Eμβόλιο έναντι του ιού του ανθρώπινου θηλώματος (HPV)

Η πρωκτογεννητική λοίμωξη από τον ιό του ανθρώπινου θηλώματος (human papilloma virus, HPV) και ο σχετιζόμενος με αυτόν καρκίνος τραχήλου μήτρας αποτελούν μείζον θέμα δημόσιας υγείας παγκοσμίως.

Γράφει η
Χαρίκλεια Ατσάλη 
Παθολόγος, ΥΓΕΙΑ

Στο 99% των γυναικών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ανευρίσκονται οι ογκογόνοι τύποι του ιού HPV. Κάθε χρόνο, περισσότερες από 490.000 γυναίκες εμφανίζουν καρκίνου τραχήλου μήτρας και περίπου 290.000 καταλήγουν από αυτόν.¹

Στις αναπτυγμένες χώρες, η πρωκτογεννητική λοίμωξη από HPV είναι η σεξουαλικά μεταδιδόμενη νόσος με τη μεγαλύτερη συχνότητα. Ο επιπολασμός μεταξύ γυναικών της εφηβικής ηλικίας είναι περίπου 30% στις αναπτυγμένες χώρες. Η μόλυνση από τον HPV επέρχεται νωρίς μετά την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας. (ύο χρόνια μετά την πρώτη σεξουαλική επαφή, >50% των νέων γυναικών έχουν αποκτήσει λοίμωξη του τραχήλου από HPV. Προδιαθεσικοί παράγοντες για την απόκτηση λοίμωξης από HPV σχετίζονται με τη σεξουαλική συμπεριφορά, περιλαμβανομένου του αριθμού σεξουαλικών συντρόφων και το ιστορικό της σεξουαλικής ζωής του συντρόφου. Με το τεστ Παπανικολάου ανακαλύπτονται εκατομμύρια γυναικών με δυσπλαστικές βλάβες, οι οποίες μπορούν να εξελιχθούν σε καρκίνο και διακρίνονται στις κατηγορίες CIN (cervical intraepithelial neoplasia) βαθμών Ι, ΙΙ, ΙΙΙ.3,6

Η λοίμωξη από HPV ενοχοποιείται επίσης για το 83-95% των περιπτώσεων καρκίνου του πρωκτού, 20-50% των περιπτώσεων καρκίνου του αιδοίου, 60-65% των περιπτώσεων του καρκίνου του κόλπου, και 30-42% των περιπτώσεων καρκίνου του πέους. Όπως και στον καρκίνο του τραχήλου, των καρκίνων αυτών προηγείται δυσπλασία, όπως η αιδοιική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία και η κολπική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία.

Η λοίμωξη από HPV μπορεί να προκαλέσει επίσης γενετήσια κονδυλώματα Η πιθανότητα να αποκτήσει κάποιος γενετήσια κονδυλώματα στη διάρκεια της ζωής του είναι >10%. Άνδρες και γυναίκες που αναπτύσσουν γενετήσια κονδυλώματα έχουν μεγάλη συχνότητα κατάθλιψης, σεξουαλικής δυσλειτουργίας, και διαταραχές στις μακροπρόθεσμες σχέσεις τους. Η θεραπευτική αγωγή με κατάλυση είναι επιτυχής στην εκκαθάριση της λοίμωξης στο 70% των περιπτώσεων, αλλά οι υποτροπές είναι συχνές.

Ιολογία

Ο ιός HPV ανήκει στην οικογένεια των DNA ιών των θηλωμάτων (Papillomaviridae family) και είναι καψιδιακός ιός με κυκλικό DNA διπλής έλικας. Περισσότεροι από 100 τύποι HPV έχουν ταυτοποιηθεί με βάση τη γενετική αλληλουχία της εξωτερικής καψιδικής πρωτεΐνης L1. Οι τύποι αυτοί διακρίνονται με βάση τη σχέση τους με τον καρκίνο τραχήλου μήτρας. Οι τύποι χαμηλού κινδύνου προκαλούν πρωκτογεννητικά κονδυλώματα και επιθηλιακή δυσπλασία τραχήλου μικρού βαθμού. Οι υψηλού κινδύνου προκαλούν πρωκτογεννητικό καρκίνο και μετρίου έως υψηλού βαθμού δυσπλασία τραχήλου

Ως υψηλού κινδύνου έχουν ταυτοποιηθεί 18 τύποι, 12 ως χαμηλού κινδύνου και 3 ως ενδιάμεσου κινδύνου. Οι τύποι 16 και 18 (υψηλού κινδύνου ) ενοχοποιούνται για το 70% των περιπτώσεων καρκίνου τραχήλου μήτρας, το 50-60% των βλαβών CIN2 και CIN3, και 25% των βλαβών CIN1. Από τους υπόλοιπους υψηλού κινδύνου τύπους του HPV, κανένας δεν ενοχοποιείται για περισσότερο από 5% των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας. Οι τύποι 6 και 11 (χαμηλού κινδύνου) προκαλούν 90% των γεννητικών κονδυλωμάτων και 5% των βλαβών CIN1.

Η λοίμωξη από HPV γίνεται στη βασική στιβάδα του επιθηλίου. Στην περίπτωση της νεοπλαστικής εξέλιξης, το DNA του HPV μπορεί να ενσωματωθεί στο γένωμα του ξενιστή. Η διαδικασία της νεοπλαστικής εξαλλαγής και οι παράγοντες που την προκαλούν δεν έχουν πλήρως αποσαφηνισθεί.

Αντίθετα με άλλα παθογόνα, ο HPV δε μπορεί να καλλιεργηθεί. Η λοίμωξη διαπιστώνεται με την ανίχνευση του DNA του ιού σε κλινικά δείγματα. Στην πράξη για τη διάγνωση χρησιμοποιειται η κυτταρολογική δοκιμασία Παπανικολάου (Pap test) σε συνδυασμό πλέον με τη μέτρηση του HPV DNA (HPV DNA test), κυρίως σε περιπτώσεις που το Παπ δεν είναι διαγνωστικό (παρουσία άτυπων επιθηλιακών κυττάρων ακαθόριστης σημασίας ) . Η επιμένουσα λοίμωξη από τύπους υψηλού κινδύνου είναι ο σπουδαιότερος προδιαθεσικός παράγοντας για πρόδρομες καρκινικές βλάβες του τραχήλου της μήτρας.

Τα εμβόλια

Δύο εμβόλια για προφύλαξη έναντι της HPV λοίμωξης έχουν συμπληρώσει όλες τις φάσεις των κλινικών μελετών και έχουν εγκριθεί για χορήγηση. Τα εμβόλια έχουν παραχθεί με τη χρήση τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA, κατά την οποία καψιδικές πρωτεΐνες (L1) για κάθε τύπο του HPV έχουν παραχθεί σε κυτταροκαλλιέργειες. Ένα μοναδικό χαρακτηριστικό των L1 καψιδικών πρωτεϊνών είναι η ικανότητά τους να αυτο-συναρμολογούνται σε σωματίδια που μοιάζουν με τον ιό. Οι πρωτεΐνες αυτές μιμούνται τον ιό, αλλά δεν περιέχουν ιικό DNA.

Το ένα εμβόλιο παράγεται από τη Merck και είναι τετραδύναμο με VLPs των τύπων 6, 11, 16, και 18. Το άλλο εμβόλιο παράγεται από τη GlaxoSmithKlein και είναι διδύναμο με VLPs των τύπων HPV-16 και HPV-18. Και τα δύο εμβόλια χορηγούνται σε σχήμα 3 δόσεων και έχουν εγκριθεί για χορήγηση σε γυναίκες 9-26 ετών². Τα εμβολιασμένα άτομα αναπτύσσουν υψηλούς τίτλους αντισωμάτων στους αντίστοιχους τύπους του HPV. Οι τίτλοι αντισωμάτων αυτοί είναι αρκετά υψηλότεροι από τους τίτλους που σχετίζονται με τη φυσική λοίμωξη. Για τις γυναίκες που δεν είχαν μολυνθεί, το τετραδύναμο εμβόλιο της Merck έχει σχεδόν 100% αποτελεσματικότητα στην πρόληψη βλαβών των έξω γεννητικών οργάνων που σχετίζονται με τους τύπους του 6,11,16,18. Δημοσιευμένα αποτελέσματα από κλινικές μελέτες του διδύναμου εμβολίου έδειξαν παρόμοια μεγάλη αποτελεσματικότητα. Το διάστημα παρακολούθησης στις κλινικές μελέτες και των 2 εμβολίων ήταν μικρό για να αποδειχθεί η μη ανάπτυξη καρκίνου μακροπρόθεσμα, αλλά η πρόληψη προκαρκινικών βλαβών σημαίνει με μεγάλη πιθανότητα και πρόληψη αυτών των καρκίνων. Κανένα από τα εμβόλια όμως δεν είχε αποτελεσματικότητα έναντι προϋπάρχουσας νόσου ή λοίμωξης από HPV και δεν προλαμβάνει την ανάπτυξη καρκίνου σε γυναίκες που ήδη έχουν προκαρκινικές βλάβες.

Και τα δυο εμβόλια σχετίστηκαν με ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι περισσότερες των οποίων είχαν σχέση με τοπικές αντιδράσεις. Αναμένεται να εκτιμηθεί η ασφάλειά τους σε γυναίκες που εμβολιάσθηκαν, ενώ δεν γνώριζαν ότι ήταν έγκυοι⁵. Οι ειδικές επιτροπές στους εμβολιασμούς έχουν συστήσει τον εμβολιασμό κοριτσιών και γυναικών ηλικίας 9-26 ετών. Ιδανικά, το εμβόλιο πρέπει να χορηγείται σε νέες εφήβους, μια ομάδα που δεν έχει ακόμα αρχίσει τη σεξουαλική της δραστηριότητα. Η εξεταση επιχρίσματος τραχήλου με τη δοκιμασία Παπ, 3 χρόνια μετά την έναρξη σεξ δραστηριότητας δεν αναιρείται⁴.

Ερωτήματα και σχόλια

Η αντιγονικότητα και η ασφάλεια των εμβολίων είναι παρόμοιες σε νέες γυναίκες και νέους άνδρες. Η αποτελεσματικότητά τους όμως στους άνδρες δεν είναι τεκμηριωμένη. Όλοι οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες έχουν κίνδυνο να αποκτήσουν γεννητικά κονδυλώματα. Οι άνδρες οι οποίοι έχουν σεξουαλικές επαφές με άνδρες έχουν κίνδυνο να αναπτύξουν επιπλέον καρκίνο του πρωκτού. Επίσης, οι άνδρες μεταδίδουν τη λοίμωξη HPV στις γυναίκες. Επειδή τα εμβόλια είναι πολύ αποτελεσματικά στο να προλαμβάνουν βλάβες σχετιζόμενες με τον HPV που αναπτύσσονται στο πλακώδες επιθήλιο των έξω γεννητικών οργάνων των γυναικών, είναι πολύ πιθανό ότι θα είναι αποτελεσματικά και στους άνδρες.

Αν και οι τύποι 16 και 18 του HPV προκαλούν το 70% των περιπτώσεων του καρκίνου του τραχήλου, άλλοι τύποι του HPV (όπως οι 31 και 45) προκαλούν την πλειονότητα των υπόλοιπων καρκίνων που σχετίζονται με τον HPV. Ως συνέπεια διασταυρούμενης αντίδρασης, τα εμβόλια που στοχεύουν τους τύπους 16 και 18 ενδεχομένως ελαττώνουν τη συχνότητα της λοίμωξης από του ιούς αυτούς. Το ερώτημα αυτό αναμένει απάντηση από τρέχουσες κλινικές μελέτες. Ο περιοδικός έλεγχος για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας πρέπει να συνεχίσει απαραίτητα στα άτομα που έχουν εμβολιασθεί, επειδή άλλοι τύποι του HPV (πέραν αυτών που καλύπτονται από τα εμβόλια) οδηγούν σε πρόδρομες καρκινικές βλάβες και καρκίνο.

Υπάρχουν αναπάντητες ερωτήσεις ως προς τη χρονική διάρκεια της προστασίας που παρέχει το εμβόλιο. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου παραμένει μεγάλη επί τουλάχιστον 5 έτη⁵.

Βιβλιογραφία

1. Baden LR, et al. Human papillomavirus vaccine –opportunity and challenge. N Engl J Med 2007; 356:1990-1991.

2. Barr E, Tamms G. Quadrivalent human papillomavirus vaccine. Clin Infect Dis 2007; 45:609-617.

3. Dunne EF, Markowitz LE. Genital human papillomavirus infection. Clin Infect Dis 2006; 43:624-629.

4. Gostin LO, DeAngelis CD. Mandatory HPV vaccination – public health vs private wealth. JAMA 2007; 297:1921-1923.

5. Sawaya GF, Smith-McCune K. HPV vaccination – more answers, more questions. N Engl J Med 2007; 356:1991-1993.

6. Winer RL, et al. Risk of female human papillomavirus acquisition associated with first male sex partner. J Infect Dis 2008;197:279-282.

Ιούλιος 2009