείας την ενεργό θέση του Χα.

Η Fontaparinux (Arixtra, Glaxo Smith Kline) είναι συνθετικό μόριο που αποτελείται από πέντε σάκχαρα ( πεντασακχαρίτης). Δρα έμμεσα με την ενεργοποίηση της αντιθρομβίνης, η οποία δεσμεύει τον παράγοντα Χα και έτσι εμποδίζεται η παραγωγή της θρομβίνης.

Το πλεονέκτημα του Fontaparinux είναι ότι χορηγείται σε μια υποδόρια ένεση το 24ωρο, χωρίς να απαιτείται παρακολούθηση του αποτελέσματος και μόνο σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία χορηγείται μικρότερη δόση. Σε 2 ώρες η συγκέντρωση στο πλάσμα έχει κορυφωθεί, έναντι 3-5 ώρες της HMMB και η ημιζωή είναι 17 ώρες.

Μια μεγάλη σειρά από συγκριτικές μελέτες έναντι HMMB (enoxaparin και deltaparin ) σε ασθενείς μετά από βαριές ορθοπαιδικές αλλά και κοιλιακές επεμβάσεις και σε βαριά παθολογικούς ασθενείς, έδειξαν πλεονέκτημα στην πρόληψη θρομβοφλεβίτιδος και πνευμονικής εμβολής^13-15 .

Σημαντικό ενδιαφέρον προκάλεσε η μελέτη OASIS-5 σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του ST. Tυχαιοποιήθηκαν 20.078 ασθενείς σε fontaparinux 2,5 mg άπαξ της ημέρας ή σε συνήθη δόση enoxaparin για 5 ημέρες. Το πρωταρχικό κριτήριο του συνδυασμού θανάτων, εμφράγματος μυοκαρδίου και επιμένουσας στηθάγχης στις 9 ημέρες, δεν έδειξε διαφορά. Ωστόσο, η συχνότητα μαζικής αιμορραγίας ήταν κατά 48% μειωμένη στην ομάδα fontaparinux και στις 30 ημέρες υπάρχουν στην ομάδα αυτή 17% λιγότεροι θάνατοι. Εκτός από το σημαντικό πλεονέκτημα του fontaparinux, η μελέτη αυτή επιβεβαίωσε το σημαντικό ρόλο των επεισοδίων σοβαρής αιμορραγίας στην επιβίωση των ασθενών¹⁶.

Μετά τη μελέτη αυτή οι τελευταίες κατευθυντήριες συστάσεις (2007) για τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του ST, περιλαμβάνουν το fontaparinux στη συνιστώσα θεραπεία^19,20. Ανάλογη και ταυτόχρονη μελέτη OASIS-6, αφορούσε ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση ST, ανεξάρτητα από τη θεραπεία στην οποία υποβάλλονται θρομβόλυση, αγγειοπλαστική ή καθόλου μέτρα επαναιμάτωσης. Tυχαιοποιήθηκαν 12.092 ασθενείς. Το συνδυασμένο κριτήριο θανάτων και υποτροπής εμφράγματος στις 30 ημέρες μειώθηκε κατά 14 % στην ομάδα fontaparinux (p= 0,008). Η διαφορά φάνηκε από την 9^η ημέρα και διατηρήθηκε στους 6 μήνες . Υπήρξε επίσης 13% διαφορά θανάτων στις 9 και 30 ημέρες¹⁹.

Με τις παραπάνω μελέτες η fontaparinux φαίνεται να παίρνει την πρώτη θέση στα ενέσημα αντιπηκτικά φάρμακα.

Οι ίδιες εταιρείες που ανέπτυξαν το fontaparinux (Organon, Sanofi- Aventis) ανέπτυξαν και τον πεντασακχαρίτη idraparinux που διαφέρει μόνο ως προς τη διάρκεια δράσης. Έχει χρόνο ημιζωής 80 ώρες και επομένως χορηγείται άπαξ της εβδομάδας και οι δόσεις που δοκιμάστηκαν ήταν 2-5 mg. Η πρώτη μελέτη μετά βαριές αρθροπλαστικές επεμβάσεις έδειξε ισοδυναμία της θεραπείας αυτής έναντι στη συνήθη θεραπεία με HMMB ακολουθoύμενη από αντιπηκτικό^20,21. Ωστόσο, μια δεύτερη μελέτη για πρόληψη εμβολών στη μαρμαρυγή των κόλπων, διεκόπη μετά τυχαιοποίηση 4.576 ασθενών, διότι η ομάδα idraparinux έδειξε σημαντικά μεγαλύτερο αριθμό αιμοραγιών. Κρίνεται ότι η εξατομίκευση της δόσης ανάλογα με το σημαντικό βάρος και τη νεφρική λειτουργία ίσως ξεπεράσει αυτό το πρόβλημα.

Οι από του στόματος αντι Χα παράγοντες είναι μικρά μόρια που αδρανοποιούν εκλεκτικά και αναστρέψιμα τον Χα . Υπάρχουν πολλοί εκπρόσωποι, αλλά σε εκτεταμένη κλινική μελέτη έχει υποβληθεί το rivaroxaban (Johnson & Johnson,Bayer ) και το apixaban (Bristol Smith Kline,Pfizer ). Και τα δύο φάρμακα έχουν ταχεία απορρόφηση, υψηλή βιοδιαθεσιμότητα και σταθερό αποτέλεσμα. To rivaroxaban με το όνομα Xarelto (Bayer) το Σεπτέμβριο του 2008 πήρε Ευρωπαϊκή έγκριση για την πρόληψη της θρομβοφλεβίτιδας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αρθροπλαστική, ενώ τρέχει η μελέτη Rocket –AF στην κολπική μαρμαρυγή. Αντίστοιχα, το apixaban βρίσκεται σε φάση III μελετών για την πρόληψη θρομβοφλεβίτιδας( μελέτες Ampify και Amplify-Ext ) και μαρμαρυγής κόλπων με τη μελέτες Aristotle και την Averroes^19-20 .

Φαίνεται πως πλησιάζει η ώρα για την οριστική αντικατάσταση των κουμαρινικών αντιπηκτικών και των ηπαρινών με φάρμακα ασφαλέστερα και πιο εύκολα στη χρήση. Δεν είναι ακόμα ξεκάθαρο εάν ο τελικός νικητής θα ανήκει στην κατηγορία που στοχεύει στον παράγοντα Xa ή στη θρομβίνη. Απευθείας συγκριτικές μελέτες φαρμάκων των δύο αυτών κατηγοριών δεν έχουν γίνει, ούτε προγραμματίζονται προς το παρόν. Στα ενέσιμα, η fontaparinux προς το παρόν κερδίζει. Πιστεύω ότι και στα από του στόματος, οι παράγοντες αντιXa παρουσιάζουν προς το παρόν πλεονεκτήματα, αλλά θα απαιτηθεί χρόνος για την τελική κρίση.

Βιβλιογραφία

1. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med 1995; 333:5–10.
2. Gottlieb LK, Salem-Schatz S. Anticoagulation in atrial fibrillation. Does efficacy in clinical trials translate into effectiveness in practice? Arch Intern Med 1994; 154:1945–1953.
3. Sudlow M, Thomson R, Thwaites B etal. Prevalence of atrial fibrillation and eligibility for anticoagulants in the community. Lancet 1998; 352:1167–1171.
4. Executive Steering Committee on Behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation: randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: 1691–8.most 2005; 3: 1843–53.
5. Weitz JI, Bates SM. New anticoagulants. JThromb Haemost 2005; 3: 1843–53.
6. Davie EW. Biochemical and molecular aspects of the coagulation cascade. Thromb Haemost 1995; 75: 1–6.
7. The Direct Thrombin Inhibitor Trialists’ Collaborative Group. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of a meta-analysis based on individual patients’ data. Lancet 2002; 359: 294–302.
8. Bittl JA, et al. Treatment with bivalirudin (Hirulog) as compared with heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina. N Engl J Med 1995; 333: 764-769.
9. Lewis B, et al.; ARG-911 Study Investigators. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 2001; 103: 1838–43.
10. Hrebickova L, et al. Ximelagatran: a new oral anticoagulant. Heart Dis 2003; 5: 397–408.
11.Eriksson BI, for the RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin fo prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007 ; 370:949-56.
12. Ansell J. Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better target? J Thromb Haemost 2007 5(Suppl.1) :60–64.
13. Turpie AGG, for the Steering Committees of the Pentasaccharide Orthopedic Prophylactic Studies. Fondaparinux versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. A meta-analysis of 4 randomized studies. Arch Intern Med 2002, 162:1833–1840.
14. Buller HR, et al.; Matisse Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003; 349: 1695–702.Med 2004; 140: 867–73.
15. Buller HR, et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2004; 140: 867–73.
16. Yusuf S, Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006 354:1464
17. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007, 28:1598–1660.
18. Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2007, 50:e1–e157.
19. Yusuf S, et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006, 295:1519–1530.
20. van Gogh Investigators, et al. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med. 2007; 357: 1094–1104.
21. van Gogh Investigators, et al. Extended prophylaxis of venous thromboembolism with idraparinux. N Engl J Med. 2007; 357: 1105–1112.
22. Gross PL, Weitz Jt. New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 380-6.
23. Haas S. New anticoagulants – towards the development of an “ideal” anticoagulant. Vasa 2009; 38: 13-29.