Νεότερα δεδομένα στη θεραπεία της Καρδιακής Ανεπάρκειας

Το σύνδρομο της καρδιακής ανεπάρκειας αποτελεί αυξανόμενο πρόβλημα υγείας στις αναπτυγμένες χώρες. Στην Ευρωπαϊκή ένωση, με στοιχεία από 51 χώρες και πληθυσμό άνω των 900 εκατομμυρίων, η επίπτωση της ασυμπτωματικής καρδιακής δυσλειτουργίας και της συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας, εκτιμάται στο 4% του γενικού πληθυσμού. Με την αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης, το πρόβλημα διευρύνεται, προσλαμβάνοντας ιδιαίτερα σημαντικές χρηματοοικονομικές επιπτώσεις για τα συστήματα υγείας.

Γράφουν οι
Εμμανουήλ Ν. Καράτζης  
Β’ Καρδιολογική Κλινική    
Πέτρος Γ. Δανιάς    
Τμήμα Μαγνητικής Τομογραφίας Καρδιάς 

Ο πλέον επικρατών ορισμός για το σύνδρομο της καρδιακής ανεπάρκειας συμπεριλαμβάνει συμπτώματα δύσπνοιας στην ηρεμία ή κατά την άσκηση, εύκολη κόπωση, σημεία κατακράτησης υγρών, όπως πνευμονική συμφόρηση ή οιδήματα σφυρών και αντικειμενικά ευρήματα δομικής ή λειτουργικής ανωμαλίας της καρδιάς κατά την ηρεμία. Η διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας στηρίζεται  στο ιστορικό, την κλινική εξέταση, το ηλεκτροκαρδιογράφημα, καθιερωμένες παρακλινικές εξετάσεις (ακτινογραφία θώρακος, triplex καρδιάς, κοιλιογραφία) και πιο σύγχρονες απεικονιστικές μεθόδους (μαγνητική τομογραφία καρδιάς) και εργαστηριακές εξετάσεις (π.χ. νατριουρητικά πεπτίδια).

Η θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας έχει σημειώσει σημαντική πρόοδο τα τελευταία χρόνια, τόσο σε επίπεδο φαρμακευτικών ουσιών, όσο και σε επίπεδο επεμβατικής αντιμετώπισης με την εξέλιξη των μεθόδων και των υλικών επαναιμάτωσης, την εμφύτευση συσκευών βηματοδότησης, που βελτιώνουν την ενδοκοιλιακή και διακοιλιακή σuνέργεια και έχουν την ικανότητα χορήγησης απινίδωσης (shock) σε περίπτωση επικίνδυνης κοιλιακής αρρυθμίας, αλλά και με προηγμένες συσκευές μηχανικής υποβοήθησης της αριστερής κοιλίας.

Το  άρθρο αυτό έχει σκοπό τη συνοπτική παρουσίαση σημαντικών προόδων που έχουν γίνει τα τελευταία χρόνια στη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας, μέσω της παρουσίασης επιλεγμένων κλινικών μελετών που τεκμηριώνουν την ευεργετική δράση φαρμάκων ή συσκευών.

Εδώ και αρκετά χρόνια,  μεγάλος αριθμός τυχαιοποιημένων μελετών έχουν τεκμηριώσει το όφελος επιβίωσης που προσφέρουν οι αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου (ACE-inhibitors) σε ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια, λόγω ελαττωμένου κλάσματος εξώθησης της αριστεράς κοιλίας, όπως επίσης και σε ασυμπτωματική συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας. Πιο πρόσφατα, παρόμοιο όφελος έχει αποδειχθεί και για τους αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑRBs), μια ομάδα φαρμάκων που δίνουν όφελος επιβίωσης και ελάττωσης συμβαμάτων, χωρίς τις ανεπιθύμητες παρενέργειες (κυρίως από το αναπνευστικό) που έχουν οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου.

Ενδεικτικά αναφέρουμε τη μελέτη CHARM-added2 για την καντεσαρτάνη και τη VAL-HeFT3 για τη βαλσαρτάνη, οι οποίες τυχαιοποίησαν 7.600 ασθενείς με ήπια προς σοβαρή  καρδιακή ανεπάρκεια σε εικονικό φάρμακο ή στον αντίστοιχο αναστολέα αγγειοτενσίνης. Ειδικά η CHARM-added trial συμπεριέλαβε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης < 40% που ήδη θεραπεύονταν με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου και έδειξε όφελος επιβίωσης ~4,5%. Τόσο στην CHARM-added όσο και στη VAL-HeFT παρατηρήθηκε ελάττωση του κινδύνου νοσηλείας, λόγω επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας. Το όφελος των αναστολέων αγγειοτενσίνης ήταν επιπλέον της ήδη υπάρχουσας αγωγής (διγοξίνη, διουρητικά, αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου, ή β-αναστολέας).

Η μελέτη VALIANT4 συνέκρινε τον αναστολέα αγγειοτενσίνης βαλσαρτάνη, με τον αναστολέα μετατρεπτικού ενζύμου καπτοπρίλη, σε μετεμφραγματικούς ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα. Μετά από 25 μήνες παρακολούθησης, η ομάδα της βαλσαρτάνης και της καπτοπρίλης δεν διέφεραν σε θνητότητα, σε εμφάνιση νέου εμφράγματος, ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια. Παρόμοια αποτελέσματα έδειξε και η μελέτη OPTIMAAL5 στην οποία σε πληθυσμό εμφραγματικών ασθενών η λοσαρτάνη και η καπτοπρίλη ήταν συγκρίσιμες, όσον αφορά την ολική θνητότητα, τους αιφνιδίους θανάτους, τα επανεμφράγματα και τις νοσηλείες.

Βασιζόμενοι σε στοιχεία από τυχαιοποιημένες μελέτες, η American College of Cardiology και η American Heart Association, συνιστούν τη χορήγηση ενός αναστολέα μετατρεπτικού ενζύμου ή ενός αναστολέα υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, σε όλους τους ασθενείς σε κίνδυνο ή ήδη εμφανισθείσα καρδιακή ανεπάρκεια6.

Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί μεγάλη πρόοδος στην αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας με την εισαγωγή των β-αναστολέων στη θεραπεία. Μελέτες των τελευταίων ετών κυριολεκτικά ανέτρεψαν τα μέχρι τότε δεδομένα και σήμερα οι β-αναστολείς θεωρούνται θεμελιώδους σημασίας σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, ισχαιμικής ή μη αιτιολογίας.

Η μελέτη CAPRICORN7 τεκμηρίωσε την αξία της θεραπείας με β-αναστολείς σε μετεμφραγματικούς ασθενείς με δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας που λάμβαναν την ήδη γνωστή συμβατική αγωγή με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου και ασπιρίνη, στους οποίους σε ποσοστό πάνω από 50% είχε διενεργηθεί θρομβόλυση ή πρωτογενής αγγειοπλαστική. Η μελέτη έδειξε ότι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε καρβεντιλόλη, είχαν όφελος επιβίωσης ~23%. Η καρβεντιλόλη επίσης ελάττωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου (καρδιαγγειακού, αιφνιδίου ή από καρδιακή ανεπάρκεια). Επιπλέον, σε ασθενείς της μελέτης CAPRICORN με ασυμπτωματική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, η καρβεντιλόλη ελάττωσε τον κίνδυνο ολικής θνητότητας κατά 31%8.

Επόμενες μελέτες που ακολούθησαν (CIBIS II, MERIT-HF) έδειξαν ότι σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια που ήδη ελάμβαναν υψηλές δόσεις αναστολέων μετατρεπτικού ενζύμου και διουρητικών, η προσθήκη β-αναστολέων πρόσφερε περαιτέρω όφελος9,10. Στη μελέτη COPERNICUS11 2289 ασθενείς με συμπτώματα στην ηρεμία ή την ελάχιστη κόπωση και χαμηλό κλάσμα εξώθησης (<25%), χωρίς υπερφόρτιση όγκου, τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καρβεντιλόλη ή εικονικό φάρμακο για περίπου 10 μήνες. Η καρβεντιλόλη ελάττωσε το συνδυασμένο κίνδυνο θανάτου και νοσηλείας για καρδιαγγειακά συμβάματα κατά 27% και τα αντίστοιχα ποσοστά για θάνατο ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 31%. Επίσης ελαττώθηκαν και οι ημέρες νοσηλείας, ενώ στους ασθενείς υπό καρβεντιλόλη βελτιώθηκε και η λειτουργική κατάσταση. H μελέτη COPERNICUS έδειξε ότι ακόμη και σε συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια, χωρίς όμως κατακράτηση υγρών, η θεραπεία με β-αναστολείς ωφέλησε τόσο στην ελάττωση των συμπτωμάτων όσο και στην ελάττωση των συμβαμάτων.

Όσον αφορά τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας, η μελέτη EPHESUS12 έδειξε ότι σε 4000 ασθενείς που τυχαιοποίηθηκαν μετά από έμφραγμα και κλάσμα εξώθησης ?40%, ο εκλεκτικός αναστολέας της αλδοστερόνης επλερενόνη, ελάττωσε τα καταληκτικά κλινικά σημεία (ολική θνητότητα κατά 23%, καρδιαγγειακή θνητότητα/νοσηλείες κατά 16%). Η μελέτη αυτή έρχεται να ενισχύσει τα συμπεράσματα της  μελέτης RALES13, η οποία επίσης είχε δείξει ότι ο μη εκλεκτικός ανταγωνιστής της αλδοστερόνης σπιρονολακτόνη, ελάττωσε τον κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια κατά 30%. Επίσης ελάττωσε σημαντικά κατά 35% τον κίνδυνο νοσηλείας λόγω επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας με συνολική βελτίωση συμπτωμάτων. Οι δύο μελέτες  τεκμηριώνουν τη μεγάλη σημασία που έχει η καταστολή των επιβλαβών επιδράσεων της ενεργοποίησης του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης προς την κατεύθυνση της αλδοστερόνης, με όφελος τόσο στην επιβίωση, όσο και στην ποιότητα ζωής (ελάττωση νοσηλειών-συμβαμάτων).

Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά, λόγω του ότι οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες αυτές, ελάμβαναν ήδη επιθετική αγωγή με άλλα φάρμακα, με αποδεδειγμένο όφελος επιβίωσης στην καρδιακή ανεπάρκεια, όπως αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης, αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης,  και β αναστολείς. Μετά από τις μελέτες αυτές  η επλερενόνη συμπεριελήφθηκε στις επίσημες οδηγίες για τη συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια6.

Πέρα όμως από τη φαρμακευτική θεραπεία, τα τελευταία χρόνια εμφανίστηκαν και συσκευές βηματοδότησης, οι οποίες βηματοδοτώντας και τις δύο κοιλίες (αμφικοιλιακή βηματοδότηση), αναστρέφουν τον δυσυγχρονισμό της συστολής των κοιλιών και επιτυγχάνουν  πιο συγχρονισμένη συστολή με αυξημένο όγκο παλμού.

Πιο εξελιγμένοι αμφικοιλιακοί βηματοδότες έχουν επίσης τη δυνατότητα απινίδωσης σε περιπτώσεις επικίνδυνης κοιλιακής αρρυθμίας. Στη μελέτη COMPANION14, περίπου 1500 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ισχαιμικής ή μη αιτιολογίας, με ελαττωμένη λειτουργική ικανότητα (κλάσμα εξώθησης 130 ms, τυχαιοποιήθηκαν έτσι ώστε να λάβουν τη βέλτιση φαρμακευτική αγωγή μόνο (διουρητικά, φάρμακα καταστολής του άξονα ρενίνης αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης, β αναστολείς και σπιρονολακτόνη), ή σε συνδυασμό με θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού με αμφικοιλιακό βηματοδότη (CRT), ή αμφικοιλιακό βηματοδότη-απινιδωτή (CRT-D). Συγκρινόμενη με τη φαρμακευτική αγωγή, η θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού (CRT) ελάττωσε σημαντικά τον συνδυασμένο κίνδυνο νοσηλείας ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά 34%, κάτι το οποίο πέτυχε και η ομάδα με CRT-D σε ποσοστό περίπου 40%. Όμως μόνο η ομάδα που είχε και καρδιακό απινιδωτή CRT-D ελάττωσε τον κίνδυνο θανάτου στατιστικά σημαντικά.  

Bιβλιογραφία

1. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29:2388-2442.
2. McMurray JJ, et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003 ;362(9386):767-71
3. Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345:1667–1675.
4. Pfeffer MA, et al, for the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349:1893–1906.
5. Dickstein K, Kjekshus J, and the OPTIMAAL Steering Committee, for the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002; 360:752–760.
6. Hunt SA, for the American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2005; 46:e1– e82.
7. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet 2001; 357:1385–1390.
8. Philippides GJ. Managing the post-myocardial infarction patient with asymptomatic left ventricular dysfunction. Cardiology 2006;105: 95–107.
9. The CIBIS-II Investigators. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353:9 –13.
10. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353:2001–2007.
11. Packer M, et al. Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation 2002;106: 2194-9.
12. Pitt B,  et al, for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348:1309-1321.
13. Pitt B, et al, for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341:709 –717.
14. Bristow MR, et al. Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Investigators. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004;350: 2140-50.

Σεπτέμβριος 2009