Η ιστορία της απόδειξης της σχέσης του καρκίνου του πνεύμονα με το κάπνισμα

Το κάπνισμα θανατώνει περίπου δύο εκατομμύρια άτομα το χρόνο στον αναπτυγμένο κόσμο, ενώ στον αναπτυσσόμενο κόσμο είναι αιτία εκκολαπτόμενης πανδημίας, που σύμφωνα με τον Π.Ο.Υ., μετά 25 χρόνια θα προκαλεί 10 εκατομ. θανάτους το χρόνο.

Γράφει ο
Νίκος Β. Καρατζάς
Καρδιολόγος, ΥΓΕΙΑ

ΟΙ ΠΡΩΤΕΡΓΑΤΕΣ

Το 90% των θανάτων από καρκίνο του πνεύμονα οφείλεται στο κάπνισμα.1 Το κάπνισμα είναι ένας από τους ισχυρότερους και συχνότερους παράγοντες που ενέχονται στην ανάπτυξη του εμφράγματος του μυοκαρδίου, το οποίο είναι η πρώτη αιτία θανάτου στο δυτικό κόσμο και αυξανόμενης συχνότητας αιτία θανάτου στον αναπτυσσόμενο κόσμο.
Πριν διαδοθεί το κάπνισμα, ο καρκίνος του πνεύμονα ήταν σπάνιος. Μέχρι και το 19ο αιώνα κάπνιζαν μόνο οι αριστοκράτες και μόνο πούρα. Μαζική παραγωγή τσιγάρων άρχισε το 1880. Στον Πρώτο Παγκόσμιο Πόλεμο οι βιομηχανίες τσιγάρων μοίραζαν δωρεάν τσιγάρα στους στρατιώτες.

Καθώς ο καρκίνος του πνεύμονα παρουσιάζεται μετά από περίπου είκοσι χρόνια καπνίσματος, πήρε επιδημικές διαστάσεις μετά το 1930. Μέχρι το 1900 στην ιατρική βιβλιογραφία υπήρχαν μόνο 100 αναφορές για τον καρκίνο του πνεύμονα.2 Το 1912 ο Adler βρήκε στη βιβλιογραφία μόνο 374 περιπτώσεις,3 και ο γερμανός ανατόμος της Δρέσδης, Grosse, ανασκόπησε τα αρχεία νεκροτομών από το 1852 ως το 1952. Υπήρξε αύξηση του καρκίνου του πνεύμονα από 0.3% σε 5.6%.2 Στην Αγγλία, μεταξύ 1920 και 1950, η θνησιμότητα από καρκίνο του πνεύμονα είχε ανεβεί 20 φορές.

Ενδείξεις για τη σχέση του καπνίσματος με τον καρκίνο του πνεύμονα άρχισαν να αθροίζονται από τη δεκαετία του 1930. Ο γερμανός ιατρός Fritz Lickint το 1929 συνέδεσε τον καρκίνο του πνεύμονα με το κάπνισμα,4 το ίδιο και άλλος γερμανός ο F H Muller το 1939, ο οποίος παρατήρησε ότι σε 86 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα 56 ήταν βαρείς καπνιστές και μόνο τρεις μη καπνιστές, ενώ σε 86 υγιείς του περιβάλλοντός τους, 31 ήταν βαρείς καπνιστές και 14 μη καπνιστές.

Η τελεσίδικη απόδειξη της σχέσης αυτής προέκυψε από τις μελέτες του άγγλου Sir Richard Doll (1912-2005). Ο Doll γεννήθηκε το 1912 στο Hampton του Λονδίνου και ήθελε να γίνει μαθηματικός, αλλά δεν τον δέχθηκαν στο Κέιμπριτζ, γιατί απέτυχε στο σχετικό τεστ, αφού προσήλθε καταπονημένος μετά υπερβολική κατανάλωση της δυνατής μπίρας παραγωγής του κολεγίου, το προηγούμενο βράδυ. Έτσι ακολούθησε την παρότρυνση του πατέρα του Γενικού Ιατρού να μείνει στο Λονδίνο και να σπουδάσει στην Ιατρική Σχολή του St. Thomas. Αποφοίτησε το 1937 και στη διάρκεια του πολέμου υπηρέτησε στο Ιατρικό Στρατιωτικό Σώμα στη Δουγκέρκη και μετά σε πλωτό νοσοκομείο στη Μεσόγειο. Το 1946 προσελήφθη στο Medical Research Council από τον διευθυντή του τμήματος επιδημιολογίας της υγειονομικής σχολής του πανεπιστημίου του Λονδίνου, τον διαπρεπή στατιστικολόγο Sir Austen Bradford Hill (1897-1991), στον οποίο πιστώνεται η ανακάλυψη των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών. Ασχολήθηκε με διάφορα συστατικά μόλυνσης της ατμόσφαιρας, που τότε θεωρούνταν πιθανώς ένοχα για τον καρκίνο του πνεύμονα, όπως η αιθάλη του ορυκτού άνθρακα, τα καυσαέρια των αυτοκινήτων, ο αμίαντος και η ασφαλτόστρωση των δρόμων. Ο ίδιος πίστευε ότι τα καυσαέρια των αυτοκινήτων και η ασφαλτόστρωση ήταν η αιτία της αύξησης του καρκίνου, καθώς ήταν γνωστό ότι η πίσσα είναι καρκινογόνος. Παρατήρησε, ωστόσο, ρωτώντας τους πάσχοντες από καρκίνο του πνεύμονα, ότι από όλα αυτά ο πιο συχνός παράγοντας ήταν το κάπνισμα.

Σχεδίασε μαζί με το διευθυντή του μελέτη ασθενών-μαρτύρων με τη συμμετοχή 20 νοσοκομείων του Λονδίνου από τα οποία ζήτησαν να τους ανακοινώνουν όλες τις περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα, του στομάχου και του παχέος εντέρου. Τους ασθενείς επισκέφτηκαν κοινωνικοί λειτουργοί με ερωτηματολόγια σχετικά με τις καπνιστικές συνήθειες. Στους 649 άνδρες με καρκίνο του πνεύμονα μόνο 0.3% ήταν μη καπνιστές ενώ, στις 60 γυναίκες το 31,7% ήταν μη καπνίστριες. Στους ασθενείς με άλλους καρκίνους η αναλογία των μη καπνιστών ήταν 4,2% για τους άνδρες και 52,3% για τις γυναίκες. Για τους ασθενείς άνω των 45 ετών που κάπνιζαν πάνω από 25 τσιγάρα την ημέρα, η πιθανότητα καρκίνου του πνεύμονα υπολογίστηκε 50 φορές μεγαλύτερη. Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο BMJ το 1950,6 αλλά δεν προσέχτηκε ιδιαίτερα.

Παράλληλη μελέτη έγινε την ίδια εποχή από τον Dr Ernst L. Wynder στην Αμερική. Ο Wynder μπήκε στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Washington στο St. Louis το 1946, όπου συνάντησε τον παγκοσμίως γνωστό καθηγητή της χειρουργικής Dr. Evarts A. Graham, που είχε κάνει την πρώτη στον κόσμο πνευμονεκτομή το 19337, ο οποίος τον παρακίνησε να ασχοληθεί με την έρευνα του καρκίνου.

Το καλοκαίρι του 1948 ο Wynder το ξόδεψε στο Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης μελετώντας χημικά καρκινογόνα, όπως πίσσα από ορυκτό άνθρακα στο δέρμα ποντικιών. Είχε τότε συμμετάσχει στη νεκροψία ενός άνδρα 42 ετών με καρκίνο του πνεύμονα. Καθώς δεν υπήρχε καμία πληροφορία στο φάκελό του για τον τρόπο ζωής του, απευθύνθηκε στη γυναίκα του θανόντος και έμαθε ότι κάπνιζε δύο πακέτα τσιγάρα την ημέρα. Τον ίδιο χρόνο πήρε άδεια από το Νοσοκομείο Bellevue να υποβάλει τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα ερωτηματολόγιο σχετικά με το κάπνισμα και με άλλα δεδομένα τρόπου ζωής. Μετά τις πρώτες του συνεντεύξεις φάνηκε ισχυρή σύνδεση καπνίσματος με καρκίνο του πνεύμονα.

Μετά την ειδικότητά του τα έτη 1951-1954 στο Memorial Sloan-Kettering Cancer Center στη Νέα Υόρκη, ο Wynder ανέλαβε τον τομέα της επιδημιολογίας εκεί και εξασφάλισε επιχορήγηση από την American Cancer Society, για την επέκταση της μελέτης για το κάπνισμα. Ο Dr.Graham αμφέβαλε για τη σχέση του καπνίσματος με τον καρκίνο, διότι πίστευε ότι εάν ήταν πραγματική, ο καρκίνος του πνεύμονα θα έπρεπε να είναι αμφοτερόπλευρος. (* Παρόμοια άποψη εξέφρασε και επιφανής πνευμονολόγος σε μια επιστημονική συγκέντρωση στο ΥΓΕΙΑ πριν 15 χρόνια, ισχυριζόμενος ότι ο ετερόπλευρος καρκίνος πνεύμονα θα μπορούσε να εξηγηθεί μόνο αν ο καπνιστής ρουφούσε τον καπνό από ένα μόνο ρουθούνι). Επέτρεψε όμως στον Wynder να υποβάλει σε ερωτήσεις τους ασθενείς του που έπασχαν από καρκίνο του πνεύμονα. Πείστηκε ο ίδιος στη συνέχεια και μάλιστα το 1951 διέκοψε το κάπνισμα, αλλά κατά ειρωνική τύχη, πέθανε από αμφοτερόπλευρο καρκίνο του πνεύμονα το 1957.Τα πρώτα αποτελέσματα σε 200 ασθενείς ανακοίνωσε ο Wynder σε συνέδριο της ACS το 1949, χωρίς όμως κανείς να δώσει σημασία.8

Το 1950, μαζί με τον Graham, δημοσίευσαν στο JAMA τα τελικά αποτελέσματα9 που επιβεβαίωναν την Αγγλική μελέτη. Βρήκαν σε 605 ασθενείς με βρογχικό καρκίνωμα ότι 51,2% ήταν καπνιστές και 1,3% μη καπνιστές, ενώ σε 882 άλλους ασθενείς 14,6% ήταν μη καπνιστές και πάνω από 20 τσιγάρα την ημέρα κάπνιζαν το 19%. Η δημοσίευση αυτή, ως ιστορική, ανατυπώθηκε το 1985 στο ίδιο περιοδικό και υπάρχει στο διαδίκτυο.

Το 1969 ο Wynder ίδρυσε το American Health Foundation (ΑΗΕ) με στήριξη ιδιωτών και του National Cancer Institute. To AHF ήταν αφιερωμένο στη βασική έρευνα και στην πρόληψη του καρκίνου. Επιδημιολόγοι, βιολόγοι και χημικοί, σε διακλαδική συνεργασία, ασχολούνταν με έρευνες αιτιολογίας, πρόληψης και ελέγχου του καρκίνου. Ο Wynder, που υπήρξε ένας από τους πιο μαχητικούς υποστηρικτές της σχέσης του καπνίσματος με το καρκίνο, απεβίωσε το 1999.
Πίσω στην Αγγλία oι Doll και Hill σχεδίασαν προοπτική μελέτη μεταξύ των άγγλων ιατρών που κράτησε πάνω από 50 χρόνια. Η μελέτη αυτή ξεκίνησε ως εξής: Το 1951 περί τους 40.000 ιατρούς των δύο φύλων απάντησαν σε απλό ερωτηματολόγιο σχετικά με τις καπνιστικές τους συνήθειες. Με βάση τις απαντήσεις κατέταξαν τους ιατρούς σε μη καπνιστές και σε τρεις κατηγορίες καπνιστών, ανάλογα με την κατανάλωση καπνού και σε πρώην καπνιστές. Τα πιστοποιητικά θανάτου όσων στη συνέχεια απεβίωναν παρείχε το Ληξιαρχείο. Η πρώτη ανακοίνωση περιέλαβε τους θανάτους των πρώτων 29 μηνών στην ομάδα 24.389 γιατρών ηλικίας άνω των 35. Παρότι ο συνολικός αριθμός θανάτων ήταν μικρός, διαπιστώθηκε σχέση με το κάπνισμα και μάλιστα αναλογικά με την ποσότητα του καπνού που κατανάλωναν. Τα αποτελέσματα αυτά δημοσιεύθηκαν στο BMJ στο τεύχος 26 Ιουνίου 1954.10 Η ιστορική πλέον αυτή δημοσίευση ανατυπώθηκε στο ίδιο περιοδικό την ίδια ημερομηνία 50 χρόνια μετά, το 2004 και βρίσκεται στο διαδίκτυο. Στο άρθρο αυτό υπάρχει και η πρώτη ένδειξη της σχέσης του καπνίσματος με τα στεφανιαία επεισόδια.

Η μέθοδος έρευνας αυτή εφαρμόσθηκε από τους αμερικάνους E. Cuyler Hammond και Daniel Horn σε εθελοντές της American Cancer Society. Οι ερευνητές αυτοί επί 5 μήνες το 1952 συγκέντρωσαν πληροφορίες για τις καπνιστικές συνήθειες 187.783 ανδρών, 50 έως 69 ετών και τους παρακολούθησαν μέχρι περίπου το τέλος τους 1955. Είχαν αποθάνει 11.870 άνδρες. Διαπίστωσαν μία πολύ ισχυρή σχέση καπνίσματος και θνησιμότητας. Η σχέση αυτή ήταν πολύ ισχυρή για τον καρκίνο του πνεύμονα και ανάλογη προς την κατανάλωση καπνού, καθώς επίσης και με τη στεφανιαία νόσο. Η μελέτη δημοσιεύθηκε το 1958.11

Ακολούθησαν αμέσως και άλλες αμερικάνικες μελέτες βραχύτερης παρακολούθησης, αλλά σε πολύ μεγάλο αριθμό ατόμων, όπως η μελέτη του Albany12 και η Framingham. Παρά τις αρχικές επιφυλάξεις πολλών επιστημόνων, αλλά κυρίως την αντίδραση της καπνοβιομηχανίας, αναγνωρίστηκε παγκοσμίως η μεγάλη ευθύνη του καπνίσματος για τον καρκίνο του πνεύμονα, των καρδιοπαθειών, αλλά και άλλων νοσημάτων.

Το1962 το Royal College of Physicians δημοσίευσε την πρώτη επίσημη έκθεση που προσδιόριζε τους κινδύνους του καπνίσματος και μετά δύο χρόνια ακολούθησε η έκθεση του Surgeon General των ΗΠΑ. Το 1965 έγινε στις ΗΠΑ υποχρεωτική η αναγραφή προειδοποίησης στα πακέτα. Τα αποτελέσματα της δεκαετίας ενίσχυσαν, εξ άλλου, τη σχέση κινδύνου και επιβεβαίωσαν τον κίνδυνο θανάτου από έμφραγμα.13-14

Η μελέτη των βρετανών γιατρών συνεχίστηκε με τη συνεργασία του Sir Richard Peto. Τα αποτελέσματα παρακολούθησης 20, 40 και 50 ετών, απέδειξαν ότι οι μισοί από τους συνεχείς καπνιστές θα πεθάνουν εξ’ αιτίας της συνήθειάς
τους.15-17

Υπολογισμός του προσδόκιμου επιβιώσεως από την ηλικία των 40 ετών Βρετανών ιατρών, ανάλογα με το κάπνισμα. Στην ηλικία των 70 μόνο 50% από τους βαρείς καπνιστές είναι εν ζωή, έναντι του 80% των μη καπνιστών, και στην ηλικία των 85 ετών οι βαρείς καπνιστές επιβιώνουν μόνο στο 8%, ενώ οι μη καπνιστές στο 13%. Με βάση τα δεδομένα αυτά Άγγλος ιατρός υπολόγισε ότι το ένα τσιγάρο αφαιρεί 11 λεπτά ζωής, το πακέτο 3 ώρες και 40 λεπτά και η κούτα των 10 πακέτων 1,5 ημέρες.

Ο Peto γεννήθηκε το1943,σπούδασε θετικές επιστήμες στο Cambridge και ειδικεύτηκε στη στατιστική, τον τράβηξε η επιδημιολογία και τον προσέλαβε ο Doll στο τμήμα του στο ΜRC, και έκτοτε υπήρξαν σταθεροί και συνεχείς συνεργάτες. Ο Peto είναι σήμερα ο διαπρεπέστερος εν ζωή επιδημιολόγος του καπνίσματος.

Έχει αναγνωριστεί και τιμηθεί για τη δουλειά του ήδη από νέος και είναι αυτός που ανέπτυξε τη σύγχρονη μέθοδο των μεταναλύσεων και των μέγα δοκιμασιών, που τόσα έχουν προσφέρει στη σύγχρονη ιατρική .

Όταν ο Doll το 1969 διαδέχτηκε τον καθηγητή του γράφοντα στη θέση του Regius Professor of Medicine στο πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, τον ακολούθησε ο Peto. Ίδρυσαν τη Μονάδα Κλινικών Μελετών και Μονάδα Επιδημιολογίας του Καρκίνου. Μετά την αποχώρησή του από την έδρα της Οξφόρδης το 1969, ο Doll παρέμειναν διευθυντής της Μονάδος Επιδημιολογίας Καρκίνου μέχρι το 1983,συνέχισε όμως το ερευνητικό του έργο, με σημαντική προσφορά, μέχρι λίγους μήνες πριν πεθάνει. Στο θάνατό του, σε ηλικία 92 ετών, γράφτηκαν πολλά για την προσφορά του, η δε μελέτες του για το κάπνισμα κρίθηκαν αντίστοιχης αξίας με την ανακάλυψη της πενικιλίνης ή του εμβολίου κατά της πολιομυελίτιδας. Όταν έκανε την πρώτη δημοσίευση για το κάπνισμα στο Ηνωμένο Βασίλειο κάπνιζε το 80% του πληθυσμού και όταν πέθανε μόνο το 25%. Κρίθηκε ότι οι εργασίες του είχαν ως αποτέλεσμα τη διάσωση της ζωής δεκάδων εκατομμυρίων ανθρώπων παγκοσμίως.

Ο Peto έκτοτε έχει στρέψει το ερευνητικό του ενδιαφέρον στις πολυάνθρωπες αναπτυσσόμενες ασιατικές χώρες. Οργάνωσε τη μεγαλύτερη στον κόσμο αναδρομική επιδημιολογική μελέτη στην Κίνα για το κάπνισμα σε σχέση με την πιθανότητα θανάτου. Πεντακόσιοι ερευνητές πήραν συνέντευξη από τις οικογένειες ενός εκατομμυρίου Κινέζων που είχαν αποθάνει πρόσφατα, επίσης υπέβαλαν σε ερωτήσεις σχετικά με το κάπνισμα 300.000 εν ζωή Κινέζους. Από τα αποτελέσματα υπολόγισαν ότι το κάπνισμα ευθύνεται για το θάνατο άνω των 600.000 Κινέζων το χρόνο.18

Τελευταία επίσης δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μεγάλης μελέτης που οργάνωσε στην Ινδία. Σε αντιπροσωπευτικό εθνικό δείγμα 1,1 εκατομμυρίου σπιτιών συγκρίθηκε η συχνότητα του καπνίσματος στις 33.000 γυναίκες και στους 41.000 άνδρες που είχαν αποθάνει με τη συχνότητα καπνίσματος 35.000 γυναικών και 43.000 ανδρών εν ζωή (μάρτυρες). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι για τις ηλικίες 30 έως 69 ετών το κάπνισμα διπλασίασε τη συχνότητα θανάτου στις γυναίκες και την αύξησε κατά 1,7 στους άνδρες, αφαιρώντας κατά μέσο όρο 8 έτη ζωής από τις γυναίκες και 6 χρόνια από τους άνδρες. Υπολογίστηκε ότι μέχρι το 2010 το κάπνισμα θα έχει προκαλέσει περί τους 930.000 θανάτους στην Ινδία.19

Εάν τα αυστηρά μέτρα ελέγχου του καπνίσματος που έχουν εφαρμοστεί σε ορισμένες αναπτυγμένες χώρες εφαρμοστούν παγκοσμίως, θα προληφθούν τρία εκατομμύρια θάνατοι μέχρι το 2030.

Η ισχυρή σχέση καπνίσματος με το έμφραγμα του μυοκαρδίου αφορά όλους τους λαούς του κόσμου και όλες τις εθνότητες, όπως έδειξε και η μελέτη Interheart. Η μελέτη αυτή ασθενών-μαρτύρων, την Ελληνική συμμετοχή της οποίας συντόνισε ο γράφων, περιέλαβε περίπου 27.000 άτομα σε 52 χώρες και από τις πέντε ηπείρους. Η μελέτη έδειξε ότι κάθε τρόπος χρήσης ταμπάκου, περιλαμβανομένου του μασήματος, αλλά και του παθητικού καπνίσματος, σχετίζεται ποσοτικά με τον κίνδυνο εμφραγματος.20

Ωστόσο η βιομηχανία συνεχίζει να δαπανά παγκοσμίως τρία δισεκατομμύρια δολάρια το χρόνο για διαφήμιση τσιγάρων. Η επιστήμη έχει κάνει το καθήκον της, μένει η πολιτική να κάνει το δικό της.

Βιβλιογραφία
1. Peto R. Smoking and death: the past 40 years and the next 40. BMJ 1994; 309: 937-939
2. Witschi H. A short history of lung cancer. Toxicological Sci 2001; 64: 4-6.
3. Adler, I. Primary Malignant Growth of the Lung and Bronchi. New York: Green & Co, 1912.
4. Lickint, F. Der Bronchialkrebs der Raucher. Munch Med Wochenschr 1935; 2: 1232-1234.
5. Muller FH. Tabakmissbrauch und Lungenkarzinom. Z Krebsforsch 1939; 49: 57-84.
6. Doll R and Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung. Preliminary report. BMJ 1950; ii: 739-748.
7. Graham, EA. Successful removal of the entire lung for carcinoma of the bronchus. JAMA 1933; 101: 1371-1374.
8. Wynder EL. The past, present and future of the prevention of lung cancer. Cancer Epid, Biomarkers & Prev 1998; 7: 735-748.
9. Wynder EL and Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma. A study of six hundred and eighty-four proved cases. JAMA 1950; 143: 329-336.
10. Doll R and Hill AB. The mortality of doctors in relation to their smoking habits. A preliminary report. BMJ 1954; i: 1451-1455.
11. Hammond EC and Horn D. Smoking and death rates: a report of 44 months of follow-up of 187.783 men. II. Death rates by cause. JAMA 1958; 166: 1294-1368.
12. Levin ML, et al. Cancer and tobacco smoking. JAMA 1950; 143: 336-338.
13. Doll R and Hill AB. Mortality in relation to smoking: ten years observations of British doctors. BMJ 1964; i: 1399-1410, 1460-7.
14. Doll R and Hill AB. Mortality of British doctors in relation to smoking: observation on coronary thrombosis, National Cancer Institute Monographs 1966; 19: 205-68.
15. Doll R and Peto R. Mortality in relation to smoking: Twenty years’ observations on male British doctors. BMJ 1976; ii: 1525-36.
16. Doll R, et al. Mortality in relation to smoking: 40 years’ observations on male British doctors. BMJ 1994; 309: 901-911.
17. Doll R, et al. Mortality in relation to smoking: 50 years’ observations on male British doctors. BMJ 2004; 328: 1519-1528.
18. Niu SR, et al. Emerging tobacco hazards in China: 2. Early mortality results from a prospective study. BMJ 1998; 317: 1423-1424.
19. Jha P, et al. A nationally representative case-control study of smoking and death in India. NEJM 2008; 358: 1137-1147.
20. Teo KK, Ounpuu, Hawken S, on behalf of the INTERHEART Study Investigators. Tobacco use and risk of myocardial infarction in 52 countries in the INTERHEART study: a case-control study. Lancet 2006; 368:647-58.